本發(fā)明涉及動物藥品制劑領(lǐng)域，更具體地，涉及一種微孔膜控釋包衣米諾膦酸微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
米諾膦酸(Minodronic acid) 是一種含氮的 二碳磷酸鹽化合物為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽，可用于治療骨質(zhì)疏松癥。本品由日本小野藥品工業(yè)株式會社和日本Astellas制藥株式會社共同開發(fā)，于2006年7月向日本厚生省提交申請，于2009年1月21日首次獲準(zhǔn)上市，商品名分別為Recalbon?(小野藥品)和Bonoteo?(Astellas制藥)。本品用于骨質(zhì)疏松癥的治療，通過抑制破骨細(xì)胞內(nèi)焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果。是1mg的片劑， 1天1次，1次1片。該藥品的比較優(yōu)勢表現(xiàn)在：與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強(qiáng)，是英卡膦酸二鈉的2倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍，且消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較現(xiàn)有的雙膦酸類藥物少。該產(chǎn)品成本低，利潤高?？勺鳛槠髽I(yè)重點(diǎn)選擇開發(fā)的一線品種。 【專利及保護(hù)】該產(chǎn)品的化合物專利于1989年8月9日在日本申請，2009年8月9日專利到期，沒有申請行政保護(hù)的可能，而且在中國申請化合物制備方法專利已將于2009年8月11日到期，開發(fā)此產(chǎn)品不存在知識產(chǎn)權(quán)問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷和不足，提供了一種不僅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷的微孔膜控釋包衣米諾膦酸微丸及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種微孔膜控釋包衣米諾膦酸微丸，由內(nèi)到外依次包括含藥丸芯和控釋包衣層，
所述的含藥丸芯由主料和輔料按1-20%：80-99%的比例組成，所述主料為米諾膦酸，所述輔料包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；
所述控釋包衣層由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例組成。
優(yōu)選地，所述在胃腸道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化的Eudragit NE 30D中的一種或一種以上組成；
所述可溶解或可脫落的致孔劑由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一種或一種以上組成；
所述增塑劑由檸檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一種或兩種組成；
所述抗黏劑由滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或兩種組成。
優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由10%米諾膦酸、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%乳糖組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg組成。
優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由15%米諾膦酸、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、60%乳糖組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg組成。
優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由20%米諾膦酸、10%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%淀粉組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg組成。
優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由5%磷酸米諾膦酸、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、70%淀粉組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg組成。
一種微孔膜控釋包衣米諾膦酸微丸的制備方法，包括下述步驟：
1）制備含藥丸芯：取5-20%主料、70%-90%置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯；
2）制備兩種包衣增重的包衣液體：由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例制備包衣液體A和包衣液體B，
3）進(jìn)行包衣：秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，分別通過噴槍噴入上述包衣液體A或包衣液體B，包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B；
4）將微丸A和微丸B投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。
本發(fā)明通過控制包衣膜和丸芯的組成成分而使藥物在預(yù)定時間內(nèi)自動按預(yù)定速度釋放，血藥濃度在較長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。它有如下優(yōu)點(diǎn)：有效掩蓋了米諾膦酸的苦味，使拌料添加量輕松達(dá)到400ppm的治療量而絲毫不影響動物采食量；可以耐全價飼料的高溫制粒過程；口服之后，速釋部分在消化道前面區(qū)段包括胃和小腸快速釋放，遲釋部分在較長時間內(nèi)按預(yù)定速度釋放，從而總體起到起效快、恒定藥效維持時間長的目的。全部有效成分在8-12小時內(nèi)全部釋放完全，避免藥物在沒有完全釋放吸收之前被排泄掉。
總而言之，不僅包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實施例一
制備含藥丸芯：取10%米諾膦酸、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%乳糖置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。
制備不同包衣增重的微丸：
包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg。
秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率30，物料溫度25℃，噴液速度0.5kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。
總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。
實施例二
制備含藥丸芯：取15%米諾膦酸、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、60%乳糖置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。
制備不同包衣增重的微丸：
包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、HPMC1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、HPMC3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg。
秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率35，物料溫度28℃，噴液速度0.4kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。
總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。
實施例三
制備含藥丸芯：取20%米諾膦酸、10%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%淀粉置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。
制備不同包衣增重的微丸：
包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、HPMC 1kg、二氧化鈦1kg、硬脂酸鎂2kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、HPMC 3kg、二氧化鈦3kg、硬脂酸鎂6kg、檸檬酸三乙酯0.３kg。
秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率35，物料溫度30℃，噴液速度0.6kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。
總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。
實施例四
制備含藥丸芯：取5%磷酸米諾膦酸、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、70%淀粉置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。
制備不同包衣增重的微丸：
包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體18kg、HPMC1kg、二氧化鈦1kg、硬脂酸鎂2kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體55kg、HPMC3kg、二氧化鈦3kg、硬脂酸鎂6kg、檸檬酸三乙酯0.2kg。
秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率36，物料溫度30℃，噴液速度0.6kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。
總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。