本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種顆粒劑及其制備方法，特別是涉及一種阿奇霉素顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：阿奇霉素為半合成的十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其化學(xué)名稱為:(2r，3s，4r，5r，8r，10r，11r，12s，13s，14r)-13-[(2，6-二脫氧-3-c-甲基-3-o-甲基-α-l-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮。臨床上用于治療化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、敏感細(xì)菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎；沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎；敏感細(xì)菌引起的皮膚軟組織感染。急性咽炎、急性扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、急慢性支氣管炎、尿道炎、宮頸炎、皮膚軟組織感染等為常見感染性疾病，嚴(yán)重影響患者的身心健康、工作、生活和學(xué)習(xí)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，阿奇霉素與紅霉素在抗菌機(jī)理上具有共同性，均通過與細(xì)菌細(xì)胞中核糖體50s亞基結(jié)合，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制依賴于rna的蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抗菌作用。但由于結(jié)構(gòu)的改變，阿奇霉素比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭陽性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團(tuán)菌，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補(bǔ)了大環(huán)內(nèi)酯類對嗜血桿菌作用差的不足。其對流感噬血桿菌的作用強(qiáng)度比紅霉素及羅紅霉素高4-8倍，對流感桿菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是紅霉素的2-4倍，對大腸桿菌也有一定的抗菌作用。阿奇霉素具有二堿價雙親的特性，大大增強(qiáng)了在酸中的穩(wěn)定性，提高了藥物的生物利用度。阿奇霉素具有療效好，毒副作用低，加上其優(yōu)良的藥代動力學(xué)特點，因此，阿奇霉素已被廣泛用于臨床，而且用量呈逐年上升趨勢。但阿奇霉素味極苦，且苦味十分難掩蓋，又難溶于水，使得患者尤其是兒童服藥的依從性差，如何掩蓋阿奇霉素的苦味和提高病人依從性，從而提高阿奇霉素口服制劑的藥效是研究方向。常規(guī)的做法是利用甜味劑方法和食用香精來掩蓋苦味，但是效果不明顯。隨后開發(fā)的阿奇霉素包衣片，如阿奇霉素腸溶制劑，雖然能很好地將藥物苦味和用藥者的味蕾直接隔離，但是由于藥物被隔離層和腸溶層包裹后，崩解時間過長導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，藥效緩慢，而且堅硬的包衣外表也不適合兒童、老人服用，無法滿足目前的臨床要求。以上
背景技術(shù)：
內(nèi)容的公開僅用于輔助理解本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思及技術(shù)方案，其并不必然屬于本專利申請的現(xiàn)有技術(shù)，在沒有明確的證據(jù)表明上述內(nèi)容在本專利申請的申請日已經(jīng)公開的情況下，上述
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不應(yīng)當(dāng)用于評價本申請的新穎性和創(chuàng)造性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明針對上述問題，提供一種阿奇霉素顆粒及其制備方法。本發(fā)明阿奇霉素顆粒可有效掩蓋阿奇霉素的特殊苦味，崩解迅速，并具有較好的混懸性，同時可明顯降低阿奇霉素的引濕性，改善并能提高阿奇霉素的穩(wěn)定性，吸收較快，療效迅速，使用方便。本發(fā)明制備方法操作簡單，比較容易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種阿奇霉素顆粒，包括以下重量份的組分：阿奇霉素80-120份、殼聚糖240-360份、蔗糖300-500份、羧甲淀粉鈉15-25份、羥丙基纖維素10-20份、甜菊素15-25份、十二烷基硫酸鈉0.8-1.2份。以上所述阿奇霉素顆粒，最佳優(yōu)選包括以下重量份的組分：阿奇霉素100份、殼聚糖300份、蔗糖400份、羧甲淀粉鈉20份、羥丙基纖維素15份、甜菊素20份、十二烷基硫酸鈉1.0份。一種以上所述阿奇霉素顆粒的制備方法，包括以下步驟：s1：分別取以下組分：阿奇霉素、殼聚糖、蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，粉碎過100目篩，備用；s2：按以下重量份分別稱取步驟s1項下備用組分：阿奇霉素80-120份、殼聚糖240-360份、蔗糖300-500份、羧甲淀粉鈉15-25份、羥丙基纖維素10-20份、甜菊素15-25份、十二烷基硫酸鈉0.8-1.2份；s3：制備阿奇霉素微囊；s4：往步驟s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，混勻，再加適量50％乙醇混勻，過20目篩制粒，55-65℃烘干、過20目篩整粒、分裝，即得所述阿奇霉素顆粒。以上所述步驟s3項下阿奇霉素微囊的制備方法為：t1：取殼聚糖，加醋酸溶液使溶解成膠液；t2：將阿奇霉素加司盤-80濕潤后，加入殼聚糖的醋酸膠液中，均質(zhì)器攪拌均勻并加熱，使阿奇霉素充分混溶于殼聚糖溶液中，制成混懸液；t3：往步驟t2的混懸液中加入飽和硫酸鈉溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；t4：在步驟t3的微囊溶液中加入2倍體積的醋酸溶液，并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)ph值8-9，固化；t5：微囊經(jīng)步驟t4固化處理后，分離固液相，固相用水洗滌至無醋酸，過濾，烘干，即得微囊。進(jìn)一步地，以上所述阿奇霉素微囊的制備方法中步驟t1所述醋酸溶液的濃度為2％，其加入體積量為殼聚糖重量的3-5倍；步驟t2所述司盤-80的濃度為3-5％，均質(zhì)器攪拌的速度為500-700rpm，加熱溫度至60-70℃；步驟t4所述醋酸溶液濃度為1％；步驟t5所述烘干溫度為50-60℃。本發(fā)明的有益效果為：1、本發(fā)明以殼聚糖作為囊材制備的阿奇霉素微囊，能有效掩蓋阿奇霉素的特殊苦味，提高依從性，更易被兒童所接受。2、本發(fā)明可明顯降低阿奇霉素顆粒的引濕性，使藥物生產(chǎn)及貯存過程不易受潮變質(zhì)，提高了阿奇霉素微囊的的穩(wěn)定性。3、本發(fā)明阿奇霉素顆粒，崩解迅速，并具有較好的混懸性，吸收較快，療效迅速，使用方便。4、本發(fā)明阿奇霉素制備方法簡單、對生產(chǎn)設(shè)備無特殊要求、容易操作、耗能低、省時、生產(chǎn)成本低，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍和應(yīng)用范圍：一、阿奇霉素微囊制備工藝條件篩選1、溶劑系統(tǒng)的選擇殼聚糖溶于甲酸、乙酸等溶液中，本發(fā)明采用ph＜6.5的水溶液作為殼聚糖的溶劑系統(tǒng)，經(jīng)過試驗考察，本發(fā)明最終選擇2％的醋酸溶液作為殼聚糖的溶劑系統(tǒng)。本發(fā)明還考察了不同的殼聚糖:2％醋酸溶液(w:v)制備微囊的情況，試驗中固定囊心與囊材比為1:3、司盤-80用量為3％、成囊溫度為60℃、攪拌速度為500rpm，以載藥量、包封率為評價指標(biāo)，結(jié)果見表1。表1不同殼聚糖:溶劑系統(tǒng)(w:v)制備膠囊的情況由表1可知，當(dāng)殼聚糖:2％醋酸溶液(w:v)為1:3到1:5時，也就是說當(dāng)2％醋酸溶液的加入體積量為殼聚糖重量的3-5倍時，包封率與載藥量均較高，故選擇2％醋酸溶液的加入體積量為殼聚糖重量的3-5倍。2、囊心與囊材質(zhì)量比的選擇囊心與囊材的質(zhì)量比為微囊載藥量和包封率的主要影響因素。試驗中固定殼聚糖:溶劑系統(tǒng)(1:4)、司盤-80用量為3％、成囊溫度為60℃、攪拌速度為500rpm，以載藥量、包封率為評價指標(biāo)，考察了囊心與囊材比為1:2、1:3、1:4、1:5制備微囊的情況，結(jié)果見表2。表2不同阿奇霉素:殼聚糖(w:w)制備膠囊的情況由表2可知，當(dāng)阿奇霉素:殼聚糖(w:w)為1:3時，包封率與載藥量均最高，故選擇囊心與囊材的質(zhì)量比為1:3。3、成囊溫度的選擇成囊溫度同樣為微囊載藥量和包封率的主要影響因素。試驗中固定殼聚糖:溶劑系統(tǒng)(1:4)、囊心與囊材比為1:3、司盤-80用量為3％、攪拌速度為500rpm，以外觀性狀為評價指標(biāo)，考察了不同成囊溫度制備微囊的情況，結(jié)果見表3。表3不同成囊溫度制備膠囊的情況由表3可知，當(dāng)成囊溫度為60-70℃時，制備的微囊外觀性狀較好，故本發(fā)明選擇成囊溫度為60-70℃。4、攪拌速度的選擇攪拌速度同樣為微囊載藥量和包封率的主要影響因素。試驗中固定殼聚糖:溶劑系統(tǒng)(1:4)、司盤-80用量為3％、囊心與囊材比為1:3、成囊溫度為65℃，以外觀性狀為評價指標(biāo)，考察了不同攪拌速度制備微囊的情況，結(jié)果見表4。囊心與囊材比為1:3、司盤-80用量為3％、成囊溫度為60℃、攪拌速度為500rpm表4不同攪拌速度制備微囊的情況由表4可知，當(dāng)攪拌速度為500-700rpm時，制備的微囊外觀性狀較好，故選擇攪拌速度為500-700rpm。5、司盤-80濃度的選擇司盤-80有助于降低微囊的粘連程度，使微囊的流動性好。試驗中固定殼聚糖:溶劑系統(tǒng)(1:4)、囊心與囊材比為1:3、成囊溫度為65℃、攪拌速度為600rpm，以載藥量、包封率為評價指標(biāo)，考察了不同司盤-80濃度制備微囊的情況，結(jié)果見表5。表5不同司盤-80濃度制備微囊的情況由表5可知，司盤-80濃度為3-5％時，載藥量、包封率均較高，故選擇司盤-80濃度為3-5％。二、阿奇霉素顆粒的制備方法實施例1一種阿奇霉素顆粒的制備方法，包括以下步驟：s1：分別取以下組分：阿奇霉素、殼聚糖、蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，粉碎過100目篩，備用；s2：按以下重量份分別稱取步驟s1項下備用組分：阿奇霉素8kg、殼聚糖24kg、蔗糖30kg、羧甲淀粉鈉1.5kg、羥丙基纖維素1kg、甜菊素1.5kg、十二烷基硫酸鈉0.08kg；s3：制備阿奇霉素微囊：取稱量好的殼聚糖，加入體積量為殼聚糖重量的3倍的2％醋酸溶液使溶解成膠液；將阿奇霉素加3％司盤-80濕潤后，加入殼聚糖的醋酸膠液中，均質(zhì)器以500rpm的速度攪拌均勻并加熱至60℃，使阿奇霉素充分混溶于殼聚糖溶液中，制成混懸液；往混懸液中加入飽和硫酸鈉溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；在微囊溶液中加入2倍體積的1％醋酸溶液，并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)ph值8，固化；微囊經(jīng)固化處理后，分離固液相，固相用水洗滌至無醋酸，過濾，50℃烘干，即得微囊。s4：往步驟s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，混勻，再加適量50％乙醇混勻，過20目篩制粒，55℃烘干、過20目篩整粒、分裝，即得所述阿奇霉素顆粒。實施例2一種阿奇霉素顆粒的制備方法，包括以下步驟：s1：分別取以下組分：阿奇霉素、殼聚糖、蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，粉碎過100目篩，備用；s2：按以下重量份分別稱取步驟s1項下備用組分：阿奇霉素12kg、殼聚糖36kg、蔗糖50kg、羧甲淀粉鈉2.5kg、羥丙基纖維素2kg、甜菊素2.5kg、十二烷基硫酸鈉0.12kg；s3：制備阿奇霉素微囊：取稱量好的殼聚糖，加入體積量為殼聚糖重量的5倍的2％醋酸溶液使溶解成膠液；將阿奇霉素加5％司盤-80濕潤后，加入殼聚糖的醋酸膠液中，均質(zhì)器以700rpm的速度攪拌均勻并加熱至70℃，使阿奇霉素充分混溶于殼聚糖溶液中，制成混懸液；往混懸液中加入飽和硫酸鈉溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；在微囊溶液中加入2倍體積的1％醋酸溶液，并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)ph值9，固化；微囊經(jīng)固化處理后，分離固液相，固相用水洗滌至無醋酸，過濾，60℃烘干，即得微囊。s4：往步驟s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，混勻，再加適量50％乙醇混勻，過20目篩制粒，65℃烘干、過20目篩整粒、分裝，即得所述阿奇霉素顆粒。實施例3一種阿奇霉素顆粒的制備方法，包括以下步驟：s1：分別取以下組分：阿奇霉素、殼聚糖、蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，粉碎過100目篩，備用；s2：按以下重量份分別稱取步驟s1項下備用組分：阿奇霉素10kg、殼聚糖30kg、蔗糖40kg、羧甲淀粉鈉2kg、羥丙基纖維素1.5kg、甜菊素1kg、十二烷基硫酸鈉0.1kg；s3：制備阿奇霉素微囊：取稱量好的殼聚糖，加入體積量為殼聚糖重量的4倍的2％醋酸溶液使溶解成膠液；將阿奇霉素加4％司盤-80濕潤后，加入殼聚糖的醋酸膠液中，均質(zhì)器以600rpm的速度攪拌均勻并加熱至65℃，使阿奇霉素充分混溶于殼聚糖溶液中，制成混懸液；往混懸液中加入飽和硫酸鈉溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；在微囊溶液中加入2倍體積的1％醋酸溶液，并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)ph值8.5，固化；微囊經(jīng)固化處理后，分離固液相，固相用水洗滌至無醋酸，過濾，55℃烘干，即得微囊。s4：往步驟s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、甜菊素、十二烷基硫酸鈉，混勻，再加適量50％乙醇混勻，過20目篩制粒，60℃烘干、過20目篩整粒、分裝，即得所述阿奇霉素顆粒。三、阿奇霉素微囊的質(zhì)量評價1、測定阿奇霉素微囊的包封率和載藥量采用紫外分光光度法檢測。包封率＝微囊內(nèi)的阿奇霉素的量/投藥量×100％。以阿奇霉素為對照品，用甲醇稀釋至500mg/l。分別取上述本發(fā)明實施例1-3制備的阿奇霉素微囊，置研缽中研細(xì)，精密稱取細(xì)粉約50mg，置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲波處理30min，再用甲醇定容，搖勻，過濾，取續(xù)濾液。在210nm處測定吸光度，然后計算包封率和載藥量，結(jié)果見表6。表6實施例1-3阿奇霉素微囊的包封率、載藥量情況實施例包封率(％)載藥量(％)實施例191.2566.03實施例291.3466.28實施例390.9865.94從表6可以看出，本發(fā)明實施例的阿奇霉素微囊的包封率均達(dá)到90％以上，載藥量均達(dá)65％以上，說明本發(fā)明制備的阿奇霉素微囊藥物包封率和載藥量均較好。2、阿奇霉素微囊穩(wěn)定性考察將上述本發(fā)明實施例1-3制備的阿奇霉素微囊，分別用鋁塑復(fù)合膜包裝好，置穩(wěn)定性加速試驗箱內(nèi)試驗:溫度：40±2℃，相對濕度：75±5％，加速試驗3個月，分別于第0、1、2、3個月取樣品考察外觀性狀、載藥量等指標(biāo)，結(jié)果見表7。表7微囊穩(wěn)定性考察結(jié)果表時間外觀性狀載藥量(％)0無粘連，顆粒圓整、均勻66.121無粘連，顆粒圓整、均勻65.972無粘連，顆粒圓整、均勻66.013無粘連，顆粒圓整、均勻65.89結(jié)果表7表明：本發(fā)明實施例1-3制備的阿奇霉素微囊在溫度：40±2℃，相對濕度：75±5％的條件下放置3個月，各項指標(biāo)均符合規(guī)定，與0月時的樣品比較，均無明顯變化，說明本發(fā)明制備的阿奇霉素微囊質(zhì)量較為穩(wěn)定。四、阿奇霉素顆粒的穩(wěn)定性考察將上述本發(fā)明實施例1-3樣品分別用鋁塑復(fù)合膜包裝好，置穩(wěn)定性加速試驗箱內(nèi)試驗:溫度：40±2℃，相對濕度：75±5％，加速試驗3個月，同時以市售阿奇霉素顆粒做對照。分別于第0、1、2、3取樣品考察外觀性狀、水分、口感等指標(biāo)，結(jié)果見表8。表8阿奇霉素顆粒穩(wěn)定性考察結(jié)果表由表8結(jié)果可知，本發(fā)明實施例1-3樣品較市售阿奇霉素顆?？诟泻茫f明本發(fā)明阿奇霉素顆粒有效掩蓋了阿奇霉素的苦味，提高了患者的依從性；在溫度：40±2℃，相對濕度：75±5％的條件下加速試驗3個月后，本發(fā)明實施例1-3樣品外觀性狀、口感、水份等與0月比均無明顯變化，而市售阿奇霉素顆粒的水份變化較大，說明本發(fā)明阿奇霉素顆粒質(zhì)量較為穩(wěn)定。以上內(nèi)容不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明，對于本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明由所提交的權(quán)利要求書確定的專利保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁12