本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)退行性疾病是嚴(yán)重危害人們身體健康的疾病，目前全球大約有10億人因神經(jīng)系統(tǒng)的損傷而患病。神經(jīng)退行性變疾病包括多種疾病，如常見的老年性癡呆(Alzheimer’sdisease，AD)、帕金森病(Parkinsondisease，PD)等，此類疾病大多呈進(jìn)行性發(fā)展，是一類病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制尚不清楚的疾病，其病理特點(diǎn)為具有特定功能的神經(jīng)核團(tuán)發(fā)生萎縮和神經(jīng)元丟失。臨床上，對(duì)于這類疾病尚無有效控制病程進(jìn)展的措施，患者最終將喪失生活能力甚至死亡。目前，用于神經(jīng)退行性疾病的防治藥物包括中樞興奮劑、改善膽堿能的物質(zhì)、腦血液循環(huán)改善劑、中草藥及吡咯烷酮類化合物等，但是它們多存在療效差、特異性不強(qiáng)和毒副作用大等缺點(diǎn)。老年性癡呆是大腦皮質(zhì)功能衰退的一種臨床綜合征，根據(jù)病因不同，可分為阿爾茨海默病、血管性癡呆，以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的癡呆等，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶、認(rèn)知和行為障礙，腦血管沉淀物、大腦萎縮、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、腦組織內(nèi)老年斑是其主要病理特征。目前，老年癡呆的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其藥物治療首選AchE抑制劑，同時(shí)根據(jù)具體情況聯(lián)合使用促腦功能恢復(fù)藥、保護(hù)神經(jīng)藥物、鈣通道阻滯藥、天然產(chǎn)物藥物等。通過綜合治療的手段，減少患者神經(jīng)細(xì)胞的死亡，促進(jìn)存活神經(jīng)細(xì)胞的功能。需要治療行為癥狀和心理癥狀的，可以聯(lián)合抗精神病藥物治療。隨著社會(huì)的進(jìn)步、老年人口的比例和數(shù)量不斷增加，神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)成為影響我國人口健康水平和生活質(zhì)量的重大社會(huì)問題。隨著我國老齡化進(jìn)程的加劇，老年癡呆患者越來越多。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，65歲以上人群，老年性癡呆發(fā)生率在4％-8％之間。因此，開發(fā)能夠有效治療神經(jīng)退行性疾病尤其是老年性癡呆的藥物具有重大意義。司來吉蘭是第一代不可逆的和選擇性的炔丙基胺類MAO抑制劑，通過抑制MAO-B的活性而增加腦內(nèi)DA的利用度，在臨床上廣泛用于治療帕金森病；其結(jié)構(gòu)式如下式所示：目前研究表明，由于MAO活性在阿爾茨海默癥患者水平明顯升高，并進(jìn)一步導(dǎo)致氧化應(yīng)激現(xiàn)象，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷或凋亡。因此，因此MAO抑制劑尤其是MAO-B抑制劑在治療阿爾茨海默癥中具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是，司來吉蘭的肝毒性、高血壓甚至大出血等副作用極大地限制了司來吉蘭的副作用。五味子乙素是五味子的單體活性成分。五味子是木蘭科植物五味子的干燥成熟果實(shí)，是著名的滋補(bǔ)性中藥，習(xí)稱“北五味子”。五味子是常用的滋補(bǔ)固澀類中藥，性味溫和，主產(chǎn)于東北和華北地區(qū)；神農(nóng)本草經(jīng)列為上品，具補(bǔ)益強(qiáng)壯之功、奏固澀生津之效，能對(duì)人體五臟-心、肝、脾、肺、腎發(fā)揮平衡作用，中國藥典2010年版列為補(bǔ)益類和鎮(zhèn)靜類中藥?，F(xiàn)代研究表明，五味子的主要藥用成分是木脂素，而五味子乙素正是五味子木脂素的主要活性成分之一。五味子乙素具有保肝、抗炎、抗腫瘤及抗氧化等多種藥理作用，臨床廣泛應(yīng)用于肝病的防護(hù)與治療、心腦血管疾病、多種神經(jīng)退行病變等領(lǐng)域。五味子乙素的多種作用均已用于臨床疾病的治療及日常營養(yǎng)保健，尤其在治療肝病、心腦血管疾病、腫瘤等疾病中應(yīng)用前景廣闊，其結(jié)構(gòu)式如下式所示。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一方面是提供一種用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其由司來吉蘭和五味子乙素組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物中，司來吉蘭和五味子乙素的重量比為1：1-100。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物中，司來吉蘭和五味子乙素的重量比為1：5-15。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物中，司來吉蘭和五味子乙素的重量比為1：7。在進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述藥物組合物中，所述藥物組合物還包含卡巴拉汀，所述司來吉蘭、五味子乙素和卡巴拉汀的重量比為1：7：0.2。本發(fā)明的第二方面是提供一種包含所述藥物組合物的藥物制劑，其由藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物制劑為口服制劑。在進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自淀粉、β-環(huán)糊精、卡波姆、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉中的一種或幾種。上述制劑的所用輔料及制備方法均可采用其常規(guī)的輔料和制備方法制得。本發(fā)明的第三方面是提供所述藥物組合物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病優(yōu)選為阿爾茨海默癥。上述所述的醫(yī)藥用途中，根據(jù)動(dòng)物病情以及用藥部位可以將藥物組合物制備成合適的藥物制劑以方便用藥，對(duì)于本發(fā)明藥物組合物的給藥時(shí)間和給藥次數(shù)需要根據(jù)病情的具體診斷結(jié)果而定，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)范圍之內(nèi)。例如，將對(duì)小鼠的治療方案應(yīng)用于人身上，所有藥物對(duì)人的有效劑量可以通過該藥物對(duì)小鼠的有效劑量進(jìn)行換算，這對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。作為已知的MAO-B抑制劑司來吉蘭，雖然其具有出色的特異性提高神經(jīng)組織中胺類物質(zhì)的能力，例如，5-HT和多巴胺等；從而使其具有較好的抗抑郁以及神經(jīng)退行性疾病的效果，但是其較大的副作用限制了其臨床應(yīng)用前景。另外，研究表明五味子乙素具有一定的抑制淀粉樣蛋白聚集以及損傷的作用，從而在阿爾茨海默癥方面也表現(xiàn)出了一定療效，但是療效有限。本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)司來吉蘭和五味子乙素兩者在機(jī)制方面出現(xiàn)了明顯的協(xié)同作用，一方面五味子乙素可以促進(jìn)司來吉蘭對(duì)MAO-B的抑制作用，另一方面司來吉蘭可以促進(jìn)五味子乙素對(duì)淀粉樣蛋白聚集以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用。另外，為了進(jìn)一步提高本發(fā)明藥物組合物的臨床應(yīng)用前景，本發(fā)明還探討了藥物組合物和乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用的效果，結(jié)果表明添加乙酰膽堿酯酶抑制劑后藥物組合物的活性進(jìn)一步增加。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例或份數(shù)按重量計(jì)。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1藥物組合物對(duì)Aβ淀粉樣蛋白聚集的抑制作用12.5μL待檢測樣品溶液(濃度為100μM)、25μLAβ42蛋白溶液(濃度為40μM)及12.5μLThT儲(chǔ)備液(濃度為80μM)加于96孔板板孔中，混合并置96孔板振蕩儀以90rpm振蕩15min后于37℃二氧化碳培養(yǎng)箱靜置孵育16h。16h后，利用酶標(biāo)儀測定其熒光強(qiáng)度?；钚晕镔|(zhì)的抗Aβ42蛋白聚集活性的計(jì)算：Vi＝[(F0-Fi)/F0]×100。其中，Vi為相對(duì)抑制率，F(xiàn)i為加入待測樣品后的Aβ42聚集物的熒光強(qiáng)度，F(xiàn)0為未加入待測樣品時(shí)的Aβ42聚集物的熒光強(qiáng)度。各給藥組分組如下分組藥物組成劑量重量比組1司來吉蘭50μg-組2司來吉蘭100μg-組3司來吉蘭200μg-組4五味子乙素50μg-組5五味子乙素100μg-組6五味子乙素200μg-組7司來吉蘭：五味子乙素100μg1：1組8司來吉蘭：五味子乙素100μg1：7組9司來吉蘭：五味子乙素100μg1：10具體結(jié)果如下：*或**表明與組1-6相比，P<0.05或0.01(T檢驗(yàn))實(shí)施例2藥物組合物對(duì)Aβ淀粉樣蛋白損傷大鼠皮層神經(jīng)細(xì)胞的抑制作用大鼠腦皮層神經(jīng)細(xì)胞原代培養(yǎng)：孕16dSD大鼠經(jīng)戊巴比妥鈉麻醉后，碘酒、75％乙醇消毒腹部皮膚，依次剪開皮膚、肌肉、皮下筋膜，無菌操作下取出胚胎放入預(yù)冷的D-Hanks’平衡鹽液中。在解剖顯微鏡下分離并取出胚胎大腦皮層，除去腦膜，剪碎組織成約1mm3大小，加入胰酶-EDTA消化液并放入37℃孵箱內(nèi)消化20min，中間搖晃一次。隨后用滴管吸出組織轉(zhuǎn)移到裝有預(yù)冷的培養(yǎng)液(DMEM+10％FBS)的離心管內(nèi)終止消化液作用5min。離心去上清，加培養(yǎng)液將神經(jīng)細(xì)胞重懸后，計(jì)數(shù)，然后按5×104個(gè)/孔添加到96孔板中，置于孵箱內(nèi)培養(yǎng)2天后用于后續(xù)試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分為：正常對(duì)照組，模型組和給藥組。正常對(duì)照組采用DMEM培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，模型組和給藥組采用10μg/L的Aβ42蛋白的DMEM培養(yǎng)基；共同培養(yǎng)12小時(shí)后，給藥組添加藥物，各給藥組分組如下：給藥后培養(yǎng)12小時(shí)后，采用MTT方法測定各組細(xì)胞存活率，具體結(jié)果如下：分組細(xì)胞存活率(％)正常組100模型組56.3±3.2組159.7±2.7組263.8±3.4組366.9±3.1組464.5±2.4組572.1±3.2組679.3±2.7組777.6±2.8組889.2±2.3**組980.4±2.6**或**表明與組1-6相比，P<0.05或0.01(T檢驗(yàn))實(shí)施例3藥物組合物對(duì)單胺氧化酶B(MAO-B)的體外酶活抑制作用根據(jù)非專利文獻(xiàn)ChristW,RakowD,FernandesM,etal.Asimpleandsensitivespectrophotometricdeterminationofmonoamineoxidaseactivity[J].ClinicalChemistryandLaboratoryMedicine,1973,11(9):367-370.公開的相關(guān)方法，測定藥物組合物的MAO-B酶活抑制活性，將芐胺(2mmol/L)作為MAO-B的底物，用環(huán)己烷提取產(chǎn)物苯甲醛，采用PBS作為反應(yīng)體系，體系中包含0.15mg/L的MAO-B，在242nm波長測定吸光度，計(jì)算MAO-B酶活抑制率。抑制率＝(無藥陽性對(duì)照吸光度-藥物組合物組吸光度)/(無藥陽性對(duì)照吸光度-空白對(duì)照吸光度)×100％各藥物組合物組分組如下：具體結(jié)果如下：分組抑制率(％)組120.74組241.28組370.32組40.72組51.26組62.17組749.17組859.39組943.54實(shí)施例4藥物組合物對(duì)于癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響選擇體重320-350g的SD雄性大鼠60只，將大鼠用2％戊巴比妥鈉腹腔麻醉(40-50mg/kg)，固定于SN-3N腦立體定位儀上，頭頂部被皮，碘消毒后切開皮膚，選擇右側(cè)側(cè)腦室為注射靶區(qū)，于前囟向后1.0mm、中線旁開1.7mm處用三棱針鉆開顱骨，暴露硬腦膜，再用5μl微量注射器自腦表面垂直進(jìn)針4.0mm，將10mMAβ25-35溶液5μl緩慢注入，注入時(shí)間不少于5min，留針2min后緩慢撤針，縫合傷口。各組動(dòng)物術(shù)后常規(guī)腹腔注射芐星青霉素抗感染。待動(dòng)物清醒后各治療組即開始灌胃給藥。將大鼠分為六組：空白對(duì)照組，模型組，司來吉蘭組，五味子乙素組，司來吉蘭五味子乙素組(司來吉蘭：五味子乙素的重量比為1：7)，聯(lián)合組(司來吉蘭：五味子乙素：卡巴拉汀的重量比為1：7：0.2)每組10只，每組均給藥10mg·Kg-1·d-1，具體給藥方式為以蒸餾水配成溶液進(jìn)行灌胃給藥，每日1次，每次2ml，空白對(duì)照和模型組則以等體積蒸餾水灌胃，連續(xù)15d后進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)。水迷宮由圓形水池、黑色平臺(tái)和記錄系統(tǒng)3部分組成。水池直徑(120×60×30)cm，加入奶粉使池水渾濁不透明，水溫保持在24±2℃；水池放在1間小屋的中央。池壁上隨意掛兩個(gè)物體作為近距離視覺暗示，室內(nèi)的門、窗、柜組、攝像頭等構(gòu)成遠(yuǎn)距離視覺暗示。平臺(tái)沒于水下2cm，上面有幾個(gè)小孔以提供一個(gè)大鼠容易站穩(wěn)的表面。水迷宮測試包括連續(xù)5d的定位航行試驗(yàn)和一次空間探索試驗(yàn)。定位航行試驗(yàn)試驗(yàn)前1d將大鼠放入水池中(不放入平臺(tái))自由游泳2min，使其熟悉迷宮內(nèi)的環(huán)境。試驗(yàn)歷時(shí)5d，每天分上、下午兩個(gè)時(shí)間段，每個(gè)時(shí)間段測試4次，每天共8次。測試開始時(shí)，將平臺(tái)放在近端的象限中點(diǎn)，平臺(tái)隱藏于水面下1cm，沿水池的4個(gè)象限中部的池壁將大鼠面向池壁輕巧地放入水池，自動(dòng)攝像系統(tǒng)記錄大鼠尋找平臺(tái)的時(shí)間(逃避潛伏期)和游泳途徑(過程)，電腦自動(dòng)記錄上述數(shù)據(jù)；設(shè)定120s為最長逃避潛伏期，120s后自動(dòng)停止記錄。如果大鼠在120s內(nèi)找到平臺(tái)，記錄其實(shí)際逃避潛伏期；如果在120s未找到平臺(tái)，由實(shí)驗(yàn)者將其引上平臺(tái)并停留10s，逃避潛伏期記為120s。采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。定位航行實(shí)驗(yàn)采用多元方差分析(M-ANOVA)，空間探索實(shí)驗(yàn)采用單因素方差分析(OneWayANOVA)，組間兩兩比較采用LDS法。結(jié)果如下：各實(shí)驗(yàn)組對(duì)大鼠定位航行實(shí)驗(yàn)中逃避潛伏期和搜索距離的影響組別逃避潛伏期(s)搜索距離(cm)空白對(duì)照組32.45±5.31392±62.21模型組59.26±6.23640.23±85.68司來吉蘭組42.21±6.24551.23±54.21五味子乙素組39.24±5.87593.58±84.27司來吉蘭五味子乙素組51.26±5.21**442.56±68.98**聯(lián)合組55.37±5.48**416.14±57.37**以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。當(dāng)前第1頁1 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