快速分散顆粒、口腔崩解片以及方法與流程

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01180064443.1，申請(qǐng)日為2011年12月2日，發(fā)明名稱(chēng)為“快速分散顆粒、口腔崩解片以及方法”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年12月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/419,114的優(yōu)先權(quán)，出于所有的目的將其通過(guò)引用以其全文結(jié)合。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及有待被結(jié)合到一種口腔崩解片(odt)中的藥物組合物，該口腔崩解片在哺乳動(dòng)物的口腔內(nèi)崩解而不需要水或其他流體。發(fā)明背景給藥方案的不遵從性(non-adherence)是在美國(guó)耗費(fèi)數(shù)十億美元的重大醫(yī)學(xué)問(wèn)題。采取藥物治療不總是像吞咽藥丸一樣簡(jiǎn)單。準(zhǔn)確地如所規(guī)定采取藥物治療以及隨后的適當(dāng)?shù)纳罘绞浇ㄗh是高度有益的并且可以減少副作用的影響。藥物治療不依從性(不遵從)(未能準(zhǔn)時(shí)按規(guī)定劑量服藥)像許多疾病一樣危險(xiǎn)和代價(jià)高。研究已經(jīng)顯示，不依從性(non-compliance)導(dǎo)致美國(guó)每年125,000人死亡，引起10％至25％的人住進(jìn)醫(yī)院和療養(yǎng)院，并且正在變成一種國(guó)際流行病。另外，患者對(duì)給藥方案的遵從性或依從性已經(jīng)變成耗費(fèi)數(shù)百億美元的主要關(guān)注點(diǎn)。復(fù)雜的方案(例如，太多藥物治療、太頻繁的給藥)、依從的物理困難(例如打開(kāi)藥物容器、操作小片劑、吞咽困難(例如，總?cè)丝诘拇蠹s30％)、飲料的及時(shí)可及性)、故意拒絕(包括用于后期丟棄的“用藥冒失”(“medicationcheeking”)、真實(shí)的或察覺(jué)到的副作用以及有效性的缺乏)、無(wú)吸引力的制劑(例如，令人不快的味道或氣味)經(jīng)常被例證為造成不依從性的因素。經(jīng)常觀察到一些患有疾病(例如精神分裂癥、雙相障礙)的患者常常呈現(xiàn)紊亂或有記憶問(wèn)題(認(rèn)知功能障礙)并且不能規(guī)律地采用藥物治療。存在著用于口服給藥的片劑、膠囊、小藥囊、復(fù)原為懸浮液的粉末、糖漿等等不同類(lèi)型的藥物劑型。然而，這些劑型有一些問(wèn)題。在片劑和膠囊的情況下，例如，向不愿意或由于吞咽困難(dysphagia)而經(jīng)受困難吞咽的年老的人或兒童給予藥物治療可能是困難的。包含藥物的懸浮液、糖漿、小藥囊等等常常太苦而因令人不快的口感不能口服消費(fèi)。此外，‘遷移的人’(‘peopleonthemove’)由于它們的生活方式或偏頭痛患者在需要時(shí)可能不易獲得水或飲料。另一方面，包含用功能性聚合物良好掩味和/或包被而賦予持續(xù)、延遲或定時(shí)的、脈沖式釋放特性的藥物微粒的固體藥物組合物展現(xiàn)出體外目標(biāo)藥物釋放曲線(xiàn)，這些固體藥物組合物在被吞咽后在口腔內(nèi)快速崩解形成一種平滑的(無(wú)沙礫感的)、易于吞咽的具有無(wú)沙礫口感的懸浮液，而不需要水或經(jīng)歷任何余味，對(duì)于提供口服給藥的便利并且改善患者對(duì)給藥方案的遵從性或依從性是非常需要的。美國(guó)專(zhuān)利4,134,943涉及用于生產(chǎn)具有優(yōu)異的崩解特性的多孔片劑的方法，該方法包括將片劑的內(nèi)容物與惰性溶劑混合并且凍干。技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利4,305,502；us5,738,875)、lyoc技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利4,616,047；us5,843,347)、以及技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利5,215,756；us5,298,261)允許通過(guò)在低溫的升華/凍干將水從冷凍水泡去除，產(chǎn)生基于凍干的糖、乳糖、麥芽糊精、和/或明膠基質(zhì)的速溶片劑/薄片。冷凍干燥技術(shù)的主要缺點(diǎn)包括：它是昂貴的，提供易碎產(chǎn)品，難于與掩味藥物顆粒一起使用，以及提供在應(yīng)力條件下的不良口感和穩(wěn)定性。美國(guó)專(zhuān)利5,039.540和5,079,018涉及一種用于生產(chǎn)具有足夠強(qiáng)度的片劑的方法，這種方法是通過(guò)在0℃或更低溫允許片劑的內(nèi)容物被無(wú)水的有機(jī)液體(例如無(wú)水乙醇)接觸直到將所有水分基本上從組合物去除來(lái)進(jìn)行的。這些生產(chǎn)方法中的每一個(gè)需要復(fù)雜的生產(chǎn)步驟以及另外的設(shè)備(例如凍干機(jī)、專(zhuān)門(mén)的包裝設(shè)備、等等)，因此必然引起高的生產(chǎn)成本。美國(guó)專(zhuān)利5,720,974涉及用于具有多孔結(jié)構(gòu)的速溶片劑的生產(chǎn)方法，其中包括用按重量計(jì)1％至3％的水制粒的活性劑、具有20μm至70μm的粒度的碳水化合物(包括糖、淀粉、乳糖、或糖醇(例如甘露醇))的顆粒的片劑是通過(guò)在干燥之前以低的壓緊力將濕團(tuán)塊壓制成片劑而產(chǎn)生，由此在壓制之后需要用于處理單獨(dú)的片劑的精細(xì)安排，直到在濕片劑干燥后它們被大量貯存。cima’s技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利5,178,878；us6,155,423；us6,311,462)、技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利6,024,981)、技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利6,200,604)涉及壓制的快速崩解片的生產(chǎn)，這些片劑包含未包被的或掩味的藥物顆粒、以及水溶性賦形劑。包含泡騰對(duì)(effervescentcouple)的是非常易碎的，需要一體化壓片包裝系統(tǒng)。包含至少60％w/w的粉末化(非直接壓片)的填充劑/賦形劑(例如甘露醇或可壓縮糖)的生產(chǎn)了硬的片劑，這些硬的片劑被包裝在泡罩或瓶中。包含泡騰組分的片劑促進(jìn)藥物溶出，在與唾液接觸時(shí)伴隨ph的瞬時(shí)變化。和技術(shù)兩者都需要昂貴的一體化壓片和包裝系統(tǒng)。美國(guó)專(zhuān)利5,464,632涉及制造口腔崩解片的方法，這些片劑在沒(méi)有水的情況下在口腔內(nèi)在60秒之內(nèi)崩解，這些片劑包含一種活性物質(zhì)(包被的微晶體或微粒)以及非泡騰賦形劑(包含崩解劑)的混合物。這些片劑通常是有沙礫感的。技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利5,466,464和us5,576,014)涉及生產(chǎn)口內(nèi)溶解的片劑的方法，其中具有低成型性的糖類(lèi)(例如乳糖或甘露醇)與活性劑和具有高成型性的糖類(lèi)(例如山梨糖醇或麥芽糖醇)一起制粒，并且將干燥后的組合顆粒與潤(rùn)滑劑混合并且壓制成口內(nèi)崩解的片劑?？商娲?，可以分開(kāi)地將活性成分用低成型性的糖類(lèi)制粒，并且隨后與具有高和低成型性的糖類(lèi)的顆粒一起壓制成口內(nèi)崩解的片劑。satab技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利6,316,026)采用一種專(zhuān)用潤(rùn)濕和干燥方法，通過(guò)在低壓制壓力下將粉末混合物(包括糖、藥物、以及粘合劑)壓制成片劑并且使片劑經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的用于潤(rùn)濕和干燥的設(shè)備而生產(chǎn)高度多孔的在大約10秒之內(nèi)崩解/溶解的odt制劑。根據(jù)us20030215500a1，口腔崩解片在口腔內(nèi)展現(xiàn)出快速崩解，同時(shí)具有弱的機(jī)械強(qiáng)度，這些口腔崩解片包含在活性成分的存在或不存在下用水制粒的具有大約60μm粒度中值的低成型性糖醇(例如甘露醇或糖類(lèi)(例如乳糖))以及超級(jí)崩解劑(例如交聚維酮)(例如來(lái)自isp的polyplasdonexl-10)的顆粒。然而，如果在活性成分(例如多潘立酮)的存在或不存在下使用聚合物粘合劑(例如聚維酮k-30或羥丙基纖維素)的或高成型性糖醇或糖類(lèi)(例如麥芽糖)的溶液作為制粒流體，將具有大約60μm粒度中值的糖醇或糖類(lèi)以及超級(jí)崩解劑(例如交聚維酮)制粒，則因此產(chǎn)生的重200mg的odt片劑不僅展現(xiàn)出高的片劑強(qiáng)度，而且顯示用101-350秒在口腔內(nèi)崩解，這取決于所使用的粘合劑。在另一方面，如果依據(jù)us20030215500a1的披露在活性成分(多潘立酮)的存在或不存在下將具有不大于35μm的粒度中值的糖醇和/或糖類(lèi)以及超級(jí)崩解劑用水在高剪切制粒機(jī)中制粒，隨后在流化床干燥器中進(jìn)行干燥以及伴隨內(nèi)部或外部潤(rùn)滑壓制成片劑，則因此產(chǎn)生的口腔崩解片展現(xiàn)出高的機(jī)械強(qiáng)度，而不損害崩解特性。在將具有不大于30μm的粒度中值的糖醇(例如甘露醇)或糖類(lèi)(例如乳糖)以及超級(jí)崩解劑(例如交聚維酮)使用純化水制粒的情況下，將活性成分與甘露醇-交聚維酮顆粒混合并且壓制成odt片劑。us20030215500a1不涉及將苦藥進(jìn)行掩味的方法和/或苦藥的使用，尤其是高劑量(即按重量計(jì)占片劑的>30％)的口腔崩解片。大百分比的藥理學(xué)活性藥物是苦的并且需要掩味，并且常常是高劑量的以便在治療學(xué)上有效。根據(jù)us20040122106a1，包含用水制粒的具有低成型性糖醇(例如具有不小于30μm粒度中值的甘露醇)、超級(jí)崩解劑(例如交聚維酮)、以及具有1mg/ml或更高的水性溶解度的活性成分的顆粒的口腔崩解片展現(xiàn)出在口腔內(nèi)的快速崩解，同時(shí)具有高的機(jī)械強(qiáng)度。許多水溶活性成分太苦以致于在不用首先掩味的情況下不能被摻入odt中。us20050232988a1涉及制備不具有與流動(dòng)-和/或壓制相關(guān)的問(wèn)題的口腔崩解片的方法，這些口腔崩解片包含有效掩味的微粒劑，該方法包括將苦藥(例如鹽酸雷尼替丁或琥珀酸舒馬普坦)制粒，并且通過(guò)用乙基纖維素的溶劑凝聚法進(jìn)行微膠囊化，使具有大約160μm粒度中值的微粒劑快速分散(包括在中試規(guī)模的gmx25-glattgpcg5系統(tǒng)中制備包含具有大約15μm粒度中值的甘露醇以及交聚維酮的一種高剪切顆粒)。因此產(chǎn)生的odt片劑不僅展現(xiàn)出在與唾液接觸時(shí)的快速崩解，而且展現(xiàn)出無(wú)沙礫樣口感和無(wú)余味。在工業(yè)規(guī)模操作中(例如，在gmx600高剪切制粒機(jī)盤(pán)式干燥器(150kg-160kg)或gmx600-流化床干燥器(glattgpcg200)為300kg-320kg的批量大小)，需要以下變化和/或進(jìn)行以下觀察：·增加量的制粒流體的使用導(dǎo)致形成較大的聚集體，這些聚集體使得需要在干燥之前和之后進(jìn)行濕制顆粒的廣泛研磨以及將真空轉(zhuǎn)移系統(tǒng)包含在內(nèi)以便在干燥器中裝料，并且導(dǎo)致制粒時(shí)間的顯著增加以及因此商品成本的顯著增加?！けM管在干燥時(shí)濕制顆粒的研磨減少了尺寸過(guò)大的聚集體，該方法導(dǎo)致形成顯著數(shù)量的硬的尺寸過(guò)大的聚集體?！び驳某叽邕^(guò)大的聚集體的嚴(yán)格干燥研磨實(shí)現(xiàn)較高的可用產(chǎn)率并且降低了商品的成本，導(dǎo)致形成具有尖銳邊緣的不規(guī)則形狀的顆粒，導(dǎo)致弱的流動(dòng)和壓制特性?！ご鎔lattgpcg200，用于干燥濕制顆粒的常規(guī)盤(pán)式干燥烘箱的使用需要在盤(pán)上將濕磨的濕制顆粒均勻鋪展到大約2英寸厚度、研磨部分干燥的顆粒、隨后干燥為按重量計(jì)具有<1％的干燥失重(lod)的步驟，導(dǎo)致商品的成本增加。·然而，當(dāng)單獨(dú)或與微囊化的撲熱息痛微粒組合(即，按重量計(jì)占片劑的25％的載藥量)壓片時(shí)，在廣泛優(yōu)化后，以工業(yè)規(guī)模制造(批量大?。?60kg-320kg)生產(chǎn)的快速分散微粒劑的性能特性顯示與依據(jù)us20030215500披露生產(chǎn)的中試/半工業(yè)規(guī)模顆粒的性能特性相似。包括微囊化藥物微粒和工業(yè)規(guī)?？焖俜稚⑽⒘┑膐dt片劑的無(wú)障礙片劑制造(trouble-freetabletmanufacturing)已經(jīng)在別處報(bào)道，參見(jiàn)us20090092672a1中的包含微囊化拉莫三嗪微晶體(每片200mg，重800mg)的odt片劑；以及微囊化的撲熱息痛微晶體(每片500mg，重1400mg)；通過(guò)將dph在60-80目(177μm-250μm)糖球上成層獲得的微囊化的鹽酸苯海拉明(dph)微粒(每650mg片劑25mg)披露于us20090155360中；并且具有掩味雙膜的鹽酸雷尼替丁微晶體(每1100mg片劑168mg)披露于us20090202630中。然而，包含掩味的鹽酸雷尼替丁微晶體、掩味的撲熱息痛微晶體、以及經(jīng)掩味的dph成層的珠粒的odt制劑需要壓制助劑(例如微晶纖維素(例如avicelph101))對(duì)應(yīng)地按重量計(jì)占片劑的10％、10％、和20％的摻入，以便用于無(wú)故障片劑制造。此外，包含工業(yè)規(guī)模的快速分散微粒劑以及流化床制粒的替馬西泮微粒劑(包含具有大約15μm粒度中值的d-甘露醇、微粉化替馬西泮、以及交聚維酮)的odt片劑(每500mg片劑30mg)需要低水平的聚合物粘合劑(例如，按重量計(jì)占1％-2％的低粘度羥丙基纖維素)，以便用于在工業(yè)規(guī)模的無(wú)故障片劑制造(參見(jiàn)us20090169620)。然而，包含工業(yè)規(guī)模的快速分散微粒劑以及與掩味撲熱息痛-二酒石酸氫可酮微粒組合的微囊化撲熱息痛微粒的odt片劑不僅需要材料流動(dòng)增強(qiáng)劑(例如噴霧干燥的甘露醇，按重量計(jì)10％的m300)，而且還需要壓制助劑(例如微晶纖維素)，以便用于無(wú)故障的長(zhǎng)期壓片運(yùn)行。以上討論的參考文獻(xiàn)不涉及具有在大約100μm至大約300μm范圍(例如大約150μm至大約250μm的范圍，或大約200μm至大約300μm的范圍)內(nèi)的粒度中值的自由流動(dòng)的快速分散微粒劑，這些快速分散微粒劑包含糖醇、糖類(lèi)或其混合物、以及超級(jí)崩解劑。此外，這些參考文獻(xiàn)沒(méi)有披露或啟示這樣的快速分散微粒劑還可以包含由此提供一種藥物組合物的藥學(xué)活性劑，或者適合于與一種藥學(xué)活性劑(該藥學(xué)活性劑任選地是經(jīng)掩味的和/或功能聚合物包被的藥物微粒)混合的快速分散微粒劑，從而也提供一種藥物組合物。另外，這些參考文獻(xiàn)沒(méi)有披露或啟示這樣的快速分散微粒劑將對(duì)于壓制成口腔崩解片是有用的，這些口腔崩解片不僅具有足夠高的片劑硬度和低的脆碎度以便在包裝進(jìn)瓶和/或泡罩中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸過(guò)程中維持完整性而用于商業(yè)配送和最終使用，而且在與口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速崩解，形成具有無(wú)沙礫樣口感的平滑的、易于吞咽的懸浮液，或者當(dāng)用usp方法<701>對(duì)于崩解時(shí)間進(jìn)行測(cè)試時(shí)在30秒之內(nèi)崩解，如由fda工業(yè)指南對(duì)于口腔崩解片所要求的。在這些參考文獻(xiàn)中也沒(méi)有披露的是此類(lèi)自由流動(dòng)的并且以高的可用產(chǎn)率生產(chǎn)的快速分散微粒劑。同樣，這些參考文獻(xiàn)沒(méi)有披露經(jīng)濟(jì)地制造此類(lèi)快速分散微粒劑或其藥物組合物的方法。并且，這些參考文獻(xiàn)沒(méi)有披露或啟示用于提供一種如odt的包含活性藥物成分的藥物組合物的制粒方法。同樣，這些參考文獻(xiàn)沒(méi)有涉及以高的可用產(chǎn)率經(jīng)濟(jì)地制造此類(lèi)自由流動(dòng)的快速分散微粒劑或其藥物組合物的方法。在本申請(qǐng)中的任何文件的引用或鑒定并非承認(rèn)這樣的文件可供使用作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明針對(duì)一種藥學(xué)上可接受的組合物，該組合物包含用于與掩味微粒共混的快速分散微粒劑，該快速分散微粒劑包含有待摻入口腔崩解片中的至少一種藥學(xué)上可接受的活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑在哺乳動(dòng)物的口腔內(nèi)在大約60秒之內(nèi)、或在哺乳動(dòng)物的口腔內(nèi)在大約50秒之內(nèi)、或約40秒之內(nèi)、或約30秒之內(nèi)崩解，而不需要水或其他流體。在一個(gè)實(shí)施例中，快速分散微粒組合物包含與按重量計(jì)為0.5％-3.0％低水平的具有多功能活性的藥學(xué)上可接受的添加劑(例如淀粉、羥丙基纖維素，等等)進(jìn)行組合的糖醇、糖類(lèi)、或其混合物、超級(jí)崩解劑。諸位發(fā)明人開(kāi)發(fā)了快速分散微粒劑，這些快速分散微粒劑包含至少一種糖醇或糖類(lèi)、至少一種超級(jí)崩解劑、以及一種在低水平的具有多功能性的藥學(xué)上可接受的添加劑(例如，用作粘合劑、崩解劑、稀釋劑/填充劑、助流劑等等的淀粉)，允許不僅消除濕磨步驟而且避免廣泛的干磨步驟。此外，此類(lèi)快速分散微粒劑還可以包含由此提供一種藥物組合物的藥學(xué)活性劑，或因此產(chǎn)生的快速分散微粒劑適合于與任選地經(jīng)掩味的一種藥學(xué)活性劑和/或控制釋放包被的微?；旌希瑥亩蔡峁┮环N藥物組合物，其中治療有效量的活性劑是以從6:1至1:2的比率用于壓制成口腔崩解片而不需要特殊的生產(chǎn)技術(shù)、設(shè)備、和/或增強(qiáng)流動(dòng)的噴霧干燥的賦形劑(例如在壓片過(guò)程中改進(jìn)不良流動(dòng)的壓制混合物的流動(dòng)的parteckm200/m300)。根據(jù)本發(fā)明的此類(lèi)快速分散微粒劑是自由流動(dòng)的并且以高的可用產(chǎn)率生產(chǎn)。本發(fā)明的實(shí)施例之一涉及用于簡(jiǎn)單并且經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)快速分散微粒劑的制粒方法，這些快速分散微粒劑包含糖醇、糖類(lèi)、它們的混合物、超級(jí)崩解劑、以及在低水平的具有多功能性的藥學(xué)上可接受的添加劑(例如，用作粘合劑、崩解劑、稀釋劑/填充劑、助流劑等等的淀粉)。本發(fā)明的實(shí)施例之一是生產(chǎn)快速分散微粒劑，這些快速分散微粒劑包含糖醇(例如甘露醇)、超級(jí)崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素)、以及具有多功能性的添加劑(例如淀粉)，這些快速分散微粒劑適合于生產(chǎn)具有足夠機(jī)械強(qiáng)度的口腔崩解片從而抵抗在包裝到ptp(按壓取出包裝(press-through-package))或剝離紙基泡罩(peel-offpaper-backedblister)以及hdpe瓶中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、商業(yè)配送、以及最終使用過(guò)程中的磨損或剝落，與此同時(shí)，展現(xiàn)出在不用咀嚼或無(wú)需水或其他流體的情況下在口腔內(nèi)60秒之內(nèi)(在一個(gè)實(shí)施例中)的快速崩解，具有平滑的無(wú)沙礫感的口感。在立即釋放劑型的情況下，進(jìn)一步預(yù)期的是掩味藥物顆粒展現(xiàn)出快速的溶出曲線(xiàn)，這些曲線(xiàn)類(lèi)似于參考文獻(xiàn)列出的藥物(rld)的溶出曲線(xiàn)，與rld生物等效，從而避免昂貴的效力研究。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例是提供生產(chǎn)口腔崩解片的方法，在該方法中在壓制或外部潤(rùn)滑方法(該外部潤(rùn)滑方法中在每次壓制之前將潤(rùn)滑劑施用于壓片機(jī)的沖頭和沖模表面上)之前將快速分散微粒劑、掩味的和/或控制釋放(cr)包被的藥物顆粒以及潤(rùn)滑劑混合。外部潤(rùn)滑方法允許將水或唾液較快吸入片劑中，由此導(dǎo)致較短的體外或口內(nèi)崩解時(shí)間。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例是提供生產(chǎn)快速分散微粒劑(這些快速分散微粒劑進(jìn)一步包含不是特別苦的至少一種活性藥物成分)的方法、以及生產(chǎn)包含這樣的含有快速分散微粒劑的藥物的口腔崩解片的方法，這些快速分散微粒劑具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度以便抵抗在包裝于ptp(按壓取出包裝)或剝離紙基泡罩以及hdpe瓶中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、商業(yè)配送、以及最終使用過(guò)程中的磨損或剝落。本發(fā)明的又另一個(gè)實(shí)施例是提供一種生產(chǎn)此類(lèi)片劑的方法，該生產(chǎn)是通過(guò)以下項(xiàng)進(jìn)行的：在流化床制粒機(jī)中將糖醇(例如甘露醇)或糖類(lèi)(例如乳糖)、超級(jí)崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素或交聚維酮)、以及低水平的多功能賦形劑(例如，基于干燥的快速分散微粒劑的重量的在3％或更低的淀粉或在2％或更低的羥丙基纖維素)制粒，使干燥的?；牧?例如，粒度中值(二次顆粒)：大約100μm至大約300μm)與有效掩味的和/或cr包被的藥物顆粒、調(diào)味劑、甜味劑、以及任選地一種潤(rùn)滑劑、壓制助劑、另外的崩解劑混合，并且使用一種旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成口腔崩解片。因此產(chǎn)生的片劑具有充分的機(jī)械強(qiáng)度以便抵抗在包裝于ptp(按壓取出包裝)或剝離紙基泡罩以及hdpe瓶中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、商業(yè)配送、以及最終使用過(guò)程中的磨損或剝落?？商娲?，干燥的?；牧蟽H與含有藥理學(xué)活性成分的包被的微粒、調(diào)味劑以及甜味劑混合，并且使用配備有一種附件(用于在沖頭和沖模表面上提供潤(rùn)滑劑薄膜以便于片劑壓制和射出)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑。本發(fā)明的又另一個(gè)方面是通過(guò)有意地通過(guò)將不需要用聚合物掩味的藥理學(xué)活性成分摻入流化床顆粒中來(lái)提供快速崩解片劑。本發(fā)明的又另一個(gè)方面是提供包含快速分散微粒劑和掩味的和/或控制釋放包被的藥物顆粒的口腔崩解片以用于在不用水的情況下口服給予年老者、發(fā)現(xiàn)因吞咽困難而難以吞咽常規(guī)片劑/膠囊的受試者、不愿意吞咽常規(guī)片劑/膠囊的兒童、‘在路上的人們’(‘peopleonthego’)、以及具有偏頭痛、嚴(yán)重糖尿病或心臟病癥、不易獲得水或其他飲料的受試者?？梢栽诒景l(fā)明中使用的活性藥物成分是一種屬于但不限于規(guī)定用于口服給藥的以下類(lèi)的活性成分：退熱劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗生素劑、抗組胺劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑、止吐劑、骨骼肌松弛劑、平滑肌松弛劑、抗血小板劑、抗抑郁藥、心血管藥物(例如抗心律失常藥、抗高血壓藥、ace抑制劑、血管緊縮素ii受體拮抗劑、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑、以及利尿劑)、抗眠藥/抗焦慮劑、阿片類(lèi)藥物、抗精神病劑、抗老年癡呆癥藥物、抗過(guò)敏劑、指示治療糖尿病、腸胃疾病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。糖醇選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇，等等。糖類(lèi)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳糖、蔗糖、果糖，等等。超級(jí)崩解劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：淀粉乙醇酸鈉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素，等等，而具有多功能性的添加劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：淀粉、羥丙基纖維素，等等。本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘韵聝?nèi)容：項(xiàng)目1.一種藥學(xué)上可接受的快速分散微粒劑組合物，具有在大約100μm至大約300μm范圍內(nèi)的粒度中值，包含：至少一種糖醇、糖類(lèi)、或其混合物，至少一種超級(jí)崩解劑，以及至少一種多功能添加劑。項(xiàng)目2.如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物，其中該至少一種糖醇、糖類(lèi)、或其混合物、至少一種超級(jí)崩解劑、以及至少一種多功能添加劑以大約88-96(糖醇):1-10(崩解劑):1-3(多功能添加劑)的比率存在。項(xiàng)目3.如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物，其中該糖醇選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：甘露醇、木糖醇、及其混合物，該糖類(lèi)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳糖、蔗糖、果糖、及其混合物。項(xiàng)目4.如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物，其中該超級(jí)崩解劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、及其混合物。項(xiàng)目5.如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物，其中該多功能添加劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：淀粉、羥丙基纖維素、麥芽糊精、及其混合物。項(xiàng)目6.如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物，其中該糖醇是具有大約60μm的粒度中值的甘露醇，所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素，并且所述多功能添加劑是淀粉。項(xiàng)目7.如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物，其中該糖醇是具有大約35μm的粒度中值的甘露醇，所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素，并且所述多功能添加劑是低粘度羥丙基纖維素。項(xiàng)目8.如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物，其中該糖醇是具有大約15μm至大約30μm的粒度中值的甘露醇，所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素，并且所述多功能添加劑是淀粉。項(xiàng)目9.一種藥物劑型，該藥物劑型是一種口腔崩解片，其包含如項(xiàng)目1或24所述的快速分散微粒劑組合物以及一個(gè)治療有效量的至少一種活性藥物成分。項(xiàng)目10.如項(xiàng)目9所述的為一種口腔崩解片劑型的藥物劑型，進(jìn)一步包含至少一種選自以下項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的賦形劑：調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、以及另外的崩解劑。項(xiàng)目11.如項(xiàng)目9或10所述的藥物劑型，其中該活性藥物成分進(jìn)一步包含賦予掩味特征、控制釋放特征或其組合的一種或多種功能性聚合物的一種或多種包衣、以及任選地一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。項(xiàng)目12.如項(xiàng)目11所述的藥物劑型，其中該至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、以及另外的崩解劑。項(xiàng)目13.如項(xiàng)目11所述的藥物劑型，其中這些活性藥物成分的掩味微粒具有在大約100μm至大約400μm范圍內(nèi)的粒度中值，并且該口腔崩解片劑型在與一種哺乳動(dòng)物的口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速地崩解，產(chǎn)生一種含有掩味藥物微粒的平滑的、無(wú)沙礫感的、且易于吞咽的懸浮液，提供了與所列出的參考藥物的溶出曲線(xiàn)相似的溶出曲線(xiàn)，以便具有生物等效性。項(xiàng)目14.如項(xiàng)目11所述的藥物劑型，其中被賦予掩味特征、控制釋放特征、或其組合的這些活性藥物成分的微粒具有在大約100μm至大約400μm范圍內(nèi)的粒度中值，并且該口腔崩解片劑型在與一種哺乳動(dòng)物的口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速地崩解，產(chǎn)生一種具有掩味特征、控制釋放特征或其組合的平滑的、無(wú)沙礫感的、且易于吞咽的藥物微粒懸浮液，提供了適合于一天一次或一天兩次給藥方案的血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。項(xiàng)目15.如項(xiàng)目9或11所述的藥物劑型，其中該口腔崩解片劑型是通過(guò)在一種旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制該口腔崩解片組合物的成分而形成的，從而實(shí)現(xiàn)足夠高的片劑硬度和低的脆碎度，以便經(jīng)得起在包裝在泡罩或瓶中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸過(guò)程中的磨損而用于商業(yè)配送和最終使用。項(xiàng)目16.如項(xiàng)目9或11所述的藥物劑型，其中該口腔崩解片劑型當(dāng)通過(guò)美國(guó)藥典方法<701>測(cè)試其崩解時(shí)間時(shí)在30秒之內(nèi)崩解。項(xiàng)目17.如項(xiàng)目15所述的藥物劑型，其中該口腔崩解片劑型是在配備有一個(gè)外部潤(rùn)滑裝置的一種旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制的，該外部潤(rùn)滑裝置在每次壓制之前使用一種潤(rùn)滑劑來(lái)潤(rùn)滑接觸沖頭表面和模壁的材料，該潤(rùn)滑劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉、以及山崳酸甘油酯。項(xiàng)目18.如項(xiàng)目15所述的藥物劑型，其中該口腔崩解片劑型的成分是在將這些成分用一種潤(rùn)滑劑在內(nèi)部潤(rùn)滑之后被壓制的，該潤(rùn)滑劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯，等等。項(xiàng)目19.如項(xiàng)目9或11所述的藥物劑型，其中該治療劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、抗抑郁藥、止吐藥、心血管藥物、抗眠藥/抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(antianxiolyticssedative)、抗癲癇藥、鎮(zhèn)痛藥/退熱劑、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥、抗偏頭痛藥、阿片類(lèi)藥物、用于帕金森病的藥物、抗精神病劑、抗血小板藥、骨骼肌松弛劑、抗老年癡呆癥藥物、解痙藥、質(zhì)子泵抑制劑、組胺h2拮抗劑、胃腸病氨基水楊酸酯、甲硝唑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、以及抗生素劑。項(xiàng)目20.如項(xiàng)目17所述的藥物劑型，其中該活性藥物成分選自經(jīng)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)用于口服給藥的下組，該組由以下各項(xiàng)組成：安非他命、哌甲酯、西酞普蘭、舍曲林、昂丹司瓊、吲哚洛爾、尼卡地平、胍法辛、賴(lài)諾普利(lisinalapril)、纈沙坦、卡維地洛、氨氯地平、硝苯地平、呋塞米、硝西泮、苯妥英、鎮(zhèn)靜劑、氯硝西泮(clonazepa)、替馬西泮、唑吡坦、苯海拉明、拉莫三嗪、布洛芬、雙氯芬酸鈉、舒馬普坦、芬太尼、羥考酮、金剛烷胺、司來(lái)吉蘭(selegeline)、帕潘立酮、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、環(huán)苯扎林、巴氯芬、替扎尼定(tiznidine)、加蘭他敏、雙環(huán)維林、泮托拉唑、法莫替丁、甲氧氯普安、西沙必利、氨基水楊酸酯、替加色羅、甲硝唑、二甲雙胍、巴龍霉素、以及頭孢氨芐。項(xiàng)目21.如項(xiàng)目1所述的快速分散微粒劑組合物，進(jìn)一步包括一個(gè)治療有效量的至少一種活性藥物成分，該活性藥物成分不需要用一種或多種功能性聚合物進(jìn)行掩味包被。項(xiàng)目22.如項(xiàng)目21所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分選自經(jīng)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)用于口服給藥的下組，該組由以下各項(xiàng)組成：安非他命、哌甲酯、西酞普蘭、舍曲林、昂丹司瓊、吲哚洛爾、尼卡地平、胍法辛、賴(lài)諾普利(lisinalapril)、纈沙坦、卡維地洛、氨氯地平、硝苯地平、呋塞米、硝西泮、苯妥英、鎮(zhèn)靜劑、氯硝西泮(clonazepa)、替馬西泮、唑吡坦、苯海拉明、拉莫三嗪、布洛芬、雙氯芬酸鈉、舒馬普坦、芬太尼、羥考酮、金剛烷胺、司來(lái)吉蘭、帕潘立酮、普拉格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、環(huán)苯扎林、巴氯芬、替扎尼定(tiznidine)、加蘭他敏、雙環(huán)維林、泮托拉唑、法莫替丁、甲氧氯普安、西沙必利、氨基水楊酸酯、替加色羅、甲硝唑、二甲雙胍、巴龍霉素、以及頭孢氨芐。項(xiàng)目23.如項(xiàng)目19所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含至少一種選自以下項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的賦形劑：調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、或另外的崩解劑，并且其中使用一種具有內(nèi)部或外部潤(rùn)滑的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該組合物壓制成一種口腔崩解片，并且當(dāng)通過(guò)美國(guó)藥典方法<701>測(cè)試其崩解時(shí)間時(shí)該片劑在30秒之內(nèi)崩解。項(xiàng)目24.一種快速分散微粒劑組合物，具有在大約100μm至大約300μm范圍內(nèi)的粒度中值，是通過(guò)將一種包含以下項(xiàng)的粉末混合物制粒而制備的：至少一種糖醇、糖類(lèi)、或其混合物，至少一種超級(jí)崩解劑，以及至少一種藥學(xué)上可接受的多功能添加劑它們的比率是大約88-98(糖醇):1-10(崩解劑):1-3(多功能添加劑)，該制備是簡(jiǎn)單并且快速地在一種流化床制粒機(jī)中進(jìn)行的，而不需要研磨濕制顆粒和/或干制顆粒的廣泛研磨。項(xiàng)目25.如項(xiàng)目24所述的快速分散微粒劑組合物，進(jìn)一步包括不需要用來(lái)掩蓋藥物味道的掩味包衣的治療有效量的活性藥物成分，該快速分散微粒劑組合物是通過(guò)將一種粉末混合物簡(jiǎn)單并且快速地在一種流化制粒機(jī)中制粒而制備的，而不需要濕制顆粒的研磨和/或干制顆粒的廣泛研磨，該粉末混合物包含：一種糖醇、一種糖類(lèi)、或其混合物，各個(gè)初級(jí)顆粒具有大約60μm或更小的粒度中值，一種超級(jí)崩解劑，一種藥學(xué)上可接受的多功能添加劑，以及不需要用來(lái)掩蓋藥物味道的掩味包衣的一種治療劑，比率為大約60-95(糖醇):1-10(崩解劑):1-3(多功能添加劑):0.1-30(治療劑)。項(xiàng)目26.一種制造口腔崩解片的方法，包括以下步驟：a.制備活性藥物成分微粒b.用一種或多種功能性聚合物包被藥物微粒以賦予掩味和/或控制釋放特征，c.制備一種粉末混合物，該粉末混合物包含來(lái)自步驟(b)的、具有在大約100μm至大約400μm范圍內(nèi)的粒度中值的聚合物包被的藥物微粒，自由流動(dòng)的、如項(xiàng)目1、2或24所述的具有在大約100μm至大約300μm范圍內(nèi)的粒度中值的快速分散微粒，以及其他任選的選自調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、以及另外的崩解劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑；d.在一種使用內(nèi)部或外部潤(rùn)滑的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制該粉末混合物，其中該口腔崩解片當(dāng)與口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速崩解成平滑的、無(wú)沙礫感的、易于吞咽的懸浮液，該懸浮液含有聚合物包被的藥物微?；蛲ㄟ^(guò)用一種糖醇、超級(jí)崩解劑以及任選地一種調(diào)味劑或甜味劑制粒而掩味的藥物微粒。項(xiàng)目27.一種制造口腔崩解片的方法，包括以下步驟：a.制備活性藥物成分微粒b.任選地用一種或多種功能性聚合物包被藥物微粒以賦予掩味和/或控制釋放特征，c.制備一種粉末混合物，該粉末混合物包含來(lái)自步驟(b)的、具有在大約100μm至大約400μm范圍內(nèi)的粒度中值的聚合物包被的藥物微粒，如項(xiàng)目1、2或24所述的微粒，以及其他任選的選自調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、以及另外的崩解劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑；d.在一種使用內(nèi)部或外部潤(rùn)滑的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制該粉末混合物，其中該口腔崩解片當(dāng)與口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速崩解成平滑的、無(wú)沙礫感的、易于吞咽的懸浮液，該懸浮液含有聚合物包被的藥物微?；蛲ㄟ^(guò)用一種糖醇、超級(jí)崩解劑以及任選地一種調(diào)味劑或甜味劑制粒而掩味的藥物微粒。項(xiàng)目28.一種制造口腔崩解片的方法，包括：a.制備一種粉末混合物，該粉末混合物包含如項(xiàng)目25所述的快速分散組合物，以及其他任選地包括調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、另外的崩解劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑；b.在一種使用內(nèi)部或外部潤(rùn)滑的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制該粉末混合物，其中該口腔崩解片當(dāng)與口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速地崩解成一種包含藥物微粒的平滑的(無(wú)沙礫感的)、易于吞咽的懸浮液，如項(xiàng)目26或27或28所述的片劑，其中該片劑是通過(guò)這樣一種方法制備的，在該方法中將該粉末混合物在一種旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制而不用將潤(rùn)滑劑添加至該混合物，并且該方法包括一種用來(lái)潤(rùn)滑接觸該壓片機(jī)的沖頭表面和模壁的材料的潤(rùn)滑裝置。項(xiàng)目29.如項(xiàng)目26或27或28所述的片劑，其中該片劑是通過(guò)這樣一種方法制備的，在該方法中將該粉末混合物在一種旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制而不用將潤(rùn)滑劑添加至該混合物，并且該方法包括一種用來(lái)潤(rùn)滑接觸該壓片機(jī)的沖頭表面和模壁的材料的潤(rùn)滑裝置。項(xiàng)目30.如項(xiàng)目26或27或28所述的片劑，其中該片劑是通過(guò)這樣一種方法制備的，在該方法中在與一種選自下組的潤(rùn)滑劑混合之后將該粉末混合物在一種旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制，該組由以下各項(xiàng)組成：硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯，等等。應(yīng)當(dāng)注意的是，在此披露中并且特別是在權(quán)利要求和/或段落中，諸如“包括”(“comprises”)、“包括”(“comprised”)、“包括”(“comprising”)等等的術(shù)語(yǔ)可以具有歸于美國(guó)專(zhuān)利法中的含義；例如，它們可以表示“包含”(“includes”)、“包含”(“included”)、“包含”(“including”)等等；并且諸如“基本上由…組成”(“consistingessentiallyof”)以及“基本上由…組成”(“consistsessentiallyof”)的術(shù)語(yǔ)具有將它們歸于美國(guó)專(zhuān)利法中的含義，例如，它們?cè)试S用于非明確列舉的要素，但是排除在現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的或影響本發(fā)明的基本或新穎特征的要素。這些和其他實(shí)施例被披露，或者根據(jù)以下詳細(xì)說(shuō)明中是顯而易見(jiàn)的并且被以下詳細(xì)說(shuō)明包含。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明可以結(jié)合附圖最好地理解通過(guò)舉例給出的、但不旨在將本發(fā)明僅僅限制于所描述的具體實(shí)施例的以下詳細(xì)說(shuō)明，其中：圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例制備的快速分散微粒劑組合物(這些組合物包含作為多功能添加劑的、按重量計(jì)占微粒劑的0.5％、1.0％、1.5％、以及2.5％含量的羥丙基纖維素)相對(duì)于根據(jù)us20050232988a1中的披露制備的快速分散微粒劑的粒度分布。圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例制備的快速分散微粒劑組合物(這些組合物包含作為多功能添加劑的、按重量計(jì)占微粒劑的1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、以及3.0％含量的預(yù)膠凝淀粉)相對(duì)于根據(jù)us20050232988a1中的披露制備的快速分散微粒劑的粒度分布。圖3顯示了被摻入作為根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施例制備的快速分散微粒劑組合物中的多功能添加劑的預(yù)膠凝淀粉對(duì)根據(jù)在us20050232988a1中的披露制備的口腔崩解片的脆碎度的影響。圖4顯示了被摻入作為根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施例制備的快速分散微粒劑組合物中的多功能添加劑的預(yù)膠凝淀粉對(duì)根據(jù)在us20050232988a1中的披露制備的口腔崩解片的硬度的影響。圖5顯示了在商用fluidairfa300中制備的快速分散微粒劑組合物的粒度分布，這些快速分散微粒劑組合物包含按重量計(jì)占微粒劑的2.0％含量的多功能添加劑預(yù)膠凝淀粉。圖6顯示了在商用glattgpcg120中制備的快速分散微粒劑的粒度分布，這些快速分散微粒劑包含按重量計(jì)占微粒劑的2.0％(批次a至d)和2.5％(批次e)含量的多功能添加劑預(yù)膠凝淀粉。發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明藥學(xué)上可接受的“快速分散微粒劑”或“快速分散微粒劑組合物”包含至少一種糖醇或糖類(lèi)、至少一種超級(jí)崩解劑、以及低水平的具有多功能性的至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑(例如，用作粘合劑、崩解劑、稀釋劑/填充劑、助流劑等等的淀粉)。本發(fā)明的實(shí)施例之一涉及用于生產(chǎn)快速分散微粒劑的制粒方法，這些快速分散微粒劑包含在大約88-98(糖醇):1-10(崩解劑):1-3(多功能添加劑)的比率的糖醇、糖類(lèi)、它們的混合物、超級(jí)崩解劑、以及低水平的多功能添加劑。因此產(chǎn)生的快速微粒劑組合物適合于與掩味的和/或控制釋放包被的微粒以從6:1至1:2的比率的治療有效量混合，以便用于壓制成口腔崩解片。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一生產(chǎn)的片劑展現(xiàn)出在無(wú)需水或其他飲料的情況下在哺乳動(dòng)物口腔內(nèi)的快速崩解(在一個(gè)實(shí)施例中是在60秒之內(nèi))，即，片劑在口腔唾液中崩解以便于連同唾液一起吞咽。在另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑在10秒之內(nèi)、在20秒之內(nèi)、在30秒之內(nèi)、在40秒之內(nèi)、在50秒之內(nèi)或在60秒之內(nèi)在哺乳動(dòng)物的口腔中崩解。崩解發(fā)生在無(wú)需水或其他飲料的情況下。因此，當(dāng)通過(guò)<701>崩解方法測(cè)試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一生產(chǎn)的口腔崩解片滿(mǎn)足不多于30秒的崩解時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)(參見(jiàn)工業(yè)指南(guidancetoindustry)，通過(guò)引用結(jié)合在此)。此外，本發(fā)明的每個(gè)實(shí)施例生產(chǎn)的包含快速分散微粒劑的口腔崩解片具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度，以便抵抗在包裝進(jìn)泡罩和瓶中、儲(chǔ)存以及運(yùn)輸過(guò)程中的磨損/剝落而用于商業(yè)配送和最終使用。通常，詞語(yǔ)‘第一或一級(jí)顆?！侵竿ㄟ^(guò)將原料進(jìn)行研磨/過(guò)篩獲得的糖醇或糖類(lèi)的顆粒。詞‘二級(jí)顆?！侵噶；牧项w粒，即具有或不具有活性成分的糖醇或糖類(lèi)、崩解劑、以及多功能添加劑的混合物的顆粒。例如，結(jié)晶甘露醇是可商購(gòu)的，它具有大約60μm(如具有0.66g/ml的堆積密度、0.85g/ml的振實(shí)密度、以及22.4％的壓縮率的60)、大約35μm(如具有0.55g/ml的堆積密度、0.78g/ml的振實(shí)密度、以及29.5％的壓縮率的35)、以及大約15-25μm(如具有0.49g/ml堆積密度、0.74g/ml的振實(shí)密度、以及33.8％的壓縮率的25)的粒度中值。低取代羥丙基纖維素l-hpc(ms-0.2-0.4)在水中溶脹并且是不溶的。l-hpc被用作固體藥物中的超級(jí)崩解劑，雖然它可以是一種粘合劑。微粉化l-hpc可從shinetsuchemical有限公司商購(gòu)，如l-hpclh-31(10.0％-12.9％的羥丙基含量)以及l(fā)-hpclh-32(7.0％-9.9％的羥丙基含量)。術(shù)語(yǔ)‘具有多功能性的添加劑’或‘多功能添加劑’是指藥學(xué)上可接受的具有多功能活性的賦形劑。例如，淀粉可以用作粘合劑、崩解劑、稀釋劑/填充劑、助流劑，等等。在片劑顆粒中占5％-25％w/w的濃度的淀粉被廣泛用作粘合劑。預(yù)膠凝淀粉是已經(jīng)經(jīng)過(guò)化學(xué)和/或機(jī)械加工致使它可流動(dòng)并且直接可壓制的淀粉。羥丙基纖維素(具有ms＝3的hpc)被用作增稠的或增加粘度的粘合劑、或包衣劑。在濕法制粒和干法制?；蛑苯訅浩に囍校?％-6％w/w濃度的hpc典型地被用作粘合劑。術(shù)語(yǔ)‘自由流動(dòng)的’，當(dāng)它涉及快速分散微粒劑時(shí)，是指能夠進(jìn)展或基本上無(wú)阻礙地移動(dòng)而沒(méi)有形成團(tuán)塊或聚集體的微粒劑。術(shù)語(yǔ)‘高可用產(chǎn)率’是指大于按重量計(jì)大約70％、更特別地大于大約80％、并且甚至更特別地大于大約90％或如在此呈現(xiàn)的實(shí)例中所顯示的產(chǎn)率。本發(fā)明的實(shí)施例之一涉及生產(chǎn)具有在大約100μm-300μm范圍內(nèi)的平均粒徑的快速分散微粒的方法(例如，通過(guò)流化床制粒)，這些快速分散微粒包含按重量計(jì)占快速分散微粒劑的大約88％-98％的量的糖醇(例如具有60μm或更小、或50μm或更小、或40μm或更小、或30μm或更小的平均粒度的甘露醇)或糖類(lèi)(例如具有100μm或更小、或90μm或更小、或80μm或更小、或70μm或更小的平均粒度的乳糖一水合物)、按重量計(jì)大約10％-1％的量的超級(jí)崩解劑、以及按重量計(jì)大約1％-3％的量的具有多功能性(例如用作崩解劑、粘合劑、或稀釋劑)的藥學(xué)上可接受的添加劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例進(jìn)一步涉及生產(chǎn)口腔崩解片的方法，這些口腔崩解片包含在從大約6:1至大約1:2比率的快速崩解微粒劑組合物、具有至少一種活性藥物成分的掩味的和/或功能性聚合物包被的微粒。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一生產(chǎn)口腔崩解片的方法進(jìn)一步包括使用一種配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)(在每次壓制之前該外部潤(rùn)滑系統(tǒng)使用潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)來(lái)潤(rùn)滑接觸沖頭表面和模壁的材料)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)來(lái)壓制一種粉末混合物，該混合物包含快速分散微粒劑、掩味的和/或功能性聚合物包被的藥物微粒、以及任選地一種另外的崩解劑、壓制助劑、調(diào)味劑、甜味劑、以及著色劑。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一的生產(chǎn)口腔崩解片的方法，這些口腔崩解片在與哺乳動(dòng)物的口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)在60秒之內(nèi)或當(dāng)通過(guò)美國(guó)藥典方法<701>測(cè)試崩解時(shí)間時(shí)在30秒之內(nèi)崩解。在另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑在10秒之內(nèi)、在20秒之內(nèi)、在30秒之內(nèi)、在40秒之內(nèi)、在50秒之內(nèi)或在60秒之內(nèi)在哺乳動(dòng)物的口腔中崩解。崩解發(fā)生在無(wú)需水或其他飲料的情況下。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一的生產(chǎn)口腔崩解片的方法包括以下步驟：1.將一種混合物(該混合物包含糖醇或糖類(lèi)(各自為一級(jí)顆粒)、超級(jí)崩解劑、以及多功能添加劑)用水在流化床制粒機(jī)中制粒，從而產(chǎn)生快速分散微粒劑而無(wú)需濕制顆粒的研磨以及干制顆粒的廣泛研磨，快速分散微粒劑具有如通過(guò)使用聲頻篩或激光粒度分析儀測(cè)量的大約150μm至大約300μm的粒度中值；2.將因此產(chǎn)生的快速分散微粒劑與掩味的和/或功能性聚合物包被的藥物微粒、以及任選的賦形劑(例如，調(diào)味劑、甜味劑、另外的崩解劑、壓制助劑、以及潤(rùn)滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉))混合；3.在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以比較低的壓力將壓制混合物壓制成口腔崩解片，使得因此產(chǎn)生的片劑不僅具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度以便抵抗在包裝在ptp(按壓取出包裝)或剝離紙基泡罩以及瓶中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、商業(yè)配送、以及最終使用過(guò)程中的磨損或剝落，而且不用咀嚼或不借助于水或其他可飲用的流體而在例如60秒之內(nèi)在口腔中快速崩解。在另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑在10秒之內(nèi)、在20秒之內(nèi)、在30秒之內(nèi)、在40秒之內(nèi)、在50秒之內(nèi)或在60秒之內(nèi)在哺乳動(dòng)物的口腔中崩解。崩解發(fā)生在無(wú)需水或其他飲料的情況下?？商娲?，可以通過(guò)將潤(rùn)滑劑噴霧到與壓片機(jī)沖頭和沖模的表面接觸的材料上(以便于片劑壓制和射出)而將以上產(chǎn)生的非潤(rùn)滑的壓制混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成口腔崩解片。如果藥學(xué)活性劑不是特別苦，即如果不需要用聚合物、蠟質(zhì)材料、或離子交換樹(shù)脂進(jìn)行掩味以掩蓋藥物味道，可以根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例在工業(yè)規(guī)模上通過(guò)將粉末混合物制粒來(lái)制造含藥物微粒劑，該粉末混合物包含占含藥物微粒劑的總重量的大約60％-96％w/w的量的糖醇或糖類(lèi)、大約1％-10％w/w的量的超級(jí)崩解劑、大約1％-3％w/w的量的添加劑、以及大約0.1％-30％w/w的量的藥物。任選地將這些含藥物微粒劑與快速分散微粒劑以及其他賦形劑(例如調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、另外的崩解劑，等等)以所需要的量混合，并且壓制成具有內(nèi)部或外部潤(rùn)滑的口腔崩解片。在本發(fā)明的不同實(shí)施例中允許的另外的變體包括：將一種包含糖醇或糖類(lèi)、超級(jí)崩解劑、多功能添加劑、以及活性藥物成分的粉末混合物制粒而無(wú)需用聚合物進(jìn)行掩味，將快速分散微粒劑與其他藥物賦形劑(例如，調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、壓制助劑、另外的崩解劑，等等)混合，并且壓制成具有內(nèi)部或外部潤(rùn)滑的口腔崩解片。適合于在口腔崩解片中使用的活性藥物成分可以包括但不限于以下類(lèi)的經(jīng)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)用于口服給藥的藥理學(xué)活性成分：用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(興奮劑，例如安非他明、哌甲酯)；抗抑郁藥(例如西酞普蘭、舍曲林、氟西汀)；止吐劑(例如昂丹司瓊、帕洛諾司瓊)；心血管藥物((抗心律失常藥，例如阿替洛爾、吲哚洛爾、索他洛爾)；抗高血壓藥(例如todrazine、尼卡地平、胍法辛)；ace抑制劑(例如inalapril、卡托普利)；血管緊張素ii受體拮抗劑(例如纈沙坦、依普羅沙坦)；β-阻滯劑(例如美托洛爾、卡維地洛)；鈣通道阻滯劑(例如氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米)；利尿劑(例如呋塞米、氫氯噻嗪))；抗眠藥/抗焦慮劑(例如丙戊酸鈉、硝西泮、苯妥英)；鎮(zhèn)靜劑(例如氯硝西泮、替馬西泮、唑吡坦、苯海拉明)；抗癲癇藥(丙戊酸鈉、硝西泮、苯妥英、拉莫三嗪)；鎮(zhèn)痛藥/退熱劑(例如阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、雙氯芬酸鈉、美洛昔康、吲哚美辛)；用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物；抗偏頭痛藥物(例如舒馬普坦、佐米曲普坦)；阿片類(lèi)藥物(例如嗎啡、芬太尼、羥考酮)；用于帕金森病的藥物(例如卡比多巴-左旋多巴、金剛烷胺、莨菪堿、普拉克索、司來(lái)吉蘭、羅匹尼羅)；抗精神病劑(例如氯氮平、帕潘立酮、阿米替林、托烷司瓊)；抗血小板藥(例如氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑)；骨骼肌松弛劑(例如環(huán)苯扎林、可樂(lè)定、巴氯芬、替扎尼定、莨菪堿)；抗老年癡呆癥藥物(例如多奈哌齊(donezapil)、加蘭他敏)；解痙藥(例如雙環(huán)維林)；質(zhì)子泵抑制劑/組胺h2拮抗劑(例如泮托拉唑、蘭索拉唑、法莫替丁)；治療腸胃疾病(胃輕癱、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、便秘、腹瀉)的藥物，例如甲氧氯普胺、西沙必利、多潘立酮、氨基水楊酸酯、替加色羅、甲硝唑、皮質(zhì)類(lèi)固醇)；抗糖尿病藥(例如格列美脲、格列吡嗪、二甲雙胍、甲苯磺丁脲)；抗過(guò)敏藥(例如西替利嗪、氯雷他定)；抗生素(例如巴龍霉素、阿莫西林、克拉霉素、阿奇毒素、頭孢氨芐、米諾環(huán)素)。具有大約60μm或更小的平均粒徑的糖醇或糖類(lèi)(各自為一級(jí)顆粒)用于快速分散微粒劑的中試/工業(yè)規(guī)模的制備中，并且在配方中使用的量按重量計(jì)是從快速分散微粒劑的大約88％至大約98％而變化。如果粒徑較大，則使用氣流粉碎機(jī)或類(lèi)似物研磨糖醇或糖類(lèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，糖醇選自甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、赤蘚醇、乳糖醇，等等。在一個(gè)實(shí)施例中，糖類(lèi)選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖，等等。適合于摻入快速分散微粒劑的多功能添加劑包括淀粉以及各種經(jīng)化學(xué)和機(jī)械加工的淀粉(例如預(yù)膠凝淀粉、麥芽糊精)以及羥丙基纖維素，等等。適合于摻入口內(nèi)快速崩解片劑的崩解劑包括廣泛使用于藥物和食品工業(yè)中的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(稱(chēng)為交聯(lián)聚維酮(polyplasdone)或交聚維酮(crospovidone))、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(稱(chēng)為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium))、淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素，等等。在一個(gè)實(shí)施例中，有待在快速分散微粒劑中使用的崩解劑的量按重量計(jì)從快速分散微粒劑的大約1％至大約10％而變化。在另一個(gè)實(shí)施例中，有待在快速分散微粒劑中使用的崩解劑的量按重量計(jì)從快速分散微粒劑的大約2％至大約8％、或按重量計(jì)從快速分散微粒劑的大約3％至大約7％、或按重量計(jì)從快速分散微粒劑的大約4％至大約6％而變化。在常規(guī)的片劑中，按重量計(jì)在片劑的高達(dá)大約25％的水平使用崩解劑(例如交聚維酮或淀粉)，以便當(dāng)通過(guò)美國(guó)藥典方法<701>測(cè)試時(shí)實(shí)現(xiàn)不多于5分鐘的崩解時(shí)間。這樣的片劑通常不適合于在口腔內(nèi)崩解。在一個(gè)實(shí)施例中，潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯，等等)被用于潤(rùn)滑顆?；蛟谕獠勘皇┯迷谂c用來(lái)壓制片劑的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的沖模和沖頭表面相接觸的材料上。通過(guò)在將粉末混合物(該粉末混合物包含糖醇或糖類(lèi)、具有多功能性的藥學(xué)上可接受的添加劑、以及超級(jí)崩解劑)用水、丙酮、乙醇、異丙醇、或其混合物制粒，與用一種或多種功能性聚合物、疏水蠟、脂肪酸酯、及其混合物包被(以便賦予掩味或控制釋放特征)的藥物微粒以及任選的odt賦形劑(例如，調(diào)味劑、甜味劑、崩解劑、著色劑、壓制助劑)混合之后壓制成片劑(并且使用具有內(nèi)部或外部施用的潤(rùn)滑劑的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑)，可以獲得根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的odt片劑?？商娲?，可以在工業(yè)規(guī)模上通過(guò)以下步驟制造odt片劑：根據(jù)本發(fā)明的方法使用具有多功能性的添加劑的溶液將粉末混合物(該粉末混合物包含糖醇或糖類(lèi)(各自為具有大約60μm或更小的平均粒徑的一級(jí)顆粒)，無(wú)需用一種或多種功能性聚合物、疏水蠟、脂肪酸、脂肪酸酯、及其混合物進(jìn)行掩味的藥學(xué)上可接受的活性成分，以及超級(jí)崩解劑)制粒，并且將包含該粉末混合物的快速分散/溶解的含藥物微粒劑、任選的odt賦形劑、以及另外的快速分散微粒劑壓制成odt片劑，該odt片劑在與哺乳動(dòng)物口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速崩解，形成沒(méi)有余味的平滑的易于吞咽的懸浮液，或者當(dāng)通過(guò)usp崩解時(shí)間測(cè)試方法<701>測(cè)試時(shí)在30秒之內(nèi)崩解。制粒方法不受限制，然而使用溶解于純化水、乙醇、異丙醇、丙酮、或其混合物中的添加劑的溶液的流化床制粒方法是特別的實(shí)施例。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一，例如，可以通過(guò)在一種頂噴流化床制粒機(jī)(例如glattgpcg5、gpcg120、或wsg制粒機(jī)或fluidairfa0300)中將添加劑溶液噴霧在粉末混合物上、并且在相同的流化床干燥器中將顆粒進(jìn)行干燥來(lái)進(jìn)行制粒。借助于通過(guò)適當(dāng)?shù)暮Y而篩分因此產(chǎn)生的干燥的?；牧希ㄟ^(guò)丟棄細(xì)粉以及任選地將尺寸過(guò)大的顆粒進(jìn)行研磨/重篩來(lái)收集具有所希望粒度分布的快速分散微粒劑。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一，在流化床制粒機(jī)中使用預(yù)膠凝淀粉的水性溶液進(jìn)行的甘露醇和低取代羥丙基纖維素的流化床制粒是用有限的研磨步驟進(jìn)行的，以便實(shí)現(xiàn)具有不大于大約400μm的粒度分布的按重量計(jì)占全部顆粒的不小于90％的可用快速分散微粒劑的總產(chǎn)率。此外，產(chǎn)生具有不大于400μm的粒度分布的可用快速分散微粒劑所需要的研磨步驟(即，濕制顆粒的研磨、部分干燥顆粒的研磨、以及經(jīng)篩分的尺寸過(guò)大的顆粒的研磨)的數(shù)目被降低至無(wú)或最壞至對(duì)經(jīng)篩分的尺寸過(guò)大的顆粒(典型地少于全部理論批量大小的5wt.％)進(jìn)行單次研磨。在一個(gè)實(shí)施例中，將快速分散微粒劑與包被的藥物微粒(例如，有效掩味的和/或控制釋放(cr)包被的，即藥芯用一種或多種功能性聚合物包被，以賦予所希望的體外/體內(nèi)藥物釋放特性)、以及任選地調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、另外的崩解劑、以及壓制助劑混合，并且此后壓制成預(yù)定的形狀，口腔崩解片展現(xiàn)出口腔內(nèi)的快速崩解，例如在60秒之內(nèi)。用一種或多種功能性聚合物包被(以賦予掩味和/或控制釋放特征)的藥物微粒應(yīng)當(dāng)具有在大約100μm至大約400μm(或大約200μm至大約400μm、或大約300μm至大約400μm、或大約100μm至大約350μm)范圍內(nèi)的粒度中值，并且不少于90％的微粒應(yīng)當(dāng)小于大約600μm，以便用于將它們摻入口腔崩解片中從而當(dāng)放置于人類(lèi)受試者口腔中時(shí)體驗(yàn)平滑的無(wú)沙礫感的口感?？梢愿鶕?jù)在us6,500,454b1；us6,627,223b1；us6,663,888b1；us20050232988a1；us20060078614a1；us20060105039a1；us20060105038a1；us20070196491a1；us20070190145a1；us20080069878a1；us20090092672a1；us20090155360a1、us20090169620a1、us20090202630a1；us20090232885a1；us20090258066a1；us20100025083a1；us20100025067a1；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/639,496；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/688,493；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/772,770；和/或美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/772,776中的披露制備這樣的掩味的和/或cr包被的藥物微粒?？梢酝ㄟ^(guò)內(nèi)部潤(rùn)滑方法生產(chǎn)本發(fā)明的這種口腔崩解片，其中在壓制之前將壓制混合物進(jìn)一步與潤(rùn)滑劑混合?？商娲兀€可以通過(guò)外部潤(rùn)滑方法生產(chǎn)，其中潤(rùn)滑劑不被包含在片劑配方中，但在外部被施用到與旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的沖頭和沖模相接觸的材料上?，F(xiàn)在將通過(guò)以下非限制性實(shí)例的方式來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。以下實(shí)例提供了根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的快速分散(rd)微粒劑和包含這些微粒劑、掩味的和/或cr包被的藥物微粒、以及任選地其他賦形劑的口腔崩解片相比于如在us20030215500和/或us20050232988中實(shí)踐所生產(chǎn)的那些口腔崩解片的比較性說(shuō)明?？商娲?，還提供了根據(jù)本發(fā)明的方法使用具有多功能性的添加劑的溶液的快速分散含藥物微粒劑(該微粒劑包含糖醇或糖類(lèi)(各自為具有大約60μm或更小的平均粒徑的一級(jí)顆粒)、無(wú)需掩味的藥學(xué)上可接受的活性成分、以及超級(jí)崩解劑)，以及根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的包含這些含藥物微粒劑、快速分散微粒劑、以及其他odt賦形劑的口腔崩解片相比于如在us20030215500和/或us20050232988中實(shí)踐所生產(chǎn)的那些口腔崩解片的比較性說(shuō)明。實(shí)例通過(guò)參考以下實(shí)例來(lái)進(jìn)一步展示本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是這些實(shí)例(像以上所述的實(shí)施例)是說(shuō)明性的并且不以任何方式解釋對(duì)本發(fā)明范圍的限制。對(duì)比實(shí)例1.a：在kogyofs-200中的solblet顆粒-sangyoflo-120在通過(guò)30目篩進(jìn)行篩分而解聚后，將具有大約15μm的粒度中值的d-甘露醇(38kg)以及交聚維酮(2kg)裝入kogyofs-200制粒機(jī)，并且用按重量計(jì)20％的純化水制粒。在流化床干燥器sangyoflo-120中，在90℃入口溫度，在100cfm的流化風(fēng)量下，將在相同條件下獲得的來(lái)自?xún)蓚€(gè)批次的顆粒進(jìn)行干燥以實(shí)現(xiàn)按重量計(jì)小于1％的lod。將干燥的顆粒進(jìn)行篩分，以便丟棄尺寸過(guò)大的顆粒(如果有的話(huà))。對(duì)比實(shí)例1.b：在gmx600-glatt200中的快速分散微粒劑例如，在通過(guò)30目篩分而解聚后，將d-甘露醇(152kg的甘露醇25，具有大約15μm的粒度中值，來(lái)自roquette)以及交聚維酮(8kg的polyplasdonexl-10，來(lái)自isp)裝入來(lái)自vector公司的高剪切制粒機(jī)gmx600中，并且用純化水(38kg)制粒。將在相同條件下完成的來(lái)自?xún)蓚€(gè)批次的顆粒經(jīng)由(濕磨的)真空轉(zhuǎn)移至流化床干燥器glattgpcg200中，并且在90℃的入口溫度在流化風(fēng)量下進(jìn)行干燥，以實(shí)現(xiàn)按重量計(jì)小于1％的lod。在kason篩中，將干燥的顆粒借助于通過(guò)20目篩進(jìn)行篩分，將尺寸過(guò)大的顆粒使用comil進(jìn)行研磨，并且重篩，以便收集具有所希望粒度分布的微粒劑。表1顯示了根據(jù)在us20030215500a1和/或us20050232988a1中披露的用于在kyowa和eurand上制造快速分散(rd)微粒劑所使用的工藝參數(shù)。對(duì)比實(shí)例1.c：在glattgpcg5中的快速分散微粒劑用6650g的d-甘露醇(每個(gè)顆粒具有不大于30μm的平均粒徑)以及350g的交聚維酮(polyplasdonexl-10)裝入配備有頂噴制粒機(jī)碗、1.2mm噴嘴(噴嘴尖端與空氣帽相平)以及蠕動(dòng)泵(被設(shè)置為以100ml/min遞送純化水)的glattgpcg5中，并且在以下條件下用純化水制粒：預(yù)加熱條件：入口風(fēng)門(mén)片設(shè)置–50％；入口風(fēng)量-300cfm；入口氣溫-100℃；最終出口溫度-70℃。制粒條件：入口風(fēng)門(mén)片設(shè)置–37％；入口風(fēng)量-135-150cfm；入口氣溫-60℃；產(chǎn)品溫度-30℃±0.5℃；霧化氣壓–1.0bar；溶液噴霧速率–100ml/min。干燥條件：入口風(fēng)門(mén)片設(shè)置-38％；入口風(fēng)量-155cfm；入口氣溫-100℃；最終出口溫度-43℃。將顆粒在glatt干燥器中在85℃干燥至0.56％的lod，如使用compu-trac濕度分析儀所測(cè)量的，并且可用產(chǎn)率是非常低的(按重量計(jì)<70％)。使用atm聲頻移位器(sonicshifter)進(jìn)行篩分分析(在強(qiáng)度設(shè)置為8和時(shí)間為4min時(shí)10g樣品)。遵從usp方法學(xué)，進(jìn)行堆積密度和振實(shí)密度測(cè)量以計(jì)算壓縮率百分比。對(duì)比實(shí)例1.d：在glattgpcg120中的rd微粒劑用152kg的d-甘露醇(每個(gè)顆粒具有不大于30μm的平均粒徑)以及8kg的交聚維酮(polyplasdonexl-10)裝入配備有頂噴制粒機(jī)碗和具有3個(gè)頭(三個(gè)1.8mm噴嘴)的頂噴槍、以及3個(gè)蠕動(dòng)泵(被設(shè)置為以2000ml/min將純化水遞送至具有三個(gè)頭的單個(gè)槍)的glattgpcg120中，并且在以下條件下用純化水制粒：預(yù)加熱條件：入口風(fēng)量-2500cfm；入口氣溫-100℃；最終出口溫度->60℃。制粒條件：入口風(fēng)量-2000cfm；入口氣溫-95℃；產(chǎn)品溫度-31.5℃±0.5℃；霧化氣壓-1.0bar；溶液噴霧速率-2000ml/min。干燥條件：入口風(fēng)量–1500cfm；入口氣溫-100℃；最終出口溫度->45℃。使用kason篩將干燥的顆粒通過(guò)20目篩。記錄被刮下來(lái)的粘在產(chǎn)品碗的壁上的許多顆粒，并且因此產(chǎn)率非常低(按重量計(jì)<70％)。使用atm聲頻移位器進(jìn)行篩分分析(對(duì)于粒度、堆積和振實(shí)密度結(jié)果，參見(jiàn)表1)。對(duì)比實(shí)例1.e：在glattgpcg120中的含聚維酮的rd微粒劑將聚維酮(k-30；4.32kg)緩慢添加至在不銹鋼容器中的純化水中，同時(shí)不斷攪拌溶解。在以下條件下在glattgpcg120中，將150kg的d-甘露醇(粒度中值：<30μm)以及8.65kg的交聚維酮(xl-10)的混合物制粒：制粒條件：入口風(fēng)量-2000cfm；入口氣溫-95℃；產(chǎn)品溫度-32℃±0.5℃；霧化氣壓-1.0bar；溶液噴霧速率-2000ml/min。產(chǎn)品碗的內(nèi)壁幾乎沒(méi)有粘在壁上的顆粒，并且這在實(shí)現(xiàn)按重量計(jì)>95％的可用產(chǎn)率％上反映出來(lái)。實(shí)例1.f：撲熱息痛的微膠囊化通過(guò)在工業(yè)規(guī)模500-加侖或1000-加侖系統(tǒng)中的溶劑凝聚法，使用用于該工藝的計(jì)算機(jī)化處方，將來(lái)自covidien的撲熱息痛usp(顆粒級(jí)；粒度：45-80目或177μm-350μm)用乙基纖維素(來(lái)自陶氏化學(xué)公司(dowchemicals)的ethocelstandardpremium100)進(jìn)行掩味。在控制加熱至80℃以允許乙基纖維素的溶出以及控制冷卻至<30℃后，使微膠囊床經(jīng)受真空過(guò)濾并且用環(huán)己烷沖洗以洗掉殘留的聚乙烯。將微膠囊轉(zhuǎn)移至流化床干燥器，經(jīng)受干燥程序，并且干燥4-6小時(shí)的時(shí)間，從而使環(huán)己烷水平降低至不高于1000ppm。實(shí)例1.g：口腔崩解片在2cu-ftv-混合器中將阿斯巴甜(0.67kg或按重量計(jì)占片劑的0.45％)、s.d.葡萄調(diào)味劑(0.83kg或0.55％)以及交聚維酮xl-10(10.5kg或7％)混合10分鐘，并且在1400rpm下通過(guò)配備有20目篩的在10cu-ft混合器中，按照確立的程序?qū)⑺枰牧康膿錈嵯⑼次⒛z囊(41.17kg或27.45％)、快速分散(rd)微粒劑(96.82kg或64.55％)、以及預(yù)混料混合。隨后，使用在25rpm以及在2.34伏特的平均硬脂酸鎂流量(相當(dāng)于每分鐘5g的流速)的hata壓片機(jī)-matsuiexlub系統(tǒng)將這些壓制混合物壓制成重約620mg的160mgodt片劑。每批片劑是在14、18、20、22、25和30kn的壓緊力下持續(xù)大約30分鐘生產(chǎn)的。還在21-22kn壓緊力下進(jìn)行較長(zhǎng)的壓片運(yùn)行(長(zhǎng)達(dá)4小時(shí))，以評(píng)估片劑重量和硬度隨著時(shí)間的變化。在一個(gè)可比較的壓緊力處的壓片特性呈現(xiàn)于表2中，并且更詳細(xì)地呈現(xiàn)于表3中。使用hatapress-matsuiexlub系統(tǒng)壓制的包含中試規(guī)模、半工業(yè)規(guī)模和工業(yè)規(guī)模的快速分散微粒劑的安慰劑odt片劑展現(xiàn)出可比較的壓片特性。表1：制粒/干燥和加工條件na–不適用*-部分干燥發(fā)生在真空轉(zhuǎn)移過(guò)程中；因此需要較低的流化風(fēng)量和干燥時(shí)間表2：solblet和rd微粒劑以及它們特性的比較1rd顆粒批(用2x160kggmx600批次進(jìn)行的glatt干燥過(guò)程)，不含經(jīng)研磨的尺寸過(guò)大的材料2相同的顆粒批，在研磨和篩分之后含有尺寸過(guò)大的材料3流化床加工的rd顆粒批，不含粘合劑(總的制粒/干燥時(shí)間約60min)4流化床加工的顆粒批，包含按重量計(jì)占2.7％的粘合劑聚維酮(總的制粒/干燥時(shí)間約60min)表3：odt制劑的壓片特性rd微粒劑的物理和壓片特性在gmx-glatt顆粒與具有或不具有粘合劑的流化床(fb)顆粒之間，以及還有在半工業(yè)規(guī)模的kyowasolblet和工業(yè)規(guī)模的gmx-glatt200顆粒之間，粒度分布顯著不同?！mx-glatt顆粒的堆積密度和形狀類(lèi)似于kyowasolblet顆粒的堆積密度和形狀?！けM管在顆粒形狀、粒度分布和/或壓縮率方面有不同，但在需要調(diào)整壓制參數(shù)的撲熱息痛odt(配方1至5)的壓片運(yùn)行過(guò)程中沒(méi)有遇到與流量相關(guān)的問(wèn)題。·將填充重量變化嚴(yán)格保持在小于1％的rsd?！⑵瑒┯捕确矫娴淖兓瘒?yán)格保持在小于10％的rsd。·不論是kyowasolblet還是gmx-glatt顆粒，或者是否將研磨的尺寸過(guò)大的材料與篩分的顆?；旌?，包含任何顆粒的壓制混合物展現(xiàn)出相似的壓片特性(即，片劑重量變化、厚度和硬度)?！ぴ?8至30kn的壓緊力范圍內(nèi)，片劑脆碎度值不是統(tǒng)計(jì)學(xué)上不同的(參見(jiàn)表3)?！づcgmx-glatt批相比，流化床顆粒(無(wú)粘合劑)展現(xiàn)出略低的片劑硬度值。然而，這些流化床微粒劑的最大缺點(diǎn)是由于甘露醇粉末粘在產(chǎn)品碗表面上所致的廣泛材料丟失，由此導(dǎo)致極其低的總可用產(chǎn)率。·具有長(zhǎng)的壓片運(yùn)行(tabletingrun)的片劑展示出類(lèi)似的崩解時(shí)間(范圍：25-38秒)-對(duì)于配方1(kyowasolblet顆粒)為32秒，對(duì)于配方2是38秒，對(duì)于配方3是32秒，并且對(duì)于配方4是25秒(流化床)?！ぴ诳杀容^的壓緊力下，與其他不含粘合劑的批次相比，具有粘合劑的流化床顆粒展現(xiàn)出較高的片劑硬度值(參見(jiàn)表2-3)。此外，含粘合劑的流化床微粒劑的最大缺點(diǎn)是odt片劑展現(xiàn)出顯著地、相當(dāng)不可接受地較長(zhǎng)的崩解時(shí)間。因此，從監(jiān)管和/或財(cái)政上考慮，兩種流化床方法都被認(rèn)為不適合于在工業(yè)規(guī)模上制造快速分散微粒劑，由此產(chǎn)生了未滿(mǎn)足的需要。對(duì)比實(shí)例2.a–拉莫三嗪odt，25、50、100、和200mgus20090092672a1傳授了在工業(yè)規(guī)模上制造包含快速分散微粒劑(實(shí)例1.f)以及掩味的拉莫三嗪晶體的口腔崩解片的方法。用拉莫三嗪微晶體(78.3kg)、乙基纖維素(ethocel100cps；13.8kg)、埃波綸(9.2kg)裝入500-加侖溶劑凝聚系統(tǒng)(326加侖或1234l的環(huán)己烷)中，并且將拉莫三嗪通過(guò)溶劑凝聚法進(jìn)行掩味，同時(shí)在80±5rpm攪拌。使用計(jì)算機(jī)控制的“加熱至80℃-并且保持”循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)80℃的溫度，以便將乙基纖維素溶解在凝聚系統(tǒng)中。此后，使該系統(tǒng)在不少于45分鐘內(nèi)經(jīng)受冷卻循環(huán)至<30℃，同時(shí)不斷攪拌以避免聚集體的形成。當(dāng)溫度降至大約65℃以下時(shí)，在環(huán)己烷中不再可溶的乙基纖維素開(kāi)始沉淀出來(lái)(由相誘導(dǎo)劑聚乙烯輔助)，由此將具有平滑包衣的拉莫三嗪微晶體包入膠囊而提供掩味。將微膠囊進(jìn)行真空過(guò)濾、用環(huán)己烷洗滌，并且使用3階溫度(例如25℃、35℃、99℃)在流化床干燥器中干燥4至6小時(shí)，以實(shí)現(xiàn)低于1000ppm的殘留環(huán)己烷水平。將微膠囊通過(guò)us35目篩進(jìn)行篩分，以便丟棄聚集體(如果有的話(huà))。將三氯蔗糖(0.40％w/w)和交聚維酮xl-10(5.0％w/w)通過(guò)使混合物穿過(guò)而預(yù)混，從而實(shí)現(xiàn)均質(zhì)性。同樣，將櫻桃調(diào)味劑(1.0％w/w)與少量的快速分散微粒劑(64.19％w/w)預(yù)先混合，并且將兩種預(yù)先混合的混合物混合直到均勻。將掩味的微粒(29.41％w/w)與剩余的快速分散微粒劑混合在一起，并且與以上預(yù)混料混合，制造160kg至550kg的批量大小。在使用hatapress-matsuiexlub系統(tǒng)進(jìn)行的25mg(7mm×100mg)、50mg(9mm×200mg)、100mg(11mm×400mg)、以及200mg(14mm×800mg)odt片劑的工業(yè)規(guī)模的片劑制造過(guò)程中，沒(méi)有觀察到與材料流動(dòng)或壓制相關(guān)的壓片問(wèn)題。對(duì)比實(shí)例2.b–撲熱息痛odt，250和500mg美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/772,770或美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/772,776傳授了在工業(yè)規(guī)模上制造包含快速分散微粒劑和掩味撲熱息痛晶體的口腔崩解片的方法。用326加侖的環(huán)己烷、180kg的撲熱息痛(來(lái)自covidien的半細(xì)級(jí)a137)、20-24.5kg的乙基纖維素(來(lái)自陶氏化學(xué)公司(dowchemicalsco.)的ethocelstandardpremium100)、以及4.0-4.9kg的聚乙烯裝入500-加侖凝聚系統(tǒng)(單槽)中，同時(shí)在60±5rpm進(jìn)行攪拌。使該系統(tǒng)經(jīng)受具有在80℃大約5min的保持時(shí)間的計(jì)算機(jī)控制的“加熱和冷卻”循環(huán)，從而將乙基纖維素包被的藥物成層的珠粒裝入微膠囊，如以上在對(duì)比實(shí)例2.a中所披露的。在對(duì)應(yīng)地重700和1400mg的250和500mgodt片劑的可行性開(kāi)發(fā)過(guò)程中，使用在不同壓緊力和轉(zhuǎn)盤(pán)速度下的配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)以及13mm和17mm圓的、平面的徑向刃工具(radius-edgetooling)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，出人意料地發(fā)現(xiàn)包含高于30％w/w的掩味撲熱息痛、工業(yè)規(guī)模上的快速分散微粒劑以及5wt.％交聚維酮的壓制混合物應(yīng)當(dāng)包括按重量計(jì)大約10％的微晶纖維素(avicelph101)，以便用于這樣的odt制劑的無(wú)故障工業(yè)規(guī)模片劑制造。因此，在單獨(dú)地通過(guò)解聚之后，將阿斯巴甜(2.56kg)、人造草莓調(diào)味劑(2.56kg)、微晶纖維素(16kg的avicelph101)以及交聚維酮xl-10(8kg)在2cu-ftv混合器中預(yù)混10分鐘，從而實(shí)現(xiàn)均質(zhì)性。在10cu-ftv-共混器中，將掩味的微粒(63.5kg)、預(yù)混料、以及快速分散微粒劑(來(lái)自實(shí)例1.f的67.4kg)混合15分鐘，從而制造具有160kg批量大小的壓制混合物。壓制了具有足夠高的拉伸強(qiáng)度和低的脆碎度的250和500mg的odt片劑，以便經(jīng)得起在包裝于hdpe瓶中、儲(chǔ)存和海外航運(yùn)過(guò)程中的磨損而用于在歐洲銷(xiāo)售。這些片劑不僅當(dāng)通過(guò)uspdt方法<701>測(cè)試時(shí)在30秒之內(nèi)崩解，而且當(dāng)使用usp儀器2(在ph5.8緩沖液中paddles@75rpm)測(cè)試時(shí)在15分鐘之內(nèi)釋放不少于85％。對(duì)比實(shí)例2.c–鹽酸雷尼替丁odt，75和150mgus20090202630傳授了在工業(yè)規(guī)模上制造包含快速分散微粒劑和掩味鹽酸雷尼替丁晶體的口腔崩解片的方法，根據(jù)以上披露，將鹽酸雷尼替丁微晶體(ii型)連同ethocel100cps和epolene一起裝入5-加侖系統(tǒng)中，并且裝入微膠囊以便用于按重量計(jì)15％進(jìn)行包衣，同時(shí)以150rpm的速度攪拌。通過(guò)噴霧含有櫻桃或香草薄荷調(diào)味劑(62％)以及三氯蔗糖(17％)、以及檸檬酸三乙酯(21％)、增塑劑的均質(zhì)化懸浮液而將任選的調(diào)味劑包衣施用于掩味的雷尼替丁微粒，同時(shí)將目標(biāo)產(chǎn)品溫度維持在大約41℃，從而將被兒科人群意外咬入掩味藥物顆粒的影響降低至最低限度。在調(diào)味劑包被之后，通過(guò)在45℃的產(chǎn)品溫度下噴霧ethocel10cps/eudragite100/檸檬酸三乙酯溶液來(lái)繼續(xù)進(jìn)行流化床包被，并且將包被的藥物顆粒在單元中干燥10分鐘而驅(qū)除殘留溶劑。在逐一通過(guò)解聚之后，將三氯蔗糖(0.35wt.％)、櫻桃調(diào)味劑(1.3％)、紅/藍(lán)著色劑(0.5％)、微晶纖維素(10％的avicelph101)以及交聚維酮xl-10(5％)在v混合器中預(yù)混10分鐘，從而實(shí)現(xiàn)均質(zhì)性。將掩味的微粒(約28％)、預(yù)混料、以及快速分散微粒劑(約55％)在v混合器中混合15分鐘，并且進(jìn)行壓制以制造150和75mg的odt片劑(作為游離雷尼替丁)，這些odt片劑具有足夠高的拉伸強(qiáng)度以及低的脆碎度以便經(jīng)得起在包裝于hdpe瓶或泡罩中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、商業(yè)配送、以及最終使用過(guò)程中的磨損，而沒(méi)有與材料流動(dòng)或壓制相關(guān)的壓片問(wèn)題。對(duì)比實(shí)例2.d–鹽酸苯海拉明odt，25mgus20090155360傳授了在工業(yè)規(guī)模上制造包含快速分散微粒劑以及掩味鹽酸苯海拉明晶體的口腔崩解片的方法。在65℃的配備有加熱夾套的不銹鋼罐中，將羥丙基纖維素(8.42kg的klucel-lf)緩慢添加至丙酮/純化水(86.4kg/9.6kg)混合物中，同時(shí)以750±25rpm進(jìn)行攪拌直到溶解。在另一個(gè)不銹鋼罐中，將鹽酸苯海拉明(76.5kg)緩慢添加至丙酮/純化水(300kg/93kg)混合物中，同時(shí)以850±25rpm進(jìn)行攪拌直到溶解。將羥丙基纖維素溶液緩慢添加至藥物溶液中，同時(shí)進(jìn)行攪拌而均質(zhì)化。將糖球(60-80目或170-250μm；215kg)裝進(jìn)預(yù)熱的配備有32”底噴wurster插件的glattgpcg120流化床包衣機(jī)中。當(dāng)將珠粒適當(dāng)?shù)乇涣骰瘯r(shí)，即適當(dāng)?shù)貞腋∮诳諝庵袝r(shí)，通過(guò)以大約1500g/min(范圍：300-2000g/min)的噴霧速率將溶液進(jìn)行噴霧而使該藥物在糖球上成層，這是在按照計(jì)算機(jī)控制的處方的加工條件下(即工藝風(fēng)量：1500cfm；霧化壓力：2.5bar，具有1.3mm的噴嘴口大小(hscollar)；產(chǎn)品溫度：49℃-51℃)進(jìn)行的，從而確保藥物成層持續(xù)進(jìn)行至完成，而沒(méi)有噴霧干燥或形成聚集體。在藥物成層完成后，以300g/min的噴霧速率施用羥丙基纖維素的密封包衣，以用于2％的增重，并且將藥物成層的珠粒在相同單元中干燥，以驅(qū)除殘留溶劑，并且通過(guò)#32和#80目篩進(jìn)行篩分，以便丟棄尺寸過(guò)大的顆粒和細(xì)粉。用150加侖的環(huán)己烷、65.1kg的藥物成層的珠粒、6.5kg的乙基纖維素(來(lái)自陶氏化學(xué)公司(dowchemicalsco.)的ethocelstandardpremium100)、以及8.9kg的聚乙烯裝入200-加侖凝聚系統(tǒng)中，同時(shí)以60±5rpm進(jìn)行攪拌。使用計(jì)算機(jī)控制的“加熱至80℃-并且保持”循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)80℃的溫度以將乙基纖維素溶解在凝聚系統(tǒng)中。此后，使該系統(tǒng)在不少于45min之內(nèi)經(jīng)受冷卻循環(huán)至<30℃，同時(shí)攪拌以避免聚集體的形成。當(dāng)溫度降至大約65℃以下時(shí)，在環(huán)己烷中不再可溶的乙基纖維素開(kāi)始沉淀出來(lái)(由相誘導(dǎo)劑聚乙烯輔助)，由此將具有按重量計(jì)6％的平滑包衣的撲熱息痛晶體包入膠囊而提供掩味。將微膠囊進(jìn)行真空過(guò)濾，用環(huán)己烷洗滌，并且使用3階溫度(例如25℃、35℃、99℃)在流化床干燥器中干燥4至6小時(shí)，以實(shí)現(xiàn)低于1000ppm的殘留環(huán)己烷水平。將微膠囊通過(guò)us35目篩進(jìn)行篩分，以便丟棄聚集體(如果有的話(huà))。在重650mg的25mgodt片劑的可行性開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，使用在不同壓緊力和轉(zhuǎn)盤(pán)速度下的配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)以及11mm圓的平面的徑向刃工具的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，出人意料地發(fā)現(xiàn)按重量計(jì)至少為大約15％-20％的微晶纖維素(avicelph101)的使用將大大有益于實(shí)現(xiàn)較高的拉伸強(qiáng)度而不影響odt片劑的崩解時(shí)間或感官特性。對(duì)比實(shí)例2.e–撲熱息痛/二酒石酸氫可酮odt，500-mg/5-mg&300-mg/10-mg美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/772,770或美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/772,776傳授了在工業(yè)規(guī)模上制造包含快速分散微粒劑以及在撲熱息痛微膠囊(它是通過(guò)溶劑凝聚法掩味的撲熱息痛晶體)上成層的掩味二酒石酸氫可酮的口腔崩解片的方法。用撲熱息痛(半細(xì)級(jí)a137；75.5kg)、乙基纖維素(ec-100；4.8kg)、埃波綸(2.1kg)裝入200-加侖溶劑凝聚系統(tǒng)(環(huán)己烷：142kg)中，并且在200-加侖系統(tǒng)中將撲熱息痛通過(guò)溶劑凝聚法進(jìn)行掩味，同時(shí)以80±5rpm進(jìn)行攪拌。使用計(jì)算機(jī)控制的處方，將撲熱息痛微晶體以按重量計(jì)6％進(jìn)行包被，如以上對(duì)比實(shí)例2.d所披露的。使用類(lèi)似的程序，還用ethocel100cps(10.5kg)以及作為相誘導(dǎo)劑的埃波綸(2.1kg)將撲熱息痛微晶體(94.1kg)以按重量計(jì)10％進(jìn)行掩味。在優(yōu)化的加工條件下，在配備有18”底噴wurster插件的fluidairfa-300流化床包衣機(jī)中，通過(guò)噴霧包含羥丙基纖維素(0.4kg)的藥物成層制劑(10％固體)，將二酒石酸氫可酮(3.6kg)在來(lái)自以上的撲熱息痛微膠囊(6％包衣；56kg)上成層。在藥物成層之后，在相同的單元中，將微粒用羥丙基纖維素(3.2kg)以及硬脂酰富馬酸鈉(0.5kg)進(jìn)行密封包被，隨后為掩味的三氯蔗糖(3.3kg)溶液包被，并且干燥5分鐘以減少殘留水分，并且通過(guò)30和80目篩進(jìn)行篩分，以便丟棄尺寸過(guò)大的顆粒和細(xì)粉。在對(duì)應(yīng)地重1400和1100mg的500-mg/5-mg和300-mg/10-mg的撲熱息痛/二酒石酸氫可酮odt片劑的可行性開(kāi)發(fā)過(guò)程中，使用具有在不同壓緊力和轉(zhuǎn)盤(pán)速度的標(biāo)志的配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)以及15mm和17mm圓的、平面的徑向刃工具的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，出人意料地發(fā)現(xiàn)包含掩味的撲熱息痛微晶體(10％w/w)、掩味的氫可酮/撲熱息痛微粒、工業(yè)規(guī)模的快速分散微粒劑以及5wt.％交聚維酮的壓制混合物應(yīng)當(dāng)包含壓縮助劑—微晶纖維素(avicelph101)、以及材料流動(dòng)增強(qiáng)劑—噴霧干燥的甘露醇(parteckm300)(兩者按重量計(jì)均至少在10％)，從而用于這樣的撲熱息痛/二酒石酸氫可酮odt制劑的無(wú)故障工業(yè)規(guī)模片劑制造。因此，在2cu-ftv混合器中，將三氯蔗糖(2.25kg)、人造櫻桃調(diào)味劑(2.55kg)、微晶纖維素(15kg的avicelph101)、噴霧干燥的甘露醇(15kg的parteckm300)以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1.5kg的ac-di-sol)預(yù)混5分鐘，從而實(shí)現(xiàn)均質(zhì)性，隨后使預(yù)混料通過(guò)在1446rpm運(yùn)行的篩/隔片而解聚。在10cu-ftv混合器中，將掩味的氫可酮/撲熱息痛微粒(對(duì)于500-mg/5-mgodt為9.98kg，或者對(duì)于300-mg/10-mgodt為25.39kg)、掩味的撲熱息痛微晶體(對(duì)于500-mg/5-mgodt為50.81kg，或者對(duì)于300-mg/10-mgodt為23.29kg)、預(yù)混料、以及快速分散微粒劑(對(duì)于500-mg/5-mgodt為51.41kg，或者對(duì)于300-mg/10-mgodt為63.52kg)混合20分鐘，隨后與預(yù)篩選的硬脂酰富馬酸鈉(1.5kg)混合5分鐘。通過(guò)將壓制混合物(各自150kg)進(jìn)行壓制來(lái)制造500-mg/5-mg和300-mg/10-mg的odt片劑，這些odt片劑具有足夠高的拉伸強(qiáng)度以及低的脆碎度以便經(jīng)得起在包裝進(jìn)hdpe瓶或泡罩中、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、商業(yè)配送、以及最終使用過(guò)程中的磨損。這些片劑不僅當(dāng)通過(guò)uspdt方法<701>測(cè)試時(shí)在30秒之內(nèi)崩解，而且當(dāng)使用usp儀器2(在ph5.8緩沖液中paddles@50rpm)測(cè)試時(shí)在30分鐘之內(nèi)釋放不少于80％(q)的兩種活性劑。對(duì)比實(shí)例2.f-替馬西泮odt，7.5、15、22.5、和30mgus20090169620傳授了在工業(yè)規(guī)模上制造包含快速分散微粒劑以及替馬西泮微粒劑的口腔崩解片(odt)的方法。通過(guò)在glattgpcg5流化床制粒機(jī)中使用純化水作為制粒流體將替馬西泮微晶體、甘露醇、以及交聚維酮制粒來(lái)制備替馬西泮微粒劑(6kg的批量大小)。評(píng)估了通過(guò)首先將三氯蔗糖、櫻桃或薄荷調(diào)味劑、交聚維酮xl-10、以及微晶纖維素進(jìn)行預(yù)混，然后將此混合物與快速分散微粒劑和替馬西泮微粒劑混合而制備的不同的odt組成，以確定制劑的“魯棒性”。將具有大約15μm粒度中值的甘露醇25(122.4kg)和交聚維酮xl-10(8.0kg)通過(guò)使混合物穿過(guò)磨機(jī)而進(jìn)行研磨。在fluidairfa300流化床制粒機(jī)中，通過(guò)在3個(gè)具有不同氣流體積和濾袋搖蕩時(shí)間(使生成的顆粒中的細(xì)粉的量最小化)的環(huán)路中噴霧羥丙基纖維素(klucellf，2.4kg)溶液將甘露醇、交聚維酮、微晶纖維素(avicelph101；8kg)、以及替馬西泮微晶體(covidien，19.2kg)制粒。在噴霧之后，將濕的顆粒干燥為<2.0％的lod。使用kason30篩使干燥的顆粒通過(guò)20目篩市場(chǎng)級(jí)篩，以便丟棄尺寸過(guò)大的聚集體(如果存在的話(huà))。該過(guò)程產(chǎn)生了具有均勻粒度分度和很高產(chǎn)率(例如，96％至99％)的替馬西泮微粒劑。這些結(jié)果顯示降低水平的粘附和細(xì)粉，并且在混有微晶纖維素的任何片劑上沒(méi)有觀察到劃痕。實(shí)例1a：包含交聚維酮和klucel的rd微粒劑：將羥丙基纖維素klucellf(90g)緩慢添加至在不銹鋼容器中的純化水中，同時(shí)不斷攪拌溶解。用頂噴產(chǎn)品碗、噴霧槍、以及蠕動(dòng)泵裝配glattgpcg5。在以下條件下通過(guò)噴霧klucel溶液而將具有<20μm粒度中值的d-甘露醇(5610g)和交聚維酮(300g)制粒：制粒條件：入口風(fēng)量-70scfm；入口氣溫-95℃；產(chǎn)品溫度-41℃±1℃；霧化氣壓-1.5bar；溶液噴霧速率-80ml/min。產(chǎn)品碗的內(nèi)壁幾乎沒(méi)有粘在壁上的顆粒，并且這在實(shí)現(xiàn)>95wt.％的可用產(chǎn)率％上反映出來(lái)。使具有0.3％的lod的干燥材料(配方a)通過(guò)#20目篩，從而實(shí)現(xiàn)>95％的總產(chǎn)率。還在不同的klucel含量(例如，按重量計(jì)占顆粒的2.5％、0.5％、以及1.0％；實(shí)際組成參見(jiàn)表4)進(jìn)行制粒。使用聲頻移位器(sonicshifter)測(cè)量在四種顆粒的每一種中獲得的粒度分布，同時(shí)還測(cè)定了堆積和振實(shí)密度值。依據(jù)這些值，計(jì)算百分比壓縮率值。表4和圖1呈現(xiàn)了4個(gè)rd微粒劑批次(包含甘露醇/交聚維酮/klucellf(占0.5％、1.0％、1.5％、或2.5％))相比于根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利20050232988在工業(yè)規(guī)模上制造的pe375批次(甘露醇/交聚維酮；沒(méi)有多功能添加劑)的粒度分布數(shù)據(jù)。實(shí)例1b：口腔崩解片在聚乙烯袋中將交聚維酮、微晶纖維素(avicelph101)、三氯蔗糖、以及草莓調(diào)味劑混合，并且使其通過(guò)40目篩。在0.25cu-ftv混合器中，將篩選的材料與所需要的量的撲熱息痛微膠囊(批號(hào)1198-jmc-106)，包含作為粘合劑的羥丙基纖維素(klucellf)(配方k(1.0％)、配方k(1.5％)、或配方k(2.5％))的快速分散顆粒，和/或沒(méi)有粘合劑的快速分散顆粒(來(lái)自實(shí)例1.f)混合10分鐘(關(guān)于250mg撲熱息痛odt組成和壓片特性，參見(jiàn)表5)。實(shí)例2：rd微粒劑(交聚維酮和淀粉1500)：將預(yù)膠凝淀粉(來(lái)自colorcon的淀粉按重量計(jì)占2％或120g)緩慢添加至在不銹鋼容器中的純化水，同時(shí)不斷攪拌溶解。用頂噴產(chǎn)品碗、噴霧槍、以及以85ml/min遞送的蠕動(dòng)泵裝配glattgpcg5。在以下條件下通過(guò)噴霧淀粉溶液而將具有<20μm粒度中值的d-甘露醇(5580g)和交聚維酮(300g)制粒：制粒條件：入口風(fēng)量-70scfm；入口氣溫-95℃；產(chǎn)品溫度-37℃±1℃；霧化氣壓-1.0bar；溶液噴霧速率-80-90ml/min。產(chǎn)品碗的內(nèi)壁幾乎沒(méi)有粘在壁上的顆粒。使干燥材料(cs-2％)通過(guò)#20目篩，從而實(shí)現(xiàn)91.3％的可用產(chǎn)率以及3.8％尺寸過(guò)大的顆粒。表4：rd微粒劑–組成和顆粒特性表5：撲熱息痛odt的組成和壓片特性實(shí)例3：含有l(wèi)-hpc的rd微粒劑在以下條件下，在預(yù)熱(90℃)的glatt5中，通過(guò)噴霧純化水而將具有<20μm粒度中值的d-甘露醇(4750g)和低取代羥丙基纖維素(250g的l-hpc，來(lái)自信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社(shinetsuchemicalco.,limited))制粒：制粒條件：入口風(fēng)量-75scfm；入口氣溫-90℃；產(chǎn)品溫度-39℃±2℃；霧化氣壓-1.0bar；溶液噴霧速率-85-95ml/min。實(shí)例3.a：含有l(wèi)-hpc和klucellf的rd微粒劑將klucellf(90g)緩慢添加至在不銹鋼容器中的純化水，同時(shí)不斷攪拌溶解。用頂噴產(chǎn)品碗、噴霧槍、以及以85ml/min遞送的蠕動(dòng)泵裝配glattgpcg5。在以下條件下，在預(yù)熱(90℃)的glatt5中，通過(guò)噴霧klucel溶液而將具有<20μm粒度中值的d-甘露醇(5610g)和低取代羥丙基纖維素(300gls-hpc)制粒：制粒條件：入口風(fēng)量-72-75scfm；入口氣溫-85℃；產(chǎn)品溫度-39℃±1℃；霧化氣壓-1.0bar；溶液噴霧速率-85-94ml/min。產(chǎn)品碗的內(nèi)壁是干凈的，沒(méi)有粘在壁上的顆粒。使干燥材料(配方lk(1.5％))通過(guò)#20目篩，從而實(shí)現(xiàn)獲得96.3％的可用產(chǎn)率。實(shí)例3.b：含有l(wèi)-hpc和淀粉1500的rd微粒劑將來(lái)自國(guó)民淀粉公司(nationalstarchcorp.)的預(yù)膠凝淀粉(120g)緩慢添加至在不銹鋼容器中的在50℃的溫水，同時(shí)不斷攪拌溶解。用頂噴產(chǎn)品碗、噴霧槍、以及以80ml/min遞送的蠕動(dòng)泵裝配glattgpcg5。在以下條件下，在預(yù)熱(90℃)的glatt5中，通過(guò)噴霧淀粉溶液而將具有<20μm粒度中值的d-甘露醇(5580g)和低取代羥丙基纖維素(300g)制粒：制粒條件：入口風(fēng)量-70scfm；入口氣溫-90℃；產(chǎn)品溫度-39℃±2℃；霧化氣壓-1.0bar；溶液噴霧速率-80-100ml/min。產(chǎn)品碗的內(nèi)壁是干凈的，沒(méi)有粘在壁上的顆粒。使干燥材料(配方ls(2％))通過(guò)#20目篩，從而實(shí)現(xiàn)>96.4％的可用產(chǎn)率和39g的尺寸過(guò)大的顆粒。還在兩種淀粉含量(按重量計(jì)占顆粒的1.0％和3.0％)下進(jìn)行了制粒。實(shí)例4.a：含有l(wèi)-hpc/淀粉1500的rd微粒劑將來(lái)自colorcon公司的具有商標(biāo)starchtm1500(淀粉tm1500)的預(yù)膠凝淀粉作為制粒添加劑(120g，等同于基于微粒劑重量的2％)緩慢添加至在不銹鋼容器中的純化水，同時(shí)不斷攪拌溶解。用頂噴產(chǎn)品碗、噴霧槍、以及以85ml/min遞送的蠕動(dòng)泵裝配glattgpcg5。在以下條件下通過(guò)噴霧淀粉溶液而將具有<20μm粒度中值的d-甘露醇(5580g)和低取代羥丙基纖維素(300g)制粒：制粒條件：入口風(fēng)量-75scfm；入口氣溫-95℃；產(chǎn)品溫度-37℃±1℃；霧化氣壓-1.0bar；溶液噴霧速率-85-100ml/min。產(chǎn)品碗的內(nèi)壁幾乎沒(méi)有粘在壁上的顆粒。使干燥材料(配方ls(2％))通過(guò)#20目篩，從而實(shí)現(xiàn)95.2％的可用產(chǎn)率和1.3％尺寸過(guò)大的顆粒。還完成了包含淀粉1500(1.0％：配方ls-1％；1.5％：配方ls-1.5％；2.5％：配方ls-2.5％；3.0％：配方ls-3％)的快速分散微粒劑。使用聲頻移位器測(cè)量在含有預(yù)膠凝淀粉(pg淀粉)的六種顆粒的每一種中獲得的粒度分布，同時(shí)還測(cè)定了堆積和振實(shí)密度值。依據(jù)這些值，計(jì)算百分比壓縮率值。表6和圖2呈現(xiàn)了6個(gè)rd微粒劑批次[5批甘露醇/l-hpc/淀粉1500(占1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、或3.0％)以及一批甘露醇/交聚維酮/淀粉1500(2.5％)]相比于根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利20050232988在工業(yè)規(guī)模上制造的rd微粒劑pe375(甘露醇/交聚維酮；沒(méi)有多功能添加劑、預(yù)膠凝淀粉1500)的粒度分布數(shù)據(jù)。表6：rd微粒劑–顆粒特性實(shí)例4.b：口腔崩解片在聚乙烯袋中將低取代hpc(5wt.％)、微晶纖維素(10％，avicelph101)、三氯蔗糖(0.4％)、以及草莓調(diào)味劑(0.6％)混合，并且使其過(guò)40目篩。在0.25cu-ftv-共混器中，將篩選的材料與所需要的量的撲熱息痛微膠囊(按重量計(jì)占10％ec-100包衣批次的38％)、按重量計(jì)46％的快速分散顆粒(包含作為顆粒添加劑的預(yù)膠凝淀粉(配方ls-1.0％，配方ls-1.5％，配方ls2.0％，配方ls-2.5％，配方ls-3.0％))、或者沒(méi)有多功能添加劑的快速分散微粒劑(pe375)混合10分鐘，并且使用hata壓片機(jī)(matsuiexlub系統(tǒng)和13mm圓的平的徑向刃工具)在12至18kn的壓緊力下壓制成重700mg的250mg撲熱息痛odt。所有的壓片運(yùn)行是平穩(wěn)的，而沒(méi)有與材料流動(dòng)相關(guān)的問(wèn)題。對(duì)于不同odt制劑而言，在可比較的壓緊力下觀察到的硬度和脆碎度值是在窄的范圍內(nèi)(關(guān)于不同odt配方，參見(jiàn)圖3和圖4)。實(shí)例5.a：在fluidairfa300中的含有l(wèi)-hpc/淀粉的rd微粒劑將具有大約15μm粒度中值的甘露醇25(148.8kg)與低取代羥丙基纖維素(8.0kg的l-hpc)通過(guò)使混合物通過(guò)在60hz或1,446rpm旋轉(zhuǎn)的quadro磨機(jī)(0.032”＝約104μm篩和0.275”隔片)而進(jìn)行共研磨。將具有多功能性的淀粉(來(lái)自colorcon的3.2kg的預(yù)膠凝淀粉)緩慢添加至在不銹鋼容器中的156.8kg純化水，以750±25rpm進(jìn)行攪拌，直到溶解。將配備有頂噴制粒機(jī)碗(該頂噴制粒機(jī)碗配備有產(chǎn)品支持物200目不銹鋼篩)以及頂噴槍(該頂噴槍具有3個(gè)頭(三個(gè)2.16mm噴嘴)以及3個(gè)蠕動(dòng)泵)的fluidairfa300制粒機(jī)進(jìn)行預(yù)熱同時(shí)排空，以便減少粘在單元壁上的材料(如果存在的話(huà))的量。將預(yù)混的甘露醇和l-hpc的混合物裝入預(yù)熱的產(chǎn)品碗中。將以上所述的淀粉1500水溶液噴霧在混合物上并且在以下加工參數(shù)下制粒–入口空氣溫度：100℃；風(fēng)量：700-900scfm；噴霧速率：550g/min(逐漸上升至775(配方2)或1000(配方3)g/min)；霧化壓力：4.0bar；產(chǎn)品溫度：30℃-32℃。在噴霧之后，將濕的顆粒在入口溫度：100℃；入口風(fēng)量：700scfm；以及終產(chǎn)品溫度：48℃下干燥，從而使顆粒中的水分減少至2.0％以下。使用kason30”篩使干燥的顆粒通過(guò)20目篩市場(chǎng)級(jí)篩，進(jìn)入用一個(gè)內(nèi)部防靜電聚乙烯袋進(jìn)行雙內(nèi)襯的纖維制圓筒中?？捎卯a(chǎn)率從理論批量大小的83％至98％而變化。堆積密度為0.47g/cc，并且振實(shí)密度為0.63g/cc。還以相同的淀粉1500含量但是使用不同量的水如上所述制備了rd微粒劑的三個(gè)重復(fù)批次(每個(gè)160kg)。尺寸過(guò)大的顆粒如果按重量計(jì)>2％，則可以將其研磨。該過(guò)程產(chǎn)生了具有非常均勻的粒度分度和非常高的產(chǎn)率(范圍從95％至99％)的rd微粒劑，同時(shí)具有少于1％的尺寸過(guò)大的材料。實(shí)例5.b：在glattgpcg120中的含有l(wèi)-hpc/淀粉的rd微粒劑如在以上實(shí)例5.a中所述，將淀粉(3.2kg)緩慢溶解在不銹鋼容器中的100kg的純化水usp中。如在以上實(shí)例5.a中所披露的，將甘露醇25(148.8kg)和低取代羥丙基纖維素(8.0kg的l-hpc)的混合物通過(guò)使混合物過(guò)篩/隔片而進(jìn)行研磨，并且在預(yù)熱的glattgpcg120中，在以下加工參數(shù)下通過(guò)噴霧淀粉1500水溶液進(jìn)行制粒：入口氣溫：100℃；風(fēng)量：2500scfm；噴霧速率：2000g/min；霧化壓力：3.0bar；產(chǎn)品溫度：30℃-32℃。在噴之霧后，將濕的顆粒在入口溫度：100℃；入口風(fēng)量：1,500scfm；以及終產(chǎn)品溫度：48℃下進(jìn)行干燥以使顆粒中的水分減少至2.0％以下。如上所述，還制備了在相同的淀粉1500含量的rd微粒劑的四個(gè)重復(fù)批次(每個(gè)160kg)、以及在2.5％的淀粉1500含量的一個(gè)批次(配方e)?？捎卯a(chǎn)率從理論批量大小的91％至96％變化。進(jìn)行粒度、堆積/振實(shí)密度測(cè)量以確定粒度中值，并且實(shí)例5.a和5.b中的rd微粒劑批次的壓縮率分別呈現(xiàn)于圖5和圖6中。實(shí)例5.c：含有甘露醇/l-hpc/淀粉微粒劑的撲熱息痛odt在0.5cu-ftv混合器中將低取代hpc(5wt.％)、微晶纖維素(10％，avicelph101)、三氯蔗糖(0.4％)、以及草莓調(diào)味劑(0.6％)混合10分鐘，并且使其通過(guò)40目篩。在2cu-ftv混合器中，將篩選的材料與所需要的量的撲熱息痛微膠囊(按重量計(jì)占10％ec-100包衣批次的38％)、按重量計(jì)46％的快速分散顆粒(包含作為添加劑的預(yù)膠凝淀粉(在實(shí)例5.b中為2％、或2.5％))或者沒(méi)有粘合劑的快速分散微粒劑(pe375，甘露醇/交聚維酮；沒(méi)有多功能添加劑)混合10分鐘，并且使用hata壓片機(jī)(matsuiexlub系統(tǒng)和13mm圓的平的徑向刃工具)，在12至18kn壓緊力下壓制成重700mg的250mg撲熱息痛odt。將壓制混合物批次在配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)matsuiexlub系統(tǒng)的hata壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。如所需要改變起始操作參數(shù)，從而將片劑重量、硬度、厚度以及脆碎度維持在普通公差(commercialtolerance)之內(nèi)。典型地將片劑的重量范圍維持在目標(biāo)片劑重量的+4％。啟動(dòng)exlub系統(tǒng)以確保在壓片機(jī)運(yùn)行時(shí)正在適當(dāng)?shù)貒婌F潤(rùn)滑劑。在壓片機(jī)上，將這些壓片參數(shù)，如填充深度(mm)、預(yù)壓制位置(mm或kn)以及主要的壓制位置(mm或kn)進(jìn)行調(diào)整，以便生產(chǎn)符合下列預(yù)期規(guī)格的250mg片劑。成功設(shè)置之后，在“自動(dòng)模式”運(yùn)行壓片機(jī)，直到完成壓制運(yùn)行。在運(yùn)行過(guò)程中，將片劑定期進(jìn)行抽樣，以確保生產(chǎn)的片劑將符合規(guī)格。每30分鐘對(duì)五個(gè)片劑的一個(gè)樣品測(cè)量片劑重量、硬度以及厚度。每60分鐘還取足夠的樣品進(jìn)行脆碎度測(cè)試。所有的壓片運(yùn)行經(jīng)歷順利，而無(wú)需操作參數(shù)的調(diào)整以將片劑屬性保持在規(guī)格內(nèi)。在這些壓片運(yùn)行過(guò)程中，沒(méi)有觀察到與流動(dòng)相關(guān)的加工問(wèn)題或劃痕。另外，與不用制粒添加劑制備的odt相比，添加的多功能添加劑沒(méi)有增加體外或口服崩解時(shí)間。實(shí)例5.d：含有甘露醇/l-hpc/淀粉的撲熱息痛/氫可酮odt在v混合器中，將三氯蔗糖(1.0％)、人造櫻桃調(diào)味劑(1.15％)、微晶纖維素(10％的avicelph101)、以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(3％的ac-di-sol)預(yù)混5分鐘，從而實(shí)現(xiàn)均質(zhì)性，隨后使預(yù)混料通過(guò)在1446rpm運(yùn)行的篩/隔片而解聚。在v混合器中，將來(lái)自以上對(duì)比實(shí)例2.e的掩味的氫可酮/撲熱息痛微粒(18.6％)、來(lái)自對(duì)比實(shí)例2.e的掩味的撲熱息痛微晶體(17.1％)、預(yù)混料、以及快速分散微粒劑(48.2％)混合20分鐘，隨后與預(yù)篩選的硬脂酰富馬酸鈉(1.0％)混合5分鐘。通過(guò)將壓制混合物進(jìn)行壓制來(lái)制造300-mg/10-mgodt片劑，這些odt片劑具有足夠高的拉伸強(qiáng)度和低的脆碎度，以便經(jīng)得起在包裝于hdpe瓶中、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中的磨損。當(dāng)通過(guò)usp崩解時(shí)間方法<701>測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些片劑在30秒之內(nèi)崩解。實(shí)例6.a：包含pearlitol60/l-hpc/淀粉或klucellf的rd微粒劑將預(yù)膠凝淀粉1500(120g，等同于基于微粒劑重量的2％)緩慢添加至在不銹鋼容器中的純化水，同時(shí)不斷攪拌溶解。如在以上實(shí)例4.a中所披露的，在glattgpcg5中，通過(guò)噴霧淀粉溶液而將具有大約60μm粒度中值的d-甘露醇(5580g的pearlitol60)和低取代羥丙基纖維素(300g)制粒。將包含作為制粒添加劑的低粘度羥丙基纖維素(90g的klucellf)的快速分散微粒劑緩慢添加至60℃的在配備有加熱夾套的不銹鋼容器中的純化水，同時(shí)不斷攪拌溶解。如以上在實(shí)例4.a中所披露的，在glattgpcg5中，通過(guò)噴霧klucel溶液而將具有大約60μm粒度中值的d-甘露醇(5610g的pearlitol60)和低取代羥丙基纖維素(300g)制粒。實(shí)例6.b：包含pearlitol35/l-hpc/淀粉的rd微粒劑如以上在實(shí)例4.a中所披露的，在glattgpcg5中，通過(guò)噴霧淀粉溶液(120g預(yù)膠凝淀粉1500)而將具有大約35μm粒度中值的d-甘露醇(5580g的pearlitol35)和低取代羥丙基纖維素(300g)制粒。實(shí)例6.c：cr美哌隆微粒通過(guò)遵循美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)12/639,496的披露制備了鹽酸美哌隆odtcr片劑。將鹽酸美哌隆(15.0kg)緩慢添加至丙酮和水(各自50kg)的50/50混合物，伴隨攪拌直到溶解。在配備有18”底噴wurster18”柱、具有hscollar的3.0mm噴嘴口以及底部?jī)?nèi)“g”和外“c”分布板的glattgpcg120中，在32℃的產(chǎn)品溫度(范圍：29℃-36℃)下，將以上美哌隆溶液噴霧到45-60目糖球(43.8kg)上。在藥物成層后，在glatt單元中，施用按重量計(jì)2％的lf密封包衣，干燥5分鐘以驅(qū)除殘留溶劑(包括水分)，并且通過(guò)35目(500μm)篩，以便丟棄雙聯(lián)體(doubles)(如果存在的話(huà))。將磷酸氫二鈉(6.2kg)緩慢添加至124kg的純化水，同時(shí)進(jìn)行攪拌。在53℃的產(chǎn)品溫度(范圍：49℃-60℃)，將鹽酸美哌隆ir珠粒(52.6kg)用水性堿緩沖溶液進(jìn)行包被。在緩沖液成層后，在50℃的產(chǎn)品溫度，施用opadryclear的保護(hù)性密封包衣，以用于大約2％的增重。將乙基纖維素(13.9kg)緩慢添加至85/15丙酮/水混合物，伴隨攪拌，直到溶解。將癸二酸二丁酯(1.1kg)緩慢添加至聚合物溶液，并且攪拌30分鐘。在glatt中，在33℃的產(chǎn)品溫度(范圍：29℃-40℃)下，將緩沖液包被的美哌隆ir珠粒(34.0kg)用以上sr包衣溶液(7％固體)進(jìn)行包被。在用丙酮進(jìn)行漂洗后，進(jìn)而在glatt單元中將sr包被的珠粒用密封包衣溶液(lf；7.5％固體)進(jìn)行噴霧，干燥5分鐘以驅(qū)除殘留溶劑(包括水分)，并且然后進(jìn)行過(guò)篩，以便丟棄尺寸過(guò)大的顆粒和細(xì)粉(如果存在的話(huà))。實(shí)例6.d：含有甘露醇/l-hpc/淀粉微粒的odtcr美哌隆在0.5cu-ftv混合器中將交聚維酮(5wt.％)、微晶纖維素(10％，avicelph101)、三氯蔗糖(0.4％)、以及薄荷調(diào)味劑(1.0％)混合10分鐘，并且使其通過(guò)40目篩。在v混合器中，將篩選的材料與所需要的量的來(lái)自步驟6b的美哌隆sr珠粒(按重量計(jì)36％)、來(lái)自實(shí)例6的按重量計(jì)47.4％的快速分散顆?；旌?0分鐘，并且在12至18kn的壓緊力下壓制成重1000mg的50mg鹽酸美哌隆odtcr片劑。工業(yè)實(shí)用性：根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例之一，例如在一種流化床制粒機(jī)中，使用水、乙醇、異丙醇、丙酮或其混合物，簡(jiǎn)單并且快速地制造包含糖醇、糖類(lèi)或其混合物(每種顆粒具有大約60μm或更小的直徑中值)、超級(jí)崩解劑、以及藥學(xué)上可接受的多功能添加劑的自由流動(dòng)的快速分散微粒劑，而無(wú)需濕制顆粒的研磨和/或廣泛干磨。通過(guò)使用生產(chǎn)規(guī)模的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)來(lái)制造包含自由流動(dòng)的快速分散微粒劑、功能性聚合物包被的藥物微粒(例如，經(jīng)掩味用于有效掩蓋藥物味道，或用一種或多種專(zhuān)用功能性聚合物包被以賦予控制釋放(cr)特征)、以及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，調(diào)味劑、甜味劑、著色劑(任選的)、另外的崩解劑、壓制助劑、以及潤(rùn)滑劑(任選的))的口腔崩解片，并且包裝在ptp(按壓取出包裝)或剝離紙基泡罩和/或瓶中，以便用于儲(chǔ)存、運(yùn)輸、商業(yè)配送、以及最終使用。這種odt在與口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)快速地崩解，形成一種含有包被藥物微粒的、平滑的、易于吞咽的、在吞咽時(shí)具有非沙礫樣的口感的懸浮液。出于所有目的，將貫穿本申請(qǐng)所引證的所有文件、專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、以及方案通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。在本說(shuō)明書(shū)中展示和討論的實(shí)施例僅僅旨在以發(fā)明人已知的最好方式傳授本領(lǐng)域的技術(shù)人員制造和使用本發(fā)明。在不偏離本發(fā)明的情況下，本發(fā)明的上述實(shí)施例的修改和變更是可能的，正如根據(jù)以上傳授內(nèi)容由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，在權(quán)利要求和它們的等效物的范圍之內(nèi)，可以如不同于如明確說(shuō)明之外的其他方式而實(shí)踐本發(fā)明。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12