本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域,特別涉及一種芐氟噻嗪片的制備方法。
背景技術(shù):
芐氟噻嗪即3-芐基-6-三氟甲基-7-磺酰氨基-3,4-二氫-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物。
功效主治:1、水腫性疾病,排泄體內(nèi)過(guò)多的鈉和水,減少細(xì)胞外液容量,消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合癥、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺質(zhì)皮質(zhì)激素和雌激素治療所致的鈉、水潴留。2、高血壓。可單獨(dú)或與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。主要用于治療原發(fā)性高血壓。3、中樞性或腎性尿崩癥。4、腎石癥。主要用于預(yù)防含鈣鹽成分形成的結(jié)石。
藥理作用:
1、對(duì)水、電解質(zhì)排泄的影響。①利尿作用,尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加,而對(duì)尿鈣排泄減少。本類藥物作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕)對(duì)氯化鈉的重吸收,從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的na+-k+交換,k+分泌增多。其作用機(jī)制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性,故能解釋其對(duì)近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性,減少腎小管對(duì)脂肪酸的攝取和線粒體氧耗,從而抑制腎小管對(duì)na+、cl-的主動(dòng)重吸收。②降壓作用。除利尿排鈉作用外,可能還有腎外作用機(jī)制參與降壓,可能是增加胃腸道對(duì)na+的排泄。
2、對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過(guò)功能的影響。由于腎小管對(duì)水、na+重吸收減少,腎小管內(nèi)壓力升高,以及流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管的水和na+增多,刺激致密斑通過(guò)管-球反射,使腎內(nèi)腎素、血管緊張素分泌增加,引起腎血管收縮,腎血流量下降,腎小球入球和出球小動(dòng)脈收縮,腎小球?yàn)V過(guò)率也下降。腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降,以及對(duì)亨氏袢無(wú)作用,是本類藥物利尿作用遠(yuǎn)不如袢利尿藥的主要原因。
現(xiàn)有的芐氟噻嗪片制備工藝常見的流程是先將乳糖、玉米淀粉和預(yù)交化淀粉等填充劑采用濕法制粒,然后把芐氟噻嗪、助流劑等其它輔料與顆?;旌虾筮M(jìn)行壓片。該工藝將芐氟噻嗪和填充劑制成的顆粒直接混合后進(jìn)行壓片,由于芐氟噻嗪原料的粒徑與顆粒的粒徑差異大,容易造成片劑間含量差異。
由于芐氟噻嗪為難溶性藥物,因此在制成藥物制劑時(shí)往往需要微粉化,以保證藥物在體內(nèi)的吸收和藥物的臨床療效。常用的微粉化方法有球磨粉碎、氣流粉碎和噴霧干燥法,這幾種方法在粉碎的過(guò)程中都會(huì)遇到高溫的問(wèn)題,易造成芐氟噻嗪有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)。
另外,現(xiàn)有的芐氟噻嗪片輔料選擇方面,由于選用大量的不溶性輔料。在溶出度測(cè)定過(guò)程中,即使片劑崩解,水不溶性輔料容易堆積在溶出杯底部,阻礙了藥物的分散,從而使藥物溶出差;另外,要保證微粉化藥物與輔料混合均勻性好,對(duì)輔料要求既要粒度小,又要有良好的流動(dòng)性和可壓性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明提供了一種芐氟噻嗪片及其制備方法,解決有的現(xiàn)有的芐氟噻嗪片的片劑間含量差異較大及有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問(wèn)題。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題,本發(fā)明的技術(shù)方案為:
一種芐氟噻嗪片的制備方法,包括以下步驟:
(1)將芐氟噻嗪、微晶纖維素ph-102加水混合均勻,得混懸液一;
(2)將混懸液一進(jìn)行濕法粉碎,得混懸液二;
(3)將混懸液二采用噴入的方式加入乳糖和玉米淀粉中,采用濕法制粒;
(4)將顆粒干燥,過(guò)30目篩,加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂,壓片,即得。
其中,優(yōu)選地,所述步驟(2)中的濕法粉碎采用膠體磨和高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行,濕法研磨采用低溫水循環(huán)冷卻降低研磨的溫度,循環(huán)水溫度小于15℃,濕法研磨后芐氟噻嗪的粒徑d90小于30μm。
其中,優(yōu)選地,所述芐氟噻嗪為0.25~0.5重量份、所述微晶纖維素ph-102為2~6重量份、所述乳糖為4~8重量份、所述玉米淀粉為4~8重量份、所述羧甲淀粉鈉為0.2~0.6重量份、所述硬脂酸鎂為0.02~0.04重量份。
其中,優(yōu)選地,所述芐氟噻嗪為0.25~0.5重量份、所述微晶纖維素ph-102為3~5重量份、所述乳糖為5~7重量份、所述玉米淀粉為5~7重量份、所述羧甲淀粉鈉為0.3~0.5重量份、所述硬脂酸鎂為0.02~0.04重量份。
本發(fā)明有益效果:
1.本發(fā)明采用濕法研磨采用低溫水循環(huán)冷卻降低研磨的溫度,循環(huán)水溫度小于15℃,有效地避免了現(xiàn)有的粉碎過(guò)程遇到的高溫問(wèn)題,且其中高速攪拌珠磨的效率高,工業(yè)化生產(chǎn)方便。
2.本發(fā)明將經(jīng)過(guò)濕法粉碎后混懸液噴入玉米淀粉和乳糖填充劑中,進(jìn)行濕法制粒,壓片后含量均一,有效解決現(xiàn)了現(xiàn)有的芐氟噻嗪片的片劑間含量差異較大的問(wèn)題。
3.本發(fā)明選用的微晶纖維素ph-102密度小,片劑崩解后纖維素迅速漂浮,不但不會(huì)使藥物堆積在溶出杯底部,而且會(huì)帶動(dòng)藥物懸浮在溶出介質(zhì)中,促進(jìn)芐氟噻嗪溶出,同時(shí)5min內(nèi)藥物溶出更迅速。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合本發(fā)明具體實(shí)施例,對(duì)本發(fā)明的的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整的描述,所描述的實(shí)例僅僅是本發(fā)明的部分實(shí)施例,而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員,在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例,都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
本實(shí)施例提供一種芐氟噻嗪片的制備方法,包括以下步驟:
(1)將芐氟噻嗪、微晶纖維素ph-102加水混合均勻,得混懸液一;
(2)將混懸液一進(jìn)行濕法粉碎,得混懸液二;所述濕法粉碎采用膠體磨和高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行,濕法研磨采用低溫水循環(huán)冷卻降低研磨的溫度,循環(huán)水溫度小于15℃,濕法研磨后芐氟噻嗪的粒徑d90小于30μm;
(3)將混懸液二采用噴入的方式加入乳糖和玉米淀粉中,采用濕法制粒;
(4)將顆粒干燥,過(guò)30目篩,加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂,壓片,批量為10萬(wàn)片,規(guī)格為2.5mg/片。
其中,上述制備方法中原輔料的投料量分別為:芐氟噻嗪0.25kg、微晶纖維素ph-1024kg、乳糖6kg、玉米淀粉6kg、羧甲淀粉鈉0.4kg、硬脂酸鎂0.03kg。
實(shí)施例2
本實(shí)施例提供一種芐氟噻嗪片的制備方法,包括以下步驟:
(1)將芐氟噻嗪、微晶纖維素ph-102加水混合均勻,得混懸液一;
(2)將混懸液一進(jìn)行濕法粉碎,得混懸液二;所述濕法粉碎采用膠體磨和高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行,濕法研磨采用低溫水循環(huán)冷卻降低研磨的溫度,循環(huán)水溫度小于15℃,濕法研磨后芐氟噻嗪的粒徑d90小于30μm;
(3)將混懸液二采用噴入的方式加入乳糖和玉米淀粉中,采用濕法制粒;
(4)將顆粒干燥,過(guò)30目篩,加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂,壓片,批量為10萬(wàn)片,規(guī)格為2.5mg/片。
其中,上述制備方法中原輔料的投料量分別為:芐氟噻嗪0.25kg、微晶纖維素ph-1026kg、乳糖4kg、玉米淀粉8kg、羧甲淀粉鈉0.6kg、硬脂酸鎂0.02kg。
實(shí)施例3
本實(shí)施例提供一種芐氟噻嗪片的制備方法,包括以下步驟:
(1)將芐氟噻嗪、微晶纖維素ph-102加水混合均勻,得混懸液一;
(2)將混懸液一進(jìn)行濕法粉碎,得混懸液二;所述濕法粉碎采用膠體磨和高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行,濕法研磨采用低溫水循環(huán)冷卻降低研磨的溫度,循環(huán)水溫度小于15℃,濕法研磨后芐氟噻嗪的粒徑d90小于30μm;
(3)將混懸液二采用噴入的方式加入乳糖和玉米淀粉中,采用濕法制粒;
(4)將顆粒干燥,過(guò)30目篩,加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂,壓片,批量為10萬(wàn)片,規(guī)格為2.5mg/片。
其中,上述制備方法中原輔料的投料量分別為:芐氟噻嗪0.25kg、微晶纖維素ph-1022kg、乳糖8kg、玉米淀粉4kg、羧甲淀粉鈉0.2kg、硬脂酸鎂0.04kg。
實(shí)施例4
本實(shí)施例提供一種芐氟噻嗪片的制備方法,包括以下步驟:
(1)將芐氟噻嗪、微晶纖維素ph-102加水混合均勻,得混懸液一;
(2)將混懸液一進(jìn)行濕法粉碎,得混懸液二;所述濕法粉碎采用膠體磨和高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行,濕法研磨采用低溫水循環(huán)冷卻降低研磨的溫度,循環(huán)水溫度小于15℃,濕法研磨后芐氟噻嗪的粒徑d90小于30μm;
(3)將混懸液二采用噴入的方式加入乳糖和玉米淀粉中,采用濕法制粒;
(4)將顆粒干燥,過(guò)30目篩,加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂,壓片,批量為10萬(wàn)片,規(guī)格為5mg/片。
其中,上述制備方法中原輔料的投料量分別為:芐氟噻嗪0.5kg、微晶纖維素ph-1023kg、乳糖7kg、玉米淀粉5kg、羧甲淀粉鈉0.3kg、硬脂酸鎂0.04kg。
實(shí)施例5
本實(shí)施例提供一種芐氟噻嗪片的制備方法,包括以下步驟:
(1)將芐氟噻嗪、微晶纖維素ph-102加水混合均勻,得混懸液一;
(2)將混懸液一進(jìn)行濕法粉碎,得混懸液二;所述濕法粉碎采用膠體磨和高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行,濕法研磨采用低溫水循環(huán)冷卻降低研磨的溫度,循環(huán)水溫度小于15℃,濕法研磨后芐氟噻嗪的粒徑d90小于30μm;
(3)將混懸液二采用噴入的方式加入乳糖和玉米淀粉中,采用濕法制粒;
(4)將顆粒干燥,過(guò)30目篩,加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂,壓片,批量為10萬(wàn)片,規(guī)格為5mg/片。
其中,上述制備方法中原輔料的投料量分別為:芐氟噻嗪0.5kg、微晶纖維素ph-1025kg、乳糖5kg、玉米淀粉7kg羧甲淀粉鈉0.5kg、硬脂酸鎂0.02kg。
對(duì)上述各實(shí)施例制得的芐氟噻嗪片和含量均勻度進(jìn)行測(cè)定。
(1)溶出度檢測(cè):檢查方法為《中國(guó)藥典》2015版規(guī)定的第二法,漿法,轉(zhuǎn)速:50rpm,900mlph6.8磷酸鹽緩沖液,5min取樣檢測(cè)。
(2)含量均勻度檢測(cè):取本品1片,置乳缽中,研細(xì),加0.4%氫氧化鈉溶液適量,研磨,用0.4%氫氧化鈉溶液分次轉(zhuǎn)移至25ml量瓶中,充分振搖使芐氟噻嗪溶解,用0.4%氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,濾過(guò),精密量取續(xù)濾液2ml,置25ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定吸光度,并計(jì)算含量,應(yīng)符合規(guī)定(通則0941)。
(3)芳香第一胺:檢查方法為《中國(guó)藥典》2015版二部記載的芐氟噻嗪質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中芳香第一胺的檢查方法。
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,本發(fā)明實(shí)施例1~5制備的芐氟噻嗪片藥物溶出迅速,5min內(nèi)完全溶出,且含量均勻度數(shù)值小,有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。加速試驗(yàn)后,溶出度基本不變,有關(guān)物質(zhì)基本無(wú)變化。并且上述實(shí)施例制得的樣品0天和加速6個(gè)月按《中國(guó)藥典》2015年版二部芐氟噻嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè),均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已,并不用以限制本發(fā)明,凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi),所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等,均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。