本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別涉及一種格隆溴銨注射液及其制備方法。
背景技術：
格隆溴銨，化學名稱為溴化3-羥基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-環(huán)戊基扁桃酸酯。，分子式為c19h28brno3，分子量為398.34，結構式為：
格隆溴銨為季銨類抗膽堿藥，具有抑制胃液分泌及調節(jié)胃腸蠕動作用；本品還有比阿托品更強的抗唾液分泌作用，但沒有中樞性抗膽堿活性。目前在國內僅有片劑，在國外已有注射液上市。
格隆溴銨注射液于1975年2月6日經fda批準在美國上市，其后，于2007年9月7日在英國上市。作為格隆溴銨新的給藥途徑的產品，本品與口服制劑的適用人群不同，重點適用于術前用藥，減少唾液、氣管、支氣管和咽分泌物，減少胃酸分泌，在麻醉誘導和氣管插管前阻止心臟迷走神經反射的抑制作用；術中，以抗衡手術或藥物引起的或迷走神經反射的相關性心律失常?？赊卓鼓憠A的影響(例如，心動過緩和過度分泌物)，如對抗新斯的明和吡啶斯，即用于扭轉由于非去極化肌肉松弛劑的神經肌肉阻滯的藥物。使用在成人輔助療法治療消化性潰瘍時，快速抗膽堿作用，用于口服藥物不能耐受時。目前國內僅有格隆溴銨口服劑型上市，尚未有格隆溴銨注射劑生產上市。
根據美國格隆溴銨注射液市售品(商品名為robinulinjection)說明書可知，本品處方中含有0.9％苯甲醇為防腐劑，用鹽酸和/或氫氧化鈉作為ph調節(jié)劑，注射用水為溶劑；ph值為2.0～3.0；規(guī)格為1ml:0.2mg、2ml:0.4mg、5ml:1mg和20ml:4mg，其中5ml:1mg和20ml:4mg兩種規(guī)格為多次給藥。苯甲醇作為一種防腐劑，直接用于靜脈給藥時會存在一定的安全隱患，且苯甲醇在空氣中會緩慢氧化成苯甲醛和苯甲酸，尤其在多次給藥時，不可避免的會與氧氣發(fā)生接觸，導致產品的質量難以保證。
從格隆溴銨的結構分析可知，其會進行部分水解而導致雜質的產生，且水解后的雜質可能會被氧化。通過氧化破壞試驗也能發(fā)現經氧化破壞的樣品中未知雜質會明顯增加。這說明氧的存在會對產品的質量有一定影響，故在生產過程中盡量避免與氧氣的接觸是非常必要的。
因此，本領域急切需要一種處方工藝簡單，同時又能確保產品質量的注射液的制備方法，本發(fā)明符合這樣的需求。
技術實現要素：
針對上述問題，本發(fā)明提供一種新的格隆溴銨注射液組合物及其制備方法，該處方及制劑工藝簡便，易于操作，制備得到的產品質量可控。
本發(fā)明提供一種格隆溴銨注射液組合物，每1000支組合物由以下組分組成：
格隆溴銨：0.1g～0.4g，氯化鈉：9g～18g，2mol/l鹽酸溶液適量，注射用水加至1000ml～2000ml。
其中，每單位制劑中格隆溴銨含量為1ml:0.1mg、1ml:0.2mg或2ml:0.4mg。
進一步的，每1000支組合物由以下組分組成：格隆溴銨：0.1g，氯化鈉：9g，2mol/l鹽酸溶液適量，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支組合物由以下組分組成：格隆溴銨：0.2g，氯化鈉：9g，2mol/l鹽酸溶液適量，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支組合物由以下組分組成：格隆溴銨：0.4g，氯化鈉：18g，2mol/l鹽酸溶液適量，注射用水加至2000ml。
本發(fā)明還公開了格隆溴銨注射液組合物的制備方法，該方法包括以下步驟：
(1)配液：取處方量的注射用水，注射用水的溫度控制在40℃以下，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其完全溶解，用2mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph至2.3～2.7，在充氮的條件下加入處方全量的格隆溴銨，攪拌使其完全溶解，備用；
(2)除菌過濾：將上述配好的藥液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串聯的除菌過濾器精濾；
(3)灌封：在充氮的條件下將除菌過濾后的藥液按每支不少于標示裝量灌封于無色低硼硅玻璃安瓿瓶中；
(4)滅菌：采用121℃濕熱蒸汽滅菌12～15min。
優(yōu)選的，步驟4中采用121℃濕熱蒸汽滅菌15min。
本發(fā)明提供的格隆溴銨注射液具有以下優(yōu)點：
(1)處方簡單，處方中的氯化鈉作為滲透壓調節(jié)劑，可以避免注射液在肌肉注射和靜脈滴注時出現低滲現象；
(2)采用終端滅菌，更好的滿足無菌保障要求；
(3)配液和灌裝工序進行充氮操作，有效減少了本品與氧氣的接觸，在一定程度上延緩了本品的降解，采用本發(fā)明的處方和工藝制備得到的格隆溴銨注射液有關物質量較低，質量可控，穩(wěn)定性好，更適合于工業(yè)化生產。
具體實施方式
以下結合試驗例和實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但并非對本發(fā)明的限制，凡依照本發(fā)明公開內容所作的任何本領域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
配液溫度研究試驗
分別取8個100ml的燒杯并進行編號，每個燒杯中加入0.9g的氯化鈉，再分別加入溫度為20℃、40℃、60℃、80℃的注射用水各100ml，攪拌使溶解，另取格隆溴銨適量置于容器中，制成濃度分別為0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴銨溶液各4份，分別用1.0mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph值約為2.5，用0.22μm的微孔濾膜濾過，灌封于1ml安瓿瓶中，采用121℃濕熱滅菌15min。試驗方案見表1。分別在滅菌前和滅菌后取樣檢測溶液的ph值、有關物質和含量。試驗結果見表2。
表1配液溫度考察試驗方案
表2配液溫度考察結果
從表2可以看出，兩個規(guī)格的藥液，當配液溫度大于60℃時，藥液有關物質增加較為明顯，質量穩(wěn)定性下降，因此為保證本品質量穩(wěn)定性，結合生產實際，本發(fā)明將配液溫度控制在20℃～40℃。
充氮對終產品的質量影響試驗
分別取4個100ml的燒杯并進行編號，每個燒杯中加入0.9g的氯化鈉，加入溫度為20℃～40℃的注射用水各100ml，攪拌使溶解；取編號為2號和4號的燒杯，在充氮的條件下加入適量格隆溴銨，制成濃度分別為0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴銨溶液，取編號為1號和3號的燒杯，不充氮直接加入適量格隆溴銨，制成濃度分別為0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴銨溶液；分別用1.0mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph值約為2.5，用0.22μm的微孔濾膜濾過，其中編號為2號和4號燒杯中的藥液在充氮的條件下灌封于1ml安瓿瓶中，編號為1號和3號燒杯中的藥液不充氮，過濾后直接灌封于1ml安瓿瓶中，均采用121℃濕熱滅菌15min。在滅菌后取樣檢測溶液的性狀、ph值、有關物質和含量，試驗結果見表3。
表3充氮對終產品的質量影響結果
從表3可以看出，在未充氮和充氮條件下，兩個規(guī)格藥液的性狀、ph值、含量都沒有發(fā)生明顯差異，但有關物質發(fā)生變化明顯，在充氮條件下藥液的有關物質明顯低于未充氮條件下藥液的有關物質，說明充氮對本品的有關物質控制有重要影響。為保證本品質量穩(wěn)定性，本發(fā)明在配液和灌裝過程中均進行充氮控制。
滅菌工藝條件的選擇
注射劑滅菌工藝是保證其質量和安全性的重要工藝過程。為保證滅菌有效性和制劑的無菌保證水平，小水針首選終端滅菌工藝，因此需對滅菌條件進行選擇和驗證。配制濃度分別為0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴銨溶液，過濾后充氮灌封，分別用過度殺滅法(f0≥12)和殘存概率法(8≤f0＜12)滅菌，比較滅菌前后本品質量的變化。分別于滅菌前、115℃濕熱蒸汽滅菌30min后(8≤f0＜12)、121℃濕熱蒸汽滅菌8min后(8≤f0＜12)、121℃濕熱蒸汽滅菌12min后(f0≥12)、121℃濕熱蒸汽滅菌15min后(f0≥12)取樣檢測樣品的性狀、ph值、有關物質和含量。試驗結果見表4。
表4滅菌工藝條件選擇試驗結果
從表4可以看出，本品在四種滅菌條件下，滅菌前后藥液的性狀、ph值和含量無明顯變化，但滅菌后的有關物質較滅菌前有所增加；在115℃濕熱蒸汽滅菌30min后藥液的有關物質較高，121℃濕熱蒸汽滅菌8min～15min時藥液的有關物質差別不大，且均略低于115℃濕熱蒸汽滅菌30min后藥液的有關物質。為了更好的控制本品在生產過程中無菌風險，滿足無菌保障要求，選擇121℃濕熱蒸汽滅菌12min～15min(f0≥12)作為本品終端滅菌條件，優(yōu)選121℃濕熱蒸汽滅菌15min。
下述實施例均能實現上述試驗的效果。
實施例1
取1000ml的注射用水，注射用水的溫度控制在30℃左右，加入9g氯化鈉，攪拌使其完全溶解，用2mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph至2.3，在充氮的條件下加入0.1g的格隆溴銨，攪拌使其完全溶解；將上述配好的藥液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串聯的除菌過濾器精濾；在充氮的條件下將除菌過濾后的藥液按每支不少于1ml灌封于無色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃濕熱蒸汽滅菌15min，燈檢，得到格隆溴銨注射液。
實施例2
取1000ml的注射用水，注射用水的溫度控制在20℃左右，加入9g氯化鈉，攪拌使其完全溶解，用2mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph至2.5，在充氮的條件下加入0.2g的格隆溴銨，攪拌使其完全溶解；將上述配好的藥液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串聯的除菌過濾器精濾；在充氮的條件下將除菌過濾后的藥液按每支不少于1ml灌封于無色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃濕熱蒸汽滅菌15min，燈檢，得到格隆溴銨注射液。
實施例3
取2000ml的注射用水，注射用水的溫度控制在40℃左右，加入18g氯化鈉，攪拌使其完全溶解，用2mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph至2.7，在充氮的條件下加入0.4g的格隆溴銨，攪拌使其完全溶解；將上述配好的藥液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串聯的除菌過濾器精濾；在充氮的條件下將除菌過濾后的藥液按每支不少于2ml灌封于無色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃濕熱蒸汽滅菌15min，燈檢，得到格隆溴銨注射液。
實施例4
取1000ml的注射用水，注射用水的溫度控制在40℃左右，加入9g氯化鈉，攪拌使其完全溶解，用2mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph至2.5，在充氮的條件下加入0.1g的格隆溴銨，攪拌使其完全溶解；將上述配好的藥液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串聯的除菌過濾器精濾；在充氮的條件下將除菌過濾后的藥液按每支不少于1ml灌封于無色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃濕熱蒸汽滅菌12min，燈檢，得到格隆溴銨注射液。
實施例5
取1000ml的注射用水，注射用水的溫度控制在30℃左右，加入9g氯化鈉，攪拌使其完全溶解，用2mol/l鹽酸溶液調節(jié)ph至2.7，在充氮的條件下加入0.2g的格隆溴銨，攪拌使其完全溶解；將上述配好的藥液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串聯的除菌過濾器精濾；在充氮的條件下將除菌過濾后的藥液按每支不少于1ml灌封于無色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃濕熱蒸汽滅菌15min，燈檢，得到格隆溴銨注射液。
對比例
格隆溴銨注射液，生產廠家：taropharmaceuticals(ireland)limited，規(guī)格：1ml:0.2mg。
試驗例1影響因素試驗
(1)高溫試驗
取實施例1、實施例2、實施例3制備得到的格隆溴銨注射液和對比例樣品放置于高溫60℃條件下，分別于放樣后第5天和第10天取樣進行檢測。試驗結果見下表5。
表5高溫影響因素試驗結果
從表5可知，本發(fā)明實施例樣品和對比例樣品在高溫60℃條件下放置10天，與0天相比，考察指標中性狀、ph值、可見異物和含量均無明顯變化，有關物質均有所增加。對比例樣品在0天時有關物質明顯高于本發(fā)明實施例樣品，且對比例樣品在相同條件下放置10天后，有關物質增加趨勢較本發(fā)明實施例也更為明顯。
(2)光照試驗
取實施例1、實施例2、實施例3制備得到的格隆溴銨注射液和對比例樣品放置于強光(4500lx±500lx)條件下，分別于放樣后第5天和第10天取樣進行檢測。試驗結果見下表6。
表6強光影響因素試驗結果
從表6可知，本發(fā)明實施例樣品在強光4500lx±500lx條件下放置10天，與0天相比，考察指標中性狀、ph值、可見異物、有關物質和含量均無明顯變化。說明本品在光照條件下質量穩(wěn)定性較好。對比例樣品在相同條件下放置10天后，與0天相比，各項指標也無明顯變化，但有關物質均高于本發(fā)明實施例樣品的有關物質。
由影響因素試驗結果可以看出，在高溫60℃和強光4500lx±500lx條件下放置10天后，本發(fā)明實施例樣品的有關物質均低于對比例樣品的有關物質。
試驗例2加速試驗
取本發(fā)明實施例1、實施例2、實施例3和對比例樣品，按市售包裝，分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月。分別于試驗期間的第1月、第2月、第3月和第6月末取樣進行檢測。試驗結果見表7。
表7加速試驗結果
從表7可知，本發(fā)明實施例1、2、3和對比例樣品按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月后，與0月相比，本品的性狀、ph值、可見異物和含量均無明顯變化，有關物質呈增加趨勢。但在相同條件下對比例樣品的有關物質明顯高于本發(fā)明實施例樣品的有關物質。
試驗例3長期試驗
取本發(fā)明實施例1、實施例2、實施例3和對比例樣品，按市售包裝，分別在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置24個月。分別于試驗期間的第3月、第6月、第9月、第12月、第18月和第24月末取樣進行檢測。試驗結果見表8。
表8長期試驗對比結果
從表8可知，本發(fā)明實施例1、2、3和對比例樣品按市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置24個月后，與0月相比，本品的性狀、ph值、可見異物和含量均無明顯變化，有關物質略有增加。但在相同條件下對比例樣品的有關物質高于本發(fā)明實施例樣品的有關物質。
通過表7和表8的結果可知，對比例樣品和本發(fā)明實施例1、2、3樣品采用相同市售包裝在加速試驗條件下放置6個月、在長期試驗條件下放置24個月后，樣品的性狀、ph值、可見異物和含量均無明顯變化，有關物質均呈現增長趨勢，且在相同條件下，采用充氮工藝制備的本發(fā)明實施例樣品的有關物質均遠低于對比例樣品。
通過上述試驗結果可知，采用本發(fā)明的處方和工藝制備的格隆溴銨注射液，處方簡單，在配液和灌裝工序進行充氮操作，有效控制了本品的降解，產品中有關物質較低；采用終端滅菌，更好的滿足無菌保障要求；采用本發(fā)明的處方和工藝制備得到的格隆溴銨注射液質量可控，穩(wěn)定性好，較現有技術具有明顯進步，更適用于工業(yè)化大生產。