本發(fā)明屬于抗抑郁藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種米氮平片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：米氮平(mirtazapine)是眾所周知的用于治療抑郁癥的藥物，具有四環(huán)結(jié)構(gòu)，屬于哌嗪-氮卓類化合物。作為一種抗抑郁藥，米氮平自成一類。米氮平是中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可以增強腎上腺素能的神經(jīng)傳導。它同時阻斷中樞的5-ht2和5-ht3受體，米氮平的二種旋光對映體都具有抗抑郁活性，左旋體阻斷α2和5-ht2受體，右旋體阻斷5-ht3受體。米氮平的抗組織胺受體(h1)特性起著鎮(zhèn)靜作用。該藥有較好的耐受性，幾乎無抗膽堿能作用，對心血管系統(tǒng)無影響。米氮平適用于抑郁癥，對癥狀如快感缺乏，精神運動性抑制，睡眠欠佳以及體重減輕均有療效。也可用于其它癥狀如：對事物喪失興趣，自殺觀念以及情緒波動，用藥后一至二周后起效，其治療劑量對心血管系統(tǒng)無影響。米氮平片口服后，其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度約為50％)，約2小時后血漿濃度達到高峰，約85％與血漿蛋白結(jié)合，平均半衰期為20～40小時；偶見長達65小時。清除半衰期的大小正適合于將服用方式定為每日一次。血藥濃度在服藥三至四天后達到穩(wěn)志，此后將無體內(nèi)聚積現(xiàn)象發(fā)生。在所推薦的劑量范圍內(nèi)，“米氮平的藥代動力學形式為線性”。米氮平大多被代謝并在服藥后幾天內(nèi)通過尿液和糞便排出體外。其主要生化方式為脫甲基及氧化反應(yīng)在，隨后是結(jié)合反應(yīng)。脫甲后的代謝產(chǎn)物與原化合物一樣仍具藥理活性。肝腎功能不良可引起米氮平清除率降低。中國專利cn101129341公開了米氮平口腔崩解片另一種制備方法，包含米氮平、崩解劑、填充劑和其他賦形劑的藥物配方及其制備方法。然而，現(xiàn)有米氮平制劑仍然存在釋放均勻度差、溶出速度慢等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提出一種米氮平片劑，該片劑溶出度具有粒度依賴性，藥物釋放速度穩(wěn)定，能夠避免藥物釋放速度波動造成副作用的問題。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：一種米氮平片劑，由片芯和包衣層組成，按照重量份數(shù)計算，片芯包括以下原輔料：米氮平20～45份、乳糖120～240份、羧甲基淀粉鈉40～80份、微晶纖維素30～60份、低取代羥丙基纖維素15～30份、硬脂酸鎂1～3份與微粉硅膠1～3份；包衣層為含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層。作為優(yōu)選，本發(fā)明一些實施例中，所述聚合物為羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丁烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物、甲基纖維素和乙基纖維素的一種或一種以上。作為優(yōu)選，本發(fā)明一些實施例中，所述包衣層為片芯重量的1.8％～2.4％。本發(fā)明的另一個目的是提供一種米氮平片劑的制備方法，包括以下步驟：1)將米氮平、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖過篩備用；2)取米氮平、羧甲基淀粉鈉、乳糖、純化水，并加入到濕法制粒機中制粒，并將制得的顆粒放到干燥機中干燥；并將干燥后的顆粒放到振動篩中進行整粒；3)將步驟2)整粒得到的顆粒放入多向運動混合機中，并加入低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠與硬脂酸鎂，混合、壓片，得到片芯；4)向步驟3)得到的片芯中加入包衣溶液，進行包衣，得到米氮平片劑。作為優(yōu)選，本發(fā)明一些實施例中，步驟2)中所述純化水的重量份數(shù)為20～30份。米氮平(1，2，3，4，10，14β-六氫-2-甲基吡唑并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜)，是指包括化合物本身以及它的可藥用鹽類?？梢园凑誺anderburg的美國專利no.4,062,848制備此化合物。本發(fā)明米氮平包括以基本上與其它對映異構(gòu)體分離的形式(即具有的對映體的純度大于95％，并且最好大于99％)存在的米氮平的單個(r)和(s)對映異構(gòu)體及其鹽，以及包括外消旋混合物的任何比例的對映異構(gòu)體的混合物。由于米氮平水中溶解度較低，其粒度直接影響制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，本發(fā)明下所得米氮平劑質(zhì)量穩(wěn)定、制備操作簡單、生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明中米氮平片不僅對抑郁癥有良好的治療效果，而且能夠降低米氮平的不良反應(yīng)發(fā)生率；并且本發(fā)明提供的米氮平片劑采用羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠以及微晶纖維素作為藥物賦形劑，提高藥物穩(wěn)定性。包衣層為含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層，使其具有普通片劑所不具有的緩釋性能，一定程度上能夠控制米氮平在人體內(nèi)穩(wěn)定釋放，從而使得米氮平片具有長效性，且能夠避免傳統(tǒng)米氮平片在人體釋放速度波動而引起的副作用。具體實施方式實施例1一種米氮平片劑，由片芯和包衣層組成，按照重量份數(shù)計算，片芯包括以下原輔料：米氮平30份、乳糖200份、羧甲基淀粉鈉60份、微晶纖維素40份、低取代羥丙基纖維素20份、硬脂酸鎂2份與微粉硅膠2份；包衣層為含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層。包衣層為片芯重量的2％。制備方法，包括以下步驟：1)將米氮平、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖過篩備用；2)取米氮平、羧甲基淀粉鈉、乳糖、純化水，并加入到濕法制粒機中制粒，并將制得的顆粒放到干燥機中干燥；并將干燥后的顆粒放到振動篩中進行整粒；3)將步驟2)整粒得到的顆粒放入多向運動混合機中，并加入低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠與硬脂酸鎂，混合、壓片，得到片芯；4)采用常規(guī)包衣設(shè)備、使用胃溶型歐巴代對制劑進行包衣。實施例2一種米氮平片劑，由片芯和包衣層組成，按照重量份數(shù)計算，片芯包括以下原輔料：米氮平20份、乳糖120份、羧甲基淀粉鈉80份、微晶纖維素30份、低取代羥丙基纖維素150份、硬脂酸鎂1份與微粉硅膠1份；包衣層為含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層。包衣層為片芯重量的1.8％。制備方法，包括以下步驟：1)將米氮平、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖過篩備用；2)取米氮平、羧甲基淀粉鈉、乳糖、純化水，并加入到濕法制粒機中制粒，并將制得的顆粒放到干燥機中干燥；并將干燥后的顆粒放到振動篩中進行整粒；3)將步驟2)整粒得到的顆粒放入多向運動混合機中，并加入低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠與硬脂酸鎂，混合、壓片，得到片芯；4)采用常規(guī)包衣設(shè)備、使用胃溶型歐巴代對制劑進行包衣。實施例3一種米氮平片劑，由片芯和包衣層組成，按照重量份數(shù)計算，片芯包括以下原輔料：米氮平45份、乳糖240份、羧甲基淀粉鈉40份、微晶纖維素60份、低取代羥丙基纖維素30份、硬脂酸鎂3份與微粉硅膠3份；包衣層為含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層。包衣層為片芯重量的2.4％。制備方法，包括以下步驟：1)將米氮平、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖過篩備用；2)取米氮平、羧甲基淀粉鈉、乳糖、純化水，并加入到濕法制粒機中制粒，并將制得的顆粒放到干燥機中干燥；并將干燥后的顆粒放到振動篩中進行整粒；3)將步驟2)整粒得到的顆粒放入多向運動混合機中，并加入低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠與硬脂酸鎂，混合、壓片，得到片芯；4)采用常規(guī)包衣設(shè)備、使用胃溶型歐巴代對制劑進行包衣。試驗例釋放度實驗按照釋放度測定方法(中國藥典2010版二部附錄xd第一法)，采用溶出度測試法第一法裝置，以磷酸鹽緩沖液為溶劑，依法操作。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年二部附錄vd)測定。表1實施例1～3釋放度的測定結(jié)果實施例1實施例2實施例31h15.215.616.54h33.234.133.86h49.149.248.88h63.263.163.712h80.279.578.918h88.488.187.224h99.399.198.8從釋放度實驗數(shù)據(jù)來看，本發(fā)明的米氮平片劑的藥物釋放可以持續(xù)24小時，且釋放線性良好。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁12