一種益腎祛濁中藥組合物和應(yīng)用的制作方法

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種益腎祛濁中藥組合物。

背景技術(shù)：

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome，pcos)是婦科常見的內(nèi)分泌與代謝功能異常的復(fù)雜性疾病，以持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵、高雄激素和/或高胰島素血癥、胰島素抵抗為特征，主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕、肥胖、多毛、痤瘡等。胰島素抵抗(insulinresistance，ir)指機(jī)體生理水平胰島素(insulin，ins)促進(jìn)器官組織和細(xì)胞吸收利用葡萄糖的效能下降時(shí)的代謝狀態(tài)，是機(jī)體靶細(xì)胞對正常水平的ins反應(yīng)低下的一種病理改變，具有空腹胰島素(fins)水平增高，而空腹血糖(fpg)正常，胰島素抵抗指數(shù)(homa-ir)≥2.69等特征。姚元慶根據(jù)carmiona的研究結(jié)果估計(jì)pcos患者廣泛存在胰島素抵抗(ir)，其發(fā)生率高達(dá)50％～70％，ir已成為pcos的基本病理特征。pcos-ir是目前婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一，也是較為棘手的難題。

目前西醫(yī)治療pcos-ir常用二甲雙胍，其降胰島素的臨床作用已被廣泛認(rèn)可，但同時(shí)亦有不少胃腸道副作用發(fā)生，患者易出現(xiàn)惡心欲吐、腹瀉等不良反應(yīng)，故影響患者依從性。而中醫(yī)藥對本病的治療具有副作用少、安全性高、覆蓋多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)等優(yōu)勢，且能較好改善患者的癥狀和體征，改善卵巢功能。因此研制效果更為顯著的治療pcos-ir的中藥組合物具有重大的意義。而現(xiàn)有技術(shù)中用于治療pcos-ir的中藥組合物效果都不甚明顯。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的用于治療pcos-ir的中藥組合物效果都不甚明顯的缺陷，從而提供一種益腎祛濁中藥組合物。

為此，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種益腎祛濁中藥組合物，所述組合物的活性成分由如下原料制成：敗醬草；生薏米；桑寄生；續(xù)斷；生石膏；菟絲子；茯苓；太子參；澤蘭；桃仁；枳殼；炙甘草。

所述組合物的活性成分由如下重量份的原料制成：敗醬草5-25份；生薏米14-35份；桑寄生14-35份；續(xù)斷15-35份；生石膏5-25份；菟絲子5-25份；茯苓10-30份；太子參15-35份；澤蘭1-20份；桃仁1-20份；枳殼1-20份；炙甘草1-20份。

所述組重量份的原料指：敗醬草10-20份；生薏米20-30份；桑寄生20-30份；續(xù)斷20-30份；生石膏20-30份；菟絲子10-20份；茯苓15-25份；太子參20-30份；澤蘭8-12份；桃仁8-12份；枳殼8-12份；炙甘草8-12份。

所述活性成分是指：敗醬草提取物，生薏米提取物，桑寄生提取物，續(xù)斷提取物，生石膏提取物，菟絲子提取物，茯苓提取物，太子參提取物，澤蘭提取物，桃仁提取物，枳殼提取物，炙甘草提取物。

所述組合物還包括藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分。

所述重量份的原料指以下之一：

敗醬草5份；生薏米20份；桑寄生14份；續(xù)斷35份；生石膏20份；菟絲子10份；茯苓10份；太子參30份；澤蘭12份；桃仁20份；枳殼8份；炙甘草1份；

敗醬草25份；生薏米30份；桑寄生35份；續(xù)斷15份；生石膏10份；菟絲子20份；茯苓30份；太子參20份；澤蘭8份；桃仁1份；枳殼1份；炙甘草20份；

敗醬草20份；生薏米14份；桑寄生20份；續(xù)斷30份；生石膏5份；菟絲子25份；茯苓15份；太子參15份；澤蘭20份；桃仁12份；枳殼8份；炙甘草8份；

敗醬草10份；生薏米35份；桑寄生30份；續(xù)斷20份；生石膏25份；菟絲子5份；茯苓25份；太子參35份；澤蘭1份；桃仁8份；枳殼12份；炙甘草12份；

敗醬草15份；生薏米24份；桑寄生24份；續(xù)斷24份；生石膏15份；菟絲子15份；茯苓20份；太子參24份；澤蘭9份；桃仁9份；枳殼9份；炙甘草6份。

包含所述的組合物的沖劑。

所述的組合物在制備治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明技術(shù)方案，具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1.本發(fā)明提供的益腎祛濁中藥組合物以補(bǔ)腎健脾，祛濁調(diào)經(jīng)為治療法則，能顯著降低pcos-ir大鼠空腹胰島素水平，改善高雄激素血癥、lh升高、lh/fsh比值異常等內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，亦能一定程度糾正卵巢多囊樣病變。

2.本發(fā)明提供的益腎祛濁中藥組合物既能通過補(bǔ)益腎氣恢復(fù)卵巢局部卵泡質(zhì)量，使體內(nèi)性激素水平趨向正常周期性變化，又能通過祛濁清除胃腸積滯，抑制過多雄激素的產(chǎn)生，增強(qiáng)脾運(yùn)而逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，最終遏制高雄激素血癥與高胰島素血癥之間此增彼漲的惡性循環(huán)，改善卵巢排卵功效，恢復(fù)月經(jīng)與生殖能力。

3.本發(fā)明提供的益腎祛濁中藥組合物在改善pcos大鼠胰島素抵抗及性激素水平方面，較西藥二甲雙胍組更具有優(yōu)勢。

4.本發(fā)明提供的益腎祛濁中藥組合物對pcos-ir大鼠空腹胰島素、性激素水平及卵巢組織形態(tài)等效果明顯，且標(biāo)本兼顧，急性慢性兼顧。

5.本發(fā)明提供的益腎祛濁中藥組合物具有生產(chǎn)工藝簡單，使用方便，無副作用等優(yōu)點(diǎn)。

6.本發(fā)明提供的益腎祛濁中藥組合物以中醫(yī)整體觀念理論為指導(dǎo)，其中桑寄生味苦甘，性平，歸肝腎經(jīng)，能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、降脂及安胎；續(xù)斷：“補(bǔ)肝，強(qiáng)筋骨，定經(jīng)絡(luò)，安胎，治婦人白帶，生新血，破瘀血，落死胎，止咳嗽咳血，治赤白便濁”，不僅能降脂還能促進(jìn)骨傷愈合,抗骨質(zhì)疏松，同時(shí)具有一定的抗菌消炎能力；菟絲子：補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目、安胎，既可平補(bǔ)陰陽又可補(bǔ)肝血，兼能健脾氣，除此之外，菟絲子還能降低il-6和血糖的水平，并且能提高白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬能力，具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用；茯苓“能利竅去濕，利竅則開心益智，導(dǎo)濁生津，去濕則逐水燥脾，補(bǔ)中健胃，袪驚癇，厚腸臟，治痰之本，助藥之降”；生薏米甘淡、微寒、無毒，入脾、胃、肺、大腸，《本草綱目》稱其為“陽明藥也，能健脾益胃”；敗醬草，地方上稱苦益菜，味辛、苦，性涼，入肝、胃、大腸經(jīng)，有清熱解毒，祛瘀排膿等功效；生石膏，辛、甘、微寒，歸肺、胃經(jīng)，清熱瀉火、除清煩止渴，為瀉肺胃氣分實(shí)熱之要藥，具有抗炎、解熱等作用；太子參，甘、微苦，平，歸脾、肺經(jīng)，能補(bǔ)脾肺之氣，兼能養(yǎng)陰生津，屬補(bǔ)氣藥中的清補(bǔ)之品，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)本品還具有明顯的降血糖降血脂作用及增強(qiáng)免疫力、抗應(yīng)激抗疲勞等作用；澤蘭：味苦、辛，性微溫，歸肝、脾經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)，散瘀止痛，利水消腫的作用，《本草綱目》中提及:“澤蘭走血分，故能治水腫，涂癰毒，破疾血，消癥瘕，而為婦人要藥”；桃仁：苦、甘，平，歸心、肝、大腸經(jīng)，具有活血祛瘀，潤腸通便，止咳平喘等功效，且能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制炎癥反應(yīng)；枳殼：苦、辛、酸，溫，歸脾、胃、大腸經(jīng)，能行氣開胸，寬中除脹，炙甘草：甘，平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)脾益氣，祛痰解毒，調(diào)和諸藥的功效。以上各藥配伍，相輔相成，協(xié)同增效，補(bǔ)腎同時(shí)兼顧清利陽明，共同改善機(jī)體代謝狀態(tài)，改善生殖內(nèi)分泌環(huán)境，終止高雄激素血癥狀態(tài)，從而改善卵巢的排卵功能。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖是本發(fā)明的一些實(shí)施方式，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為各組大鼠體重增長趨勢圖；

圖2為各組大鼠卵巢組織學(xué)改變(he染色×40)；

圖2中a為空白組，b為模型組，c為高劑量組，d為中劑量組，e為低劑量組，f為二甲雙胍組。

具體實(shí)施方式

提供下述實(shí)施例是為了更好地進(jìn)一步理解本發(fā)明，并不局限于所述最佳實(shí)施方式，不對本發(fā)明的內(nèi)容和保護(hù)范圍構(gòu)成限制，任何人在本發(fā)明的啟示下或是將本發(fā)明與其他現(xiàn)有技術(shù)的特征進(jìn)行組合而得出的任何與本發(fā)明相同或相近似的產(chǎn)品，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例中未注明具體實(shí)驗(yàn)步驟或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的常規(guī)實(shí)驗(yàn)步驟的操作或條件即可進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)試劑產(chǎn)品。

本發(fā)明中隨機(jī)挑選了所請求保護(hù)的范圍內(nèi)的若干組合物進(jìn)行功能性實(shí)驗(yàn)，都表現(xiàn)出良好的改善pcos大鼠胰島素抵抗及性激素水平功能，特別是組合物內(nèi)原料之間產(chǎn)生了顯著的協(xié)同增效作用，使本發(fā)明組合物在改善pcos大鼠胰島素抵抗及性激素水平方面的效果顯著。

以下通過5個(gè)實(shí)施例呈現(xiàn)其中的5個(gè)組合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

本發(fā)明中所使用的各組分的提取物可以自行制備得到，也可從商業(yè)途徑購買得到。

實(shí)施例1-5.

表1.5個(gè)代表組合物(g)配方

實(shí)施例1-5組合物的制備方法如下：

按比例取各組分中藥藥材，經(jīng)粉碎后，用8-10倍原料干重的純凈水加熱80度回流提取2次，每次1h，合并提取液，過濾，減壓濃縮，得浸膏，將用上述浸膏置噴霧干燥，其收率為10.2-11.0％。再采用用干法制粒，得組合物成品(沖劑)。

實(shí)施例6.實(shí)施例5制備的中藥組合物產(chǎn)品的功能性實(shí)驗(yàn)

1材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

選取6周齡spf級sd大鼠72只，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，體重150～160g，隨機(jī)分為：空白組、模型組、中藥高劑量組(本發(fā)明實(shí)施例5的中藥組合物)、中藥中劑量組(本發(fā)明實(shí)施例5的中藥組合物)、中藥低劑量組(本發(fā)明實(shí)施例5的中藥組合物)及西藥二甲雙胍組，每組各12只。

1.2實(shí)驗(yàn)用藥

來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：hi9991001)；羧甲纖維素鈉(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：160301)；鹽酸二甲雙胍腸溶片(北京利齡恒泰藥業(yè)有限公司，批號：h11021560)。

益腎祛濁方由菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、生石膏、茯苓、炙甘草等12味中藥組成。制備成中藥水煎劑，按成人服用劑量折算成小鼠用量，設(shè)定為中劑量。高劑量濃度為中劑量的2倍，中劑量濃度為低劑量的2倍。

1.3實(shí)驗(yàn)試劑

血清卵泡刺激素(fsh)、黃體生成素(lh)、睪酮(t)、雌二醇(e2)、空腹胰島素(fins)、空腹血糖(fpg)和甘油三酯(tg)放免試劑盒，均由北京北方生物技術(shù)研究所有限公司提供。

1.4造模方法

參考kafali的來曲唑造模法，在來曲唑灌胃基礎(chǔ)上，加用高脂飼料，建立多囊卵巢綜合征胰島素抵抗大鼠模型。之前筆者已采用此法成功誘導(dǎo)出pcos-ir大鼠模型，大鼠同時(shí)具有卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥、肥胖及胰島素抵抗等典型病理特征，證實(shí)此造模方法是適用于研究pcos-ir的動(dòng)物模型。

具體方法：所有實(shí)驗(yàn)大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)2天，空白組給予普通飼料喂養(yǎng)，每日灌胃0.5％羧甲纖維素鈉溶液；其他各組每日灌胃來曲唑溶液【來曲唑1mg/(kg·d)溶于0.5％羧甲纖維素鈉】，同時(shí)給予高脂飼料喂養(yǎng)(配方：普通飼料61.5％、豬油12％、蔗糖5％、奶粉5％、花生5％、雞蛋10％、麻油1％、食鹽0.5％)，連續(xù)30天。

1.5治療方式

30天造模結(jié)束后，各組大鼠給予相應(yīng)組別藥物灌胃，模型組及空白組給予等量生理鹽水，連續(xù)灌服15天，期間空白組繼續(xù)普通飼料喂養(yǎng)，其他各組繼續(xù)高脂高脂飼料喂養(yǎng)。

1.6檢測指標(biāo)

1.6.1大鼠體重變化

每周定時(shí)測量大鼠體重并記錄數(shù)據(jù)，繪制大鼠體重變化曲線。

1.6.2性激素與代謝指標(biāo)

各組大鼠灌胃結(jié)束后，禁食24小時(shí)，于次日以2％戊巴比妥鈉(0.2ml/100g)腹腔注射麻醉后，腹主動(dòng)脈取血，離心后收集血清。血清性激素(t、fsh、lh、e2)及相關(guān)代謝指標(biāo)(fins、fpg、tg)均采用放免法測定，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。計(jì)算lh/fsh比值和胰島素抵抗指數(shù)homa-ir【計(jì)算公式：homa-ir＝fpg(mmol/l)×fins(miu/l)/22.5】。

1.6.3卵巢組織學(xué)觀察

卵巢組織以4％多聚甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋；以4μm厚度切片，常規(guī)脫蠟、水化后蘇木素染色5～10min；1％鹽酸酒精分化，1％伊紅溶液染色，脫水，透明中性樹膠封片，顯微鏡下觀察各組大鼠卵巢組織學(xué)變化。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用spss16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較用單因素方差分析。各組性激素指標(biāo)經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)sig值小于0.05，方差不齊用dunnettt3法作組間多重比較。相關(guān)代謝指標(biāo)經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，sig值大于0.05，符合正態(tài)分布及具備方差齊性，采用tukey法作組間多重比較。

2結(jié)果

2.1一般情況

所有實(shí)驗(yàn)大鼠經(jīng)灌胃后，無震顫、驚厥、流涕、呼吸困難等異常生命特征，試驗(yàn)周期內(nèi)無一只大鼠死亡，其飲食、活動(dòng)等均無顯著異常狀況。

2.2大鼠體重

6組大鼠實(shí)驗(yàn)開始前的體重?zé)o明顯差異。造模過程中(至第28天)，除空白組外，其余各組大鼠體重增長明顯。造模后，經(jīng)過中藥或二甲雙胍治療(第35天至禁食處死當(dāng)天)，各組大鼠與模型組比較體重增長幅度減緩，甚至較前略有減輕。見表2和圖1。

表2大鼠體重比較(n＝12，g，x±s)

2.3性激素水平

模型組lh(黃體生成素)、t(睪酮)、lh/fsh水平較空白組升高；fsh(卵泡刺激素)水平在各組間無明顯差異(p>0.05)，灌藥結(jié)束后，空白組及中藥各劑量組的lh、t、lh/fsh比值均低于模型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，二甲雙胍組與模型組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.05)。見表3。

表3各組大鼠性激素指標(biāo)比較(n＝12，x±s)

注：與模型組比較：*p<0.05

2.4代謝指標(biāo)

2.4.1空腹胰島素(fins)

與模型組比較，中藥高、中劑量組及西藥二甲雙胍組的空腹胰島素水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；中藥低劑量組同模型組相比，fins水平無明顯差異(p>0.05)。二甲雙胍組與中藥高、中劑量組相比，fins水平無明顯差異(p>0.05)。見表3。

2.4.2空腹血糖(fpg)

各組間空腹血糖水平無明顯差異，亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。見表3。

2.4.3甘油三酯(tg)

各組間甘油三酯水平無明顯差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。見表3。

2.4.4胰島素抵抗指數(shù)(homa-ir)

空白組、中藥高劑量組、中劑量組和二甲雙胍組的胰島素抵抗指數(shù)低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；中藥低劑量組與模型組比較，homa-ir水平無明顯差異(p>0.05)。見表4。

表4各組大鼠代謝指標(biāo)比較(n＝12，x±s)

注：與模型組比較：*p<0.05

2.5卵巢組織學(xué)改變

光學(xué)鏡下，空白組大鼠卵巢內(nèi)有多個(gè)黃體，顆粒細(xì)胞呈多層，形態(tài)完整，排列整齊，顆粒細(xì)胞層較厚。模型組可見較多早期發(fā)育的小卵泡及閉鎖卵泡，囊狀擴(kuò)張顯著，顆粒細(xì)胞層減少，甚至消失，黃體較少，卵巢呈典型多囊樣改變。中藥各劑量組對卵巢多囊樣改變均有不同程度的改善，小卵泡數(shù)目減少，顆粒細(xì)胞層增厚等。二甲雙胍組對改善卵巢組織多囊樣改變有一定影響，但效果不如中藥組明顯。見圖2。

3結(jié)果討論

自1980年burghen首次報(bào)道pcos患者存在高胰島素血癥以來，越來越多的臨床證據(jù)表明胰島素抵抗(ir)是pcos的顯著特征，多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(pcos-ir)具有高發(fā)性、異質(zhì)性、終身性和難治性等特點(diǎn)，且存在糖尿病、代謝綜合征等遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者身心健康。目前西醫(yī)常首選雙胍類藥物治療本病，二甲雙胍是胰島素增敏劑，可增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖原異生和糖原分解，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍治療pcos-ir不僅改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，還可改善排卵和受孕，但遠(yuǎn)期效果并不理想，并且口服二甲雙胍常出現(xiàn)腹瀉、惡心、腹脹、胃部不適等不良反應(yīng)，部分患者難以堅(jiān)持服藥。中藥治療pcos-ir，同樣可使患者恢復(fù)排卵功能、調(diào)整月經(jīng)周期，提高生殖能力，不良反應(yīng)相對較少，具有良好的療效。

中醫(yī)學(xué)無與pcos-ir相對應(yīng)的病名，根據(jù)其臨床特征，本病應(yīng)歸屬于“閉經(jīng)”、“月經(jīng)稀發(fā)”、“月經(jīng)過少”、“經(jīng)期延長”及“不孕”等范疇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病與臟腑功能失調(diào)及痰濕、血瘀關(guān)系密切。本發(fā)明以補(bǔ)腎健脾，祛濁調(diào)經(jīng)為治療法則，結(jié)果證實(shí)益腎祛濁方能顯著降低pcos-ir大鼠空腹胰島素水平，改善高雄激素血癥、lh升高、lh/fsh比值異常等內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，亦能一定程度糾正卵巢多囊樣病變。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明組合物既能通過補(bǔ)益腎氣恢復(fù)卵巢局部卵泡質(zhì)量，使體內(nèi)性激素水平趨向正常周期性變化，又能通過祛濁清除胃腸積滯，抑制過多雄激素的產(chǎn)生，增強(qiáng)脾運(yùn)而逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，最終遏制高雄激素血癥與高胰島素血癥之間此增彼漲的惡性循環(huán)，改善卵巢排卵功效，恢復(fù)月經(jīng)與生殖能力。西藥二甲雙胍組雖能有效降低大鼠fins水平，但異常激素指標(biāo)改善并不明顯。本研究證明益腎祛濁方在改善pcos大鼠胰島素抵抗及性激素水平方面，較西藥二甲雙胍組更具有優(yōu)勢。

顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而并非對實(shí)施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無需也無法對所有的實(shí)施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之中。