本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地，涉及一種用于手術(shù)麻醉前護(hù)理的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
在醫(yī)療高度發(fā)達(dá)的今天，手術(shù)已經(jīng)成為眾多疾病的快速直接而有效的治療手段，由于手術(shù)中需要醫(yī)生使用醫(yī)療器械對(duì)病人開(kāi)展切除、縫合等破壞性操作，因此手術(shù)前需要對(duì)患者進(jìn)行麻醉，以減輕病人的痛覺(jué)，保證手術(shù)的順利進(jìn)行。
麻醉學(xué)的發(fā)展一方面保證了手術(shù)的順利進(jìn)行，但麻醉藥物本身存在著較嚴(yán)重的并發(fā)癥，如患者麻醉狀態(tài)下的嘔吐、反流有可能造成患者的急性呼吸道梗阻，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者的死亡，術(shù)后的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)也具有很高的發(fā)生率，另外，麻醉還存在諸如心腦血管意外、躁動(dòng)、惡性高熱等其他較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
雖然麻醉可減輕患者術(shù)中的痛覺(jué)，但由于手術(shù)及麻醉所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)的存在，患者在麻醉前往往存在緊張、焦慮、恐懼等情緒，導(dǎo)致患者的唾液、呼吸道分泌物的分泌增加，也會(huì)增加術(shù)中呼吸道梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，且患者的緊張情緒也不利于快速達(dá)到最佳的麻醉所需的機(jī)體狀態(tài)。因此，目前普遍采用手術(shù)麻醉前的護(hù)理，以減輕或消除以上手術(shù)麻醉前存在的問(wèn)題。針對(duì)于手術(shù)麻醉前的護(hù)理目前存在心理護(hù)理、藥物護(hù)理等不同方法，其中手術(shù)麻醉前的藥物護(hù)理一般是通過(guò)在患者麻醉前施用一定的藥物以緩解患者的緊張情緒、提高患者的痛閾等，目前已知的麻醉前干預(yù)藥物包括長(zhǎng)托寧、阿托品、東莨菪堿、咪達(dá)唑侖等，以上藥物的施用在一定程度上緩解了患者的緊張情緒、降低了麻醉過(guò)程中的不良反應(yīng)，但以上藥物自身也存在諸如鎮(zhèn)靜過(guò)度、喉痙攣、心血管并發(fā)癥等不良反應(yīng)，在一定程度上制約了它們的使用。
為了克服目前已知的麻醉前干預(yù)藥物的不良反應(yīng)，部分文獻(xiàn)報(bào)道了利用中藥副作用低的有利條件，將其用于手術(shù)麻醉前的護(hù)理如專(zhuān)利cn104173883公開(kāi)了一種麻醉前干預(yù)藥物，其原料包括山姜、紅花寄生、穿破石、葦莖、金蕎麥莖葉、益母草、薏苡仁、葛根、金銀花、九里香、鹿角膠、蔥白，但中藥也存在成分復(fù)雜、起效慢等缺陷，因此也有文獻(xiàn)報(bào)道了采用中西藥聯(lián)合的方式用于手術(shù)麻醉前的護(hù)理，如專(zhuān)利cn105535489公開(kāi)一種包含中藥主料：短柄南蛇藤果、苦菜花子、觀音竹、小牛力、蚯疽草、茯神木、毛訶子、景天三七、纈草、檀香提取物、茼蒿提取物；西藥主要成分為：氨甲苯酸、賴(lài)氨酸、?；撬?、頭孢呋肟的用于手術(shù)麻醉前護(hù)理的藥物組合物，但所使用的藥物成分更加復(fù)雜。
咪達(dá)那新，化學(xué)名稱(chēng)為4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺，是由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社與杏林制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新型二苯基丁酰胺類(lèi)抗膽堿藥，可顯著改善膀胱過(guò)度活動(dòng)癥所引起的尿急、尿頻、尿失禁等癥狀。cn105796554已經(jīng)報(bào)道了咪達(dá)那新可作為麻醉前用藥，并優(yōu)于臨床常用抗膽堿藥阿托品。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對(duì)于咪達(dá)那新在麻醉前用藥效果進(jìn)行了更深入的研究，篩選已知具有提高痛閾效果的中藥中的活性單體成分，并測(cè)試它們與咪達(dá)那新組合后的手術(shù)麻醉前護(hù)理的效果，從而篩選得到了一種副作用小且簡(jiǎn)單有效的手術(shù)麻醉前護(hù)理藥物組合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種用于手術(shù)麻醉前護(hù)理的藥物組合物及其用途。
一方面，本發(fā)明提供了一種用于手術(shù)麻醉前護(hù)理的藥物組合物，所述藥物組合物包含咪達(dá)那新或其可藥用鹽、延胡索乙素和/或秦艽堿甲以及藥學(xué)上可接受的載體，優(yōu)選的，所述咪達(dá)那新可藥用鹽選自：無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸鹽選自：鹽酸鹽或硫酸鹽，所述有機(jī)酸鹽選自：檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽或酒石酸鹽。
優(yōu)選的，所述藥物組合物中咪達(dá)那新或其可藥用鹽與延胡索乙素或秦艽堿甲的重量比:3-5:1-3，優(yōu)選的為:3-4:2-3，更優(yōu)選的為3:2；
更優(yōu)選的，所述藥物組合物包含咪達(dá)那新或其可藥用鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲，其中咪達(dá)那新或其可藥用鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲的重量比為:3-5:1-3:1:3，優(yōu)選的為:3-4:2-3:2-3，更優(yōu)選的為3:2:2。
所述藥物組合物的日使用劑量為0.02-0.05mg/d。
本發(fā)明手術(shù)麻醉前護(hù)理的藥物組合物可按照本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成口服藥物或胃腸道外藥物，所述口服藥物選自：片劑、膠囊或顆粒劑，所述片劑選自：包衣片、口腔崩解片或緩釋片劑，所述胃腸道外藥物為注射液或靜脈輸液。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供咪達(dá)那新或其可藥用鹽、延胡索乙素和/或秦艽堿甲的組合制備手術(shù)麻醉前護(hù)理藥物組合物中的用途。
優(yōu)選的所述咪達(dá)那新可藥用鹽選自：無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸鹽選自：鹽酸鹽或硫酸鹽，所述有機(jī)酸鹽選自：檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽或酒石酸鹽。
所述藥物組合物中咪達(dá)那新或其可藥用鹽與延胡索乙素或秦艽堿甲的重量比:3-5:1-3，優(yōu)選的為:3-4:2-3，更優(yōu)選的為3:2；
更優(yōu)選的，所述藥物組合物包含咪達(dá)那新或其可藥用鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲，其中咪達(dá)那新或其可藥用鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲的重量比為:3-5:1-3:1:3，優(yōu)選的為:3-4:2-3:2-3，更優(yōu)選的為3:2:2。
有益效果
本發(fā)通過(guò)將咪達(dá)那新或其可藥用鹽與延胡索乙素和/或秦艽堿甲組合后，具有協(xié)同增效作用，從而可降低藥物組合物中單獨(dú)成分的使用劑量，降低毒副作用，可以緩解病人的緊張、焦慮的情緒，減少患者唾液和呼吸道分泌物的分泌，預(yù)防術(shù)中及術(shù)后的肺部并發(fā)癥，在麻醉前施用后可有效提高手術(shù)患者的痛閾，降低手術(shù)所需麻醉藥物的劑量，從而可以有效降低麻醉藥物所帶來(lái)的副作用，因此，可廣泛應(yīng)用于手術(shù)麻醉前的護(hù)理。
具體實(shí)施方式
在下文中更詳細(xì)地描述了本發(fā)明以有助于對(duì)本發(fā)明的理解。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)或詞語(yǔ)不應(yīng)當(dāng)理解為具有在字典中限定的含義，而應(yīng)理解為在以下原則的基礎(chǔ)上具有與其在本發(fā)明上下文中的含義一致的含義：術(shù)語(yǔ)的概念可以適當(dāng)?shù)赜砂l(fā)明人為了對(duì)本發(fā)明的最佳說(shuō)明而限定。
實(shí)施例1：對(duì)大鼠離體頜下腺分泌的影響
1.1試驗(yàn)藥物
藥物組合物1：重量比為3:2:2的咪達(dá)那鹽酸鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲；
藥物組合物2：重量比為3:2的咪達(dá)那新鹽酸鹽和延胡索乙素；
藥物組合物3：重量比為3:2的咪達(dá)那新鹽酸鹽和秦艽堿甲；
對(duì)比藥物1：咪達(dá)那新鹽酸鹽；
對(duì)比藥物2：延胡索乙素；
對(duì)比藥物3：秦艽堿甲；
對(duì)比藥物4：重量比為3:2:2的阿托品、延胡索乙素和秦艽堿甲。
1.2實(shí)驗(yàn)方法
成年雄性sd大鼠70只，體重200-250g，適應(yīng)性飼養(yǎng)2天后隨機(jī)分為：模型組、藥物組合物1-3組和對(duì)比藥物1-3組，每組10只，腹腔注射苯巴比妥鈉麻醉，分離雙側(cè)頜下腺，結(jié)扎動(dòng)脈、靜脈、舌下腺管后摘除雙側(cè)頜下腺。切斷頜下腺靜脈，轉(zhuǎn)移至37℃恒溫浴槽，頜下腺小葉外的主管道插入中空的含氟纖維管進(jìn)行采樣；頜下腺動(dòng)脈分支的遠(yuǎn)端插入中空的不銹鋼導(dǎo)管連接灌流裝置。靜脈連接導(dǎo)管引流唾液。使用蠕動(dòng)泵以2ml/min的速度利用灌流緩沖液進(jìn)行頜下腺灌流，灌流至基線平穩(wěn)后在灌流緩沖液中加入0.2μmol/l的卡巴膽堿后再次灌流5min，然后各組灌流緩沖液中分別加入相應(yīng)藥物配制成含相應(yīng)藥物2mg/ml的含藥灌流緩沖液，使用各組相應(yīng)的灌流緩沖液繼續(xù)灌流5min，其中模型組繼續(xù)使用含0.2μmol/l卡巴膽堿的灌流緩沖液進(jìn)行灌流，記錄5min內(nèi)各組唾液分泌量，計(jì)算各組唾液分泌抑制率，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，其中
唾液分泌抑制率(％)＝(模型組分泌量-實(shí)驗(yàn)組分泌量)/模型組分泌量×100％
1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了咪達(dá)那新鹽酸鹽具有抑制大鼠離體頜下腺唾液分泌的效果，抑制率為24.72％，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與現(xiàn)有技術(shù)中咪達(dá)那新抑制唾液分泌的報(bào)道大體抑制，而單獨(dú)的延胡索乙素和秦艽堿甲均未顯示出抑制大鼠離體頜下腺唾液分泌的效果，而本申請(qǐng)的藥物組合物1-3組在將咪達(dá)那新鹽酸鹽與延胡索乙素和/或秦艽堿甲組合后則顯示出了明顯增強(qiáng)的抑制大鼠離體頜下腺唾液分泌的效果，其中包含咪達(dá)那新鹽酸鹽與延胡索乙素和秦艽堿甲的藥物組合物1組抑制大鼠離體頜下腺唾液分泌的效果最強(qiáng)，抑制率已經(jīng)超過(guò)用量相同的單獨(dú)咪達(dá)那新鹽酸鹽的兩倍，而咪達(dá)那新鹽酸鹽與延胡索乙素或秦艽堿甲組合后的藥物組合物2-3組也顯示出了相對(duì)于單獨(dú)咪達(dá)那新鹽酸鹽組明顯增強(qiáng)的大鼠離體頜下腺唾液分泌的效果，從而表明將咪達(dá)那新鹽酸鹽與延胡索乙素和/或秦艽堿甲組合后局域協(xié)同增效的抑制唾液分泌的效果，因此可用于手術(shù)麻醉前的護(hù)理用藥已減少麻醉過(guò)程中患者的唾液分泌量，降低麻醉過(guò)程中患者呼吸道梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防術(shù)中及術(shù)后的肺部并發(fā)癥。
表1對(duì)大鼠離體頜下腺分泌的影響
注：與模型組比較：*p<0.05,**p<0.01。
實(shí)施例2：對(duì)小鼠痛閾的影響
2.1試驗(yàn)藥物
藥物組合物1:重量比為3:2:2的咪達(dá)那新鹽酸鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲；
藥物組合物2：重量比為3:2的咪達(dá)那新鹽酸鹽和延胡索乙素；
藥物組合物3：重量比為3:2的咪達(dá)那新鹽酸鹽和秦艽堿甲；
對(duì)比藥物1：咪達(dá)那新鹽酸鹽；
對(duì)比藥物2：延胡索乙素；
對(duì)比藥物3：秦艽堿甲；
對(duì)比藥物4：重量比為3:2:2的阿托品、延胡索乙素和秦艽堿甲；
以上藥物均使用純凈水配置成0.5mg/l的溶液或混懸液。
2.2實(shí)驗(yàn)方法
雌性昆明中小鼠50只，體重18-22g，適應(yīng)性飼養(yǎng)2天后，將熱板儀溫度設(shè)定為55℃±0.2℃，到達(dá)設(shè)定溫度后利用熱板儀篩選在5-30s內(nèi)有舔足反應(yīng)的小鼠35只，將挑選出的小鼠隨機(jī)分為7組，每組5只，分別為模型組、藥物組合物1-3組合對(duì)比藥物1-3組，重新測(cè)試各組小鼠的正常疼痛閾值，并記錄，隨后腹腔注射各組相應(yīng)藥物，給藥量均為0.1ml/10g，模型組腹腔注射生理鹽水，給藥后第30分鐘和第60分鐘分別測(cè)定小鼠痛閾值，如果測(cè)量過(guò)程中小鼠60秒仍無(wú)舔足反應(yīng)，則將小鼠取出，其痛閾以60秒計(jì)，計(jì)算各組小鼠疼痛閾值的變化，計(jì)算疼痛閾值提高率，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2、表3，其中：
疼痛閾值提高率(％)＝(給藥后疼痛閾值-給藥前疼痛閾值)/給藥前疼痛閾值×100％。
2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
表2給藥30分鐘后對(duì)小鼠疼痛閾值的影響
注：與模型組比較：*p<0.05；***p<0.001。
表3給藥60分鐘后對(duì)小鼠疼痛閾值的影響
注：與模型組比較：*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。
表2、表3的小鼠熱板實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了咪達(dá)那新鹽酸鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲均具有一定的提高小鼠疼痛閾值的效果，而將咪達(dá)那新酒石酸鹽與延胡索乙素和/或秦艽堿甲組合后，其提升疼痛閾值的效果明顯增強(qiáng)，其中尤以包含咪達(dá)那新鹽酸鹽、延胡索乙素和秦艽堿甲的藥物組合物1提升小鼠疼痛閾值的效果最為明顯，其給藥30分鐘后已可以將小鼠疼痛閾值提升一倍，給藥60分鐘后小鼠疼痛閾值提高率已達(dá)138.96％,而包含咪達(dá)那新鹽酸鹽與延胡索乙素或秦艽堿甲的藥物組合物2-3在給藥后的疼痛閾值提高率也均大于60％，明顯高于單獨(dú)的咪達(dá)那新鹽酸鹽和延胡索乙素、秦艽堿甲，顯示本發(fā)明藥物組合物各成分間協(xié)同增效提升小鼠疼痛閾值的效果。
實(shí)施例3片劑制備
處方：
將咪達(dá)那新使均勻分散或溶解于70％乙醇水溶液中，而后加入已經(jīng)混合均勻的處方量的微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉，濕法制粒，40℃-60℃干燥，干顆粒與硬脂酸鎂混合后直接壓5000片。