用于治療關(guān)節(jié)炎引起的疼痛的他噴他多的制作方法

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及他噴他多用于治療關(guān)節(jié)炎(Arthrose)引起的疼痛的用途。

背景技術(shù)：

骨關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)病，變形性關(guān)節(jié)病)是最普遍的人類關(guān)節(jié)疾病。它是動(dòng)態(tài)、但緩慢進(jìn)展的、軟骨和其它關(guān)節(jié)組織的退行性疾病，特別是在老年個(gè)體中，伴有間歇性的炎癥發(fā)作?？梢酝ㄟ^炎性參數(shù)的缺失、受限制的運(yùn)動(dòng)性、短期關(guān)節(jié)強(qiáng)直和其放射學(xué)特征將它與其它風(fēng)濕性疾病進(jìn)行區(qū)分開。

關(guān)節(jié)炎(Arthrose)或關(guān)節(jié)磨損和裂傷是始于關(guān)節(jié)軟骨退化的關(guān)節(jié)損傷。在嚴(yán)重的情況中，它最終導(dǎo)致相鄰骨的變形過程并且關(guān)節(jié)表面受到破壞。因此，這種疾病的后果是疼痛和伴隨著運(yùn)動(dòng)受限制的關(guān)節(jié)強(qiáng)直。關(guān)節(jié)會變形并最終完全骨質(zhì)化。骨關(guān)節(jié)炎通常進(jìn)展緩慢。因此，軟骨層首先變得較厚，軟骨細(xì)胞變得代謝更加活躍。軟骨下骨小梁的改變導(dǎo)致通過松質(zhì)骨的減壓緩解。修復(fù)組織會受到更多的壓力并且隨著病程進(jìn)展，平衡會因破壞而改變。X-射線揭示關(guān)節(jié)間隙變窄以及骨贅在邊緣形成。要了解更多的細(xì)節(jié)，可以全面參考例如D等，AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der DeutschenArzneiverordnung in der Praxis，“Degenerative Gelenkerkrankungen”，2001年第2版；和H等，CliniCum，2001年9月特別版，Konsensus-Statement，“Arthrose-Diagnostik％Therapie”。

原則上，所有關(guān)節(jié)都會受到關(guān)節(jié)改變的影響。然而，最常受影響的是必須承受大部分體重的膝關(guān)節(jié)(膝關(guān)節(jié)病)和髖關(guān)節(jié)(髖關(guān)節(jié)變性病)。該疾病往往還會發(fā)生于小的脊椎關(guān)節(jié)(脊椎關(guān)節(jié)病)和手指關(guān)節(jié)。ICD-10將髖部和膝部的骨關(guān)節(jié)炎定義為與疼痛性運(yùn)動(dòng)限制(非活動(dòng)期后疼痛、負(fù)重疼痛)或行走困難相關(guān)的主要軟骨疾病。炎癥，例如滑膜炎，可能但不必然發(fā)生(etabliert)。

骨關(guān)節(jié)炎的主要和早期癥狀是疼痛(早期三聯(lián)征：非活動(dòng)期后疼痛，疲勞誘導(dǎo)的疼痛，負(fù)重疼痛；晚期三聯(lián)征：持續(xù)疼痛，夜間痛，肌肉疼痛)。這些癥狀伴有運(yùn)動(dòng)限制、對天氣變化敏感和捻發(fā)音。骨關(guān)節(jié)炎疼痛的原因主要是關(guān)節(jié)周圍的腱和韌帶附件中刺激的結(jié)果、繼發(fā)性炎癥、關(guān)節(jié)囊膨脹、反應(yīng)性積液、軟骨下骨增壓和微小骨折。

在早期階段，疼痛僅在負(fù)重時(shí)發(fā)生，如果繼續(xù)運(yùn)動(dòng)，即走得更遠(yuǎn)，在數(shù)分鐘后會減退。當(dāng)伴有炎癥時(shí)，存在觸發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎的典型癥狀：關(guān)節(jié)疼痛，感覺發(fā)熱并且腫脹。運(yùn)動(dòng)受到限制。即使不治療炎癥通常也會消退。這解釋了骨關(guān)節(jié)炎通常分段的病程：更嚴(yán)重的疼痛和受限制的運(yùn)動(dòng)階段與較少疼痛和良好活動(dòng)性的階段相交替。磨損和裂傷的癥狀越進(jìn)展，一個(gè)疼痛階段接替另一個(gè)就越快。最終，疼痛是持續(xù)的。

有許多可用的基于藥物和不基于藥物的治療，它們可以單獨(dú)或組合使用：

-一般措施，例如游泳、騎腳踏車、針對性的體操、使用助步器、飲食等；

-物理治療，例如熱裹、電療和運(yùn)動(dòng)療法等；

-藥物治療；

-矯形技術(shù)，例如繃帶、矯正法，等；和

-手術(shù)治療，例如自體軟骨細(xì)胞移植，人工關(guān)節(jié)置換，等。

歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)建議采用Lequesne指數(shù)，即醫(yī)生和患者的疼痛評價(jià)的總體評估，用于評價(jià)具體治療的成功。除了評價(jià)腫脹、發(fā)紅和對關(guān)節(jié)壓力的耐受之外，F(xiàn)DA推薦疼痛和功能可以通過Western-Ontario-McMaster-Universities-Osteoarthritis-Index(WOMAC)和Lequesne指數(shù)進(jìn)行評價(jià)。對于用于骨關(guān)節(jié)炎對癥治療的藥物，骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(Osteoarthritis Research Society)推薦WOMAC疼痛評分等級作為主要目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，WOMAC運(yùn)動(dòng)限制評分或Lequesne指數(shù)作為次要目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)加上醫(yī)生和患者的總體評價(jià)。

可用于治療骨關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)組的藥物治療譜包括：

-非阿片類止痛劑，例如撲熱息痛；

-非甾體抗炎藥物(NSAID)，例如，阿西美辛、乙酰水楊酸、醋氯芬酸、二氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、甲芬那酸；噻洛芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、萘普生、丙谷美辛、美洛昔康、吡羅昔康、羅非考昔、塞來考昔；

-阿片類止痛劑，例如二氫可待因、曲馬多、替立定-納絡(luò)酮、嗎啡、丁丙諾啡、羥考酮、芬太尼和氫嗎啡酮；

-經(jīng)皮給藥的消炎藥和充血?jiǎng)?/p>

-用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射的糖皮質(zhì)激素晶體混懸液；和

-用于口服或關(guān)節(jié)內(nèi)注射的其它活性物質(zhì)，例如葡糖胺，腺苷蛋氨酸、奧沙西羅、透明質(zhì)酸，等。

阿片類止痛劑不屬于骨關(guān)節(jié)炎藥物治療的常規(guī)藥物清單，但是在某些情況下是不可避免的。然而，常規(guī)的阿片類止痛劑有時(shí)具有顯著的副作用，特別是便秘、惡心、嘔吐、頭痛、鎮(zhèn)靜、疲勞、呼吸抑制、變態(tài)反應(yīng)以及有時(shí)的血壓下降。這些副作用使骨關(guān)節(jié)炎慢性疼痛的長期治療變得更加復(fù)雜。因此，當(dāng)所有其它治療選擇已經(jīng)用盡時(shí)，例如在患者不能經(jīng)受手術(shù)但患有對其它具有止痛作用的物質(zhì)不響應(yīng)的靜息時(shí)劇烈疼痛的情況中，使用常規(guī)阿片類止痛劑治療通常是需要的。

存在對骨關(guān)節(jié)炎的替代藥物治療方法的需要，該藥物治療方法特征在于有效疼痛控制和減少的副作用性質(zhì)。

因此，本發(fā)明的目的是尋找在骨關(guān)節(jié)炎疼痛控制中有效的和優(yōu)于常規(guī)止痛劑的化合物。

該目的通過權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及他噴他多(Tapentadol)用于生產(chǎn)治療關(guān)節(jié)炎(Arthrose)引起的疼痛的藥物的用途。

人們驚奇地發(fā)現(xiàn)他噴他多，優(yōu)選作為延長釋藥(prolonged release)(PR)制劑(延長釋放(extended release)(ER)制劑的同義詞)，即在歐洲藥典意義中的延長釋放(extended release)制劑，把治療骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛的優(yōu)異療效與減少的副作用譜結(jié)合起來。延長釋放通常理解為是指改變的釋放，其不同于通過相同途徑施用的常規(guī)藥物形式的釋放。通常通過特殊的藥物形式設(shè)計(jì)或特殊生產(chǎn)方法實(shí)現(xiàn)釋放的改變。

附圖說明

圖1顯示在他噴他多治療骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛的療效的研究期間維持的滴定方案(Titrationsschema)的示意圖。

圖2顯示與安慰劑和羥考酮相比他噴他多(100mg和200mg)療效的示意圖。

圖3顯示在施用不同劑量的他噴他多后患者群體中血清濃度分布的數(shù)學(xué)評價(jià)。

圖4顯示基于不同臨床研究的數(shù)據(jù)患者群體中他噴他多的血清濃度與其緩解疼痛的作用的關(guān)系的數(shù)學(xué)評價(jià)。

具體實(shí)施方式

他噴他多，即(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，是合成的、中樞作用的止痛劑，其有效治療中度至重度、急性或慢性疼痛。

他噴他多顯示雙重作用機(jī)制，一方面作為μ-阿片受體激動(dòng)劑，另一方面作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。在人類中，他噴他多對重組生產(chǎn)的μ-阿片受體的親和力為對嗎啡的18倍低(18fach geringer)。然而，臨床研究已經(jīng)證實(shí)他噴他多的疼痛緩解作用僅為嗎啡的2到3倍低(zwei- bis dreimal geringer)。僅僅輕微降低的止痛效果以及對重組μ-阿片受體同時(shí)18倍降低的親和力表明他噴他多的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制性質(zhì)也有助于其止痛效果。因此，可以假定他噴他多具有與純μ-阿片受體激動(dòng)劑相似的止痛效果但是具有更少的與μ-阿片受體相關(guān)的副作用。該化合物可以以其游離堿的形式或者作為鹽或溶劑化物使用。游離堿的生產(chǎn)是已知的，例如由EP-A693475可知。

為了說明，“他噴他多”是指(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。

合適的藥學(xué)可接受鹽包括無機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸和硫酸，以及有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸例如甲磺酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、乙酰水楊酸、煙酸、氨苯甲酸、d-酸、馬尿酸和門冬氨酸。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物是固體藥物形式。優(yōu)選地，將藥物配制用于口服給藥。然而，其它藥物形式也是可行的，例如口腔、舌下、經(jīng)粘膜、直腸、腰髓內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、臀肌內(nèi)、皮內(nèi)和皮下。

取決于制劑，優(yōu)選藥物包含合適的添加劑和/或賦形劑。用于本發(fā)明目的的合適的添加劑和/或賦形劑是實(shí)現(xiàn)本領(lǐng)域技術(shù)人員從現(xiàn)有技術(shù)已知的蓋侖制劑的所有物質(zhì)。這些賦形劑的選擇和所用的量取決于藥物產(chǎn)品如何給藥，即，口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、含服或局部。

適合口服給藥的是片劑、咀嚼片、錠劑、膠囊、顆粒、滴劑、汁或糖漿劑形式的制劑；適合非腸道、局部和吸入給藥的是溶液、混懸液、容易重建的干燥制劑和噴霧劑。進(jìn)一步可能的是在直腸中使用的栓劑。使用溶解形式的貯庫，載體箔或膏劑，任選添加促進(jìn)皮膚滲透的方式，是適合經(jīng)皮給藥形式的實(shí)例。

用于口服給藥形式的賦形劑和添加劑的實(shí)例是崩解劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、脫模劑、任選的溶劑、調(diào)味劑、糖、特別是載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。

對于栓劑，可以使用特別是蠟或脂肪酸酯，對于非腸道的應(yīng)用方式，可以使用載體、防腐劑、混懸助劑等。

賦形劑可以是例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明膠、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、蟲膠、鯨蠟醇、聚乙烯基吡咯烷酮、石蠟、蠟、天然和合成橡膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、右旋糖酐、飽和和不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧丙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、鞣酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化硅、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、碳酸鉀、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、交聚維酮、瓊脂和膨潤土。

可以借助藥物制劑現(xiàn)有技術(shù)中熟知的手段、設(shè)備、方法和過程進(jìn)行該藥物產(chǎn)品和藥物組合物的生產(chǎn)，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，AR Gennaro編，第17版，Mack Publishing Company，Easton，pa.(1985)，特別是第8部分，第76-93章中描述的。

例如，對于固體制劑，例如片劑，可以將藥物產(chǎn)品的活性物質(zhì)與藥物載體制粒，例如常規(guī)的片劑成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或藥學(xué)可接受的橡膠，和藥學(xué)稀釋劑，例如水，例如，形成含有均勻分布的活性物質(zhì)的固體組合物。這里，均勻分布應(yīng)理解為活性物質(zhì)在整個(gè)組合物中均勻分布以便可以容易地分成均等有效的單一劑型，例如片劑、膠囊、錠劑。隨后將固體組合物分成單一劑型。還可以將片劑或丸劑包衣或以某些其它方式混配以生產(chǎn)緩釋劑型。合適的包衣方法特別是聚合物酸以及聚合物酸與例如蟲膠的材料的混合物，例如，鯨蠟醇和/或乙酸纖維素。

施用于患者的他噴他多的量隨患者的重量、施用方法和疾病嚴(yán)重度的不同而不同。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于游離堿的等效劑量，藥物包含10-300mg、更優(yōu)選20-290mg、甚至更優(yōu)選30-280mg、最優(yōu)選40-260mg的他噴他多。

他噴他多由口服、直腸或經(jīng)皮給藥的制劑緩釋是可能的。優(yōu)選地，將藥物配制用于每日一次給藥、每日兩次給藥(bid)或每日三次給藥，每次兩次給藥(bid)是特別優(yōu)選的。

可以通過例如通過基質(zhì)、包衣或具有滲透作用的釋放系統(tǒng)的延遲來實(shí)現(xiàn)他噴他多的緩釋(參見例如US-A-2005-58706)。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在每日兩次給藥達(dá)至少3天、更優(yōu)選至少4天、特別是至少5天后他噴他多的平均血清濃度平均為至少5.0ng/ml、至少10ng/ml、至少15ng/ml或至少20ng/ml、更優(yōu)選至少25ng/ml或至少30ng/ml，甚至更優(yōu)選至少35ng/ml或至少40ng/ml、最優(yōu)選至少45ng/ml或至少50ng/ml、特別是至少55ng/ml或至少60ng/ml。這是指在至少3天內(nèi)每日兩次施用他噴他多，然后優(yōu)選在給藥后2小時(shí)測定血清濃度。得到的權(quán)威數(shù)值隨后作為所有被研究病人的平均值。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在每日兩次給藥達(dá)至少3天、更優(yōu)選至少4天、特別是至少5天后在最多50％的患者群體中，更優(yōu)選在最多40％、甚至更優(yōu)選在最多30％、最優(yōu)選在最多20％以及特別是在最多10％的患者群體中他噴他多的平均血清濃度平均小于5.0ng/ml、優(yōu)選小于7.5ng/ml、甚至更優(yōu)選小于10ng/ml、最優(yōu)選小于15ng/ml以及特別是小于20ng/ml，其中所述患者群體優(yōu)選包括至少100名患者。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在每日兩次給藥達(dá)至少3天、更優(yōu)選至少4天、特別是至少5天后在最多50％的患者群體中，更優(yōu)選在最多40％、甚至更優(yōu)選在最多30％、最優(yōu)選在最多20％以及特別是在最多10％的患者群體中他噴他多的平均血清濃度平均大于300ng/ml、更優(yōu)選大于275ng/ml、甚至更優(yōu)選大于250ng/ml、最優(yōu)選大于225ng/ml、以及特別是大于200ng/ml，其中所述患者群體優(yōu)選包括至少100名患者。

優(yōu)選地，在每日兩次給藥達(dá)至少3天、更優(yōu)選至少4天、特別是至少5天后在至少50％或55％的患者群體中，更優(yōu)選在至少60％或65％、甚至更優(yōu)選在至少70％或75％、最優(yōu)選在至少80％或85％以及特別是在至少90％或95％的患者群體中他噴他多的平均血清濃度平均為1.0ng/ml-500ng/ml、更優(yōu)選2.0ng/ml-450ng/ml、甚至更優(yōu)選3.0ng/ml-400ng/ml、最優(yōu)選4.0ng/ml-350ng/ml、以及特別是5.0ng/ml-300ng/ml，其中所述患者群體優(yōu)選包括至少100名患者。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在每日兩次給藥達(dá)至少3天、更優(yōu)選至少4天、特別是至少5天后，優(yōu)選在100名患者的患者群體中，他噴他多平均血清濃度的百分比標(biāo)準(zhǔn)偏差(變異系數(shù))是最多±90％、更優(yōu)選最多±70％、甚至更優(yōu)選最多±50％、最多±45％或最多±40％、最優(yōu)選最多±35％、最多±30％或最多±25％、以及特別是最多±20％、最多±15％或最多±10％。

優(yōu)選地，血清濃度是對患者群體進(jìn)行測定產(chǎn)生的平均值，所述患者群體具有優(yōu)選至少10、更優(yōu)選至少25、甚至更優(yōu)選至少50、甚至更優(yōu)選至少75、最優(yōu)選至少100以及特別是至少250名患者。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何測定他噴他多的血清濃度。在本文中，參考例如TM Tschentke等，Drug of the Future，2006，31(12)，1053。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中

-將藥物配制用于口服給藥；

-藥物是固體和/或壓制的和/或薄膜包衣的藥物形式；和/或

-藥物他噴他多由基質(zhì)中緩慢釋放；和/或

-基于藥物的總重量，包含以重量計(jì)0.001-99.999％、更優(yōu)選以重量計(jì)0.1-99.9％、甚至更優(yōu)選以重量計(jì)1.0-99.0％、甚至更優(yōu)選以重量計(jì)2.5-80％、最優(yōu)選以重量計(jì)5.0-50％、特別是以重量計(jì)7.5-40％的藥物他噴他多；和/或

-藥物含有藥學(xué)可接受的載體和/或藥學(xué)可接受的賦形劑；和/或

-藥物具有25-2,000mg、更優(yōu)選50-1,800mg、甚至更優(yōu)選60-1,600mg、甚至更優(yōu)選70-1,400mg、最優(yōu)選80-1,200mg以及特別是100-1,000mg的總質(zhì)量，和/或

-藥物選自片劑、膠囊、丸劑和顆粒。

藥物可以作為單一片劑和作為包衣片劑(例如作為薄膜包衣片劑或錠劑)提供。片劑通常是圓形的和兩面凸起的，但也可以是長方形的。用于填充囊劑或膠囊或壓制成崩解片的顆粒、球、丸或微囊也是可以的。

為了避免副作用包含至少0.001-99.999％的他噴他多，尤其是低活性劑量的藥物是優(yōu)選的。藥物優(yōu)選包含以重量計(jì)0.01％-以重量計(jì)99.99％、更優(yōu)選以重量計(jì)0.1-90％、甚至更優(yōu)選以重量計(jì)0.5-80％、最優(yōu)選以重量計(jì)1.0-50％以及特別是以重量計(jì)5.0-20％的他噴他多。為了避免副作用，在治療開始時(shí)逐漸增加施用的他噴他多的量(滴定(Titration))使身體慢慢習(xí)慣活性物質(zhì)可能是有利的。優(yōu)選地，他噴他多首先以低于止痛活性的劑量施用。

特別優(yōu)選地，藥物具有口服藥物形式，其配制用于每日兩次給藥并且基于游離堿的等效劑量包含20-260mg的他噴他多。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物具有他噴他多速釋的口服藥物形式。

根據(jù)本發(fā)明，他噴他多用于治療骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。優(yōu)選地，骨關(guān)節(jié)炎選自膝關(guān)節(jié)病、髖關(guān)節(jié)變性病和脊椎關(guān)節(jié)病。

優(yōu)選地，疼痛的骨關(guān)節(jié)炎是ICD-10(國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類(Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme)，WHO版，優(yōu)選2007版)定義的骨關(guān)節(jié)炎。優(yōu)選地，骨關(guān)節(jié)炎選自多關(guān)節(jié)病[M15]、髖關(guān)節(jié)變性病[M16]、膝關(guān)節(jié)病[M17]、第一腕掌關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎[M18]、另外類型的骨關(guān)節(jié)炎[M19]和椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直[M47]。括號中的索引是指ICD-10命名。

如果骨關(guān)節(jié)炎是多關(guān)節(jié)病[M15]，優(yōu)選其選自原發(fā)性、全身性(骨)關(guān)節(jié)炎[M15.0]、赫伯登結(jié)節(jié)(伴有關(guān)節(jié)病)[M15.1]、布夏爾結(jié)節(jié)(伴有關(guān)節(jié)病)[M15.2]、繼發(fā)性、多發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(外傷后多關(guān)節(jié)病)[M15.3]、侵蝕性(骨)關(guān)節(jié)炎[M15.4]、其它多關(guān)節(jié)病[M15.8]和未規(guī)定的多關(guān)節(jié)病(未另作規(guī)定的全身性(骨)關(guān)節(jié)炎)[M15.9]。

如果骨關(guān)節(jié)炎是髖關(guān)節(jié)變性病[M16]，優(yōu)選其選自雙側(cè)原發(fā)性髖關(guān)節(jié)變性病[M16.0]、其它原發(fā)性髖關(guān)節(jié)變性病(單側(cè)或未另作規(guī)定)[M16.1]、發(fā)育異常導(dǎo)致的雙側(cè)髖關(guān)節(jié)變性病[M16.2]、其它發(fā)育異常的髖關(guān)節(jié)變性病(單側(cè)或未另作規(guī)定)[M16.3]、雙側(cè)、外傷后髖關(guān)節(jié)變性病[M16.4]、其它外傷后髖關(guān)節(jié)變性病[M16.5](單側(cè)或未另作規(guī)定)、其它、雙側(cè)繼發(fā)性髖關(guān)節(jié)變性病[M16.6]、其它繼發(fā)性髖關(guān)節(jié)變性病(單側(cè)或未另作規(guī)定)[M16.7]和未規(guī)定的髖關(guān)節(jié)變性病[M16.9]。

如果骨關(guān)節(jié)炎是膝關(guān)節(jié)病[M17]，優(yōu)選其選自雙側(cè)原發(fā)性膝關(guān)節(jié)病[M17.0]、其它原發(fā)性膝關(guān)節(jié)病(單側(cè)或未另作規(guī)定)[M17.1]、雙側(cè)、外傷后膝關(guān)節(jié)病[M17.2]、其它外傷后膝關(guān)節(jié)病[M17.3](單側(cè)或未另作規(guī)定)、其它、雙側(cè)繼發(fā)性膝關(guān)節(jié)病[M17.4]、其它繼發(fā)性膝關(guān)節(jié)病(單側(cè)或未另作規(guī)定)[M17.5]和未規(guī)定的膝關(guān)節(jié)病[M17.9]。

如果骨關(guān)節(jié)炎是第一腕掌關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎[M18]，優(yōu)選其選自第一腕掌關(guān)節(jié)的雙側(cè)原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎[M18.0]、第一腕掌關(guān)節(jié)的其它原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(單側(cè)或未另作規(guī)定)[M18.1]、第一腕掌關(guān)節(jié)的雙側(cè)、外傷后骨關(guān)節(jié)炎[M18.2]、第一腕掌關(guān)節(jié)的其它外傷后骨關(guān)節(jié)炎[M18.3](單側(cè)或未另作規(guī)定)、第一腕掌關(guān)節(jié)的其它、雙側(cè)繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎[M18.4]、第一腕掌關(guān)節(jié)的其它繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(單側(cè)或未另作規(guī)定)[M18.5]和未規(guī)定的第一腕掌關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎[M18.9]。

如果骨關(guān)節(jié)炎是另外類型的骨關(guān)節(jié)炎[M19]，優(yōu)選其選自其它關(guān)節(jié)的原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(未另作規(guī)定的原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎)[M19.0]、其它關(guān)節(jié)的外傷后骨關(guān)節(jié)炎(未另作規(guī)定的外傷后骨關(guān)節(jié)炎)[M19.1]、其它繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(未另作規(guī)定的繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎)[M19.2]、其它規(guī)定的骨關(guān)節(jié)炎[M19.8]和未規(guī)定的骨關(guān)節(jié)炎[M19.9]。

優(yōu)選地，疼痛是中度至重度的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，疼痛選自非活動(dòng)期后疼痛、負(fù)重疼痛、疲勞誘導(dǎo)的疼痛、關(guān)節(jié)周圍壓痛、放射痛(例如伴有髖關(guān)節(jié)變性病的膝部疼痛)、在同一位置長時(shí)間后靜息痛、持續(xù)性疼痛、自發(fā)性疼痛、運(yùn)動(dòng)疼痛、夜間痛、肌肉疼痛、運(yùn)動(dòng)范圍末端疼痛、和自發(fā)性疼痛的骨痛和靜息痛。

即使本發(fā)明的藥物僅顯示很少的副作用，但是例如為了避免某些類型的依賴性，除了他噴他多之外，還使用嗎啡拮抗劑，特別是納絡(luò)酮、納曲酮和/或左洛啡烷是有利的。

本發(fā)明還涉及用于治療骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛的方法，其中給予患者藥學(xué)可接受的量的他噴他多。

下列實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但不應(yīng)解釋為限制性的。

實(shí)施例1：

目的：

在患有膝部骨關(guān)節(jié)炎引起的中度至重度疼痛的患者中將延長釋藥(PR)他噴他多和控釋(CR)鹽酸羥考酮的療效和耐受性與安慰劑進(jìn)行比較。

方法(隨機(jī)、安慰劑對照的雙盲研究)：

隨機(jī)選擇患者(N＝670)并使用他噴他多PR 100mg、他噴他多PR 200mg、鹽酸羥考酮CR 20mg或安慰劑每日兩次治療28天。在治療開始時(shí)逐步增高劑量(titriert)。主要療效端點(diǎn)是基于直觀模擬100-mm刻度的最后一次醫(yī)學(xué)檢查時(shí)(最后一次出診)先前24小時(shí)內(nèi)疼痛的平均感覺(VAS，0mm＝?jīng)]有疼痛，100mm＝可想到的最劇烈疼痛)。

本研究包括14天、雙盲滴定階段(3天-＞11天)，以及隨后的14天雙盲維持階段(在每種情況中為滴定方案的最大劑量；參見圖1)：

●他噴他多PR 100mg：25mg(bid)-＞50mg(bid)-＞100mg(bid)；

●他噴他多PR 200mg：100mg(bid)-＞150mg(bid)-＞200mg(bid)；

●鹽酸羥考酮CR 20mg：10mg(bid)-＞10mg(bid)-＞20mg(bid)。

結(jié)果：

與安慰劑相比，他噴他多PR 200mg的平均疼痛強(qiáng)度的校正均方誤差(mittleren Fehlerquadrate)(±標(biāo)準(zhǔn)誤差(Standard Fehler))的差異是顯著的(-8.4mm[±3.30]；P＝0.021)。與安慰劑相比，平均疼痛強(qiáng)度的校正均方誤差(±標(biāo)準(zhǔn)誤差)的差異為：他噴他多PR 100mg-5.9mm(±3.34；P＝0.142)，鹽酸羥考酮CR 20mg-5.4mm(±3.22；P＝0.091)，即他噴他多PR 100和鹽酸羥考酮CR 20mg顯示相似的行為(參見圖2)。

在所有組中，胃腸道病癥(包括惡心、便秘和嘔吐)和神經(jīng)系統(tǒng)障礙(包括疲勞和頭暈)是最常見的副作用：

圖3描述了在施用不同劑量的他噴他多后患者群體中血清濃度分布的數(shù)學(xué)評價(jià)。

臨床數(shù)據(jù)證實(shí)他噴他多PR 200mg在4周的骨關(guān)節(jié)炎引起的中度至重度慢性疼痛治療中是有效的。對于胃腸道副作用和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的副作用，臨床數(shù)據(jù)表明他噴他多比鹽酸羥考酮能更好地被耐受。

圖4顯示了基于不同臨床研究的數(shù)據(jù)患者群體中他噴他多的血清濃度與緩解疼痛的效果之間的關(guān)系的數(shù)學(xué)評價(jià)。

實(shí)施例2-4：

目的：

在患有膝部或髖部骨關(guān)節(jié)炎引起的中度至重度疼痛的患者中將立即釋放(IR)他噴他多和立即釋放(IR)鹽酸羥考酮的效果和耐受性與安慰劑進(jìn)行比較。

實(shí)施例2：

方法(90天III期、隨機(jī)、雙盲活性對照可變劑量研究)

以4∶1的比例隨機(jī)分配患者(N＝878)接受他噴他多IR(根據(jù)需要每4-6小時(shí)50或100mg；至多600mg/天)或鹽酸羥考酮IR(根據(jù)需要每4-6小時(shí)10或15mg；至多90mg/天)。

使用11分?jǐn)?shù)字等級評分記錄從第一次研究攝入的日期到最后一次出診時(shí)每次出診前24小時(shí)的疼痛強(qiáng)度(0＝?jīng)]有疼痛，10＝可能的最劇烈疼痛)。耐受性是從藥物治療的第一天到在最后一次研究藥物治療后的第二天。

結(jié)果：

療效和安全性分析包括總共679名他噴他多IR組患者和170名鹽酸羥考酮IR組患者。兩個(gè)組隨時(shí)間的疼痛強(qiáng)度評分是相似的。他噴他多IR組的平均基線疼痛強(qiáng)度評分是7.0，鹽酸羥考酮IR組是7.2。在雙盲階段結(jié)束時(shí)他噴他多IR組和鹽酸羥考酮IR組的這些值分別降至4.9和5.2。最常見的副作用是惡心、嘔吐、頭暈、便秘、頭痛和嗜睡。與鹽酸羥考酮IR組(惡心29％；嘔吐30％；便秘27％)相比，他噴他多IR組的患者具有顯著(對于所有測定P＜0.001)更低的惡心(18％)、嘔吐(17％)和便秘(13％)的發(fā)病率，而兩組中嗜睡、頭暈和頭疼的發(fā)病率是相似的。0.7％的他噴他多IR組的患者和1.8％的鹽酸羥考酮IR組的患者報(bào)道了嚴(yán)重的副作用。然而，這些不是由所使用的活性成分導(dǎo)致的。

實(shí)施例3：

方法(III期、隨機(jī)雙盲研究)

隨機(jī)分配878名患者在90天每4-6小時(shí)服用他噴他多IR(50或100mg；最大600mg/天)或鹽酸羥考酮IR(活性對照；10或15mg；最大90mg/天)。使用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)來比較治療組。

結(jié)果：

該分析包括679名他噴他多IR組患者和170名鹽酸羥考酮IR組患者。具有阿片類藥物經(jīng)歷的患者(即，在篩選前30天至少一周5天服用過阿片類藥物的患者)占他噴他多IR組患者的49.0％和鹽酸羥考酮IR組患者的48.2％。從基線到研究結(jié)束他噴他多IR的平均疼痛評分從7.0降低至4.9，鹽酸羥考酮IR從7.2降低至5.2。最常見的副作用是惡心、嘔吐、頭暈、便秘、頭痛和嗜睡。他噴他多IR組(惡心，18％；嘔吐，17％；便秘，13％)比鹽酸羥考酮IR組(惡心，29％；嘔吐，30％；便秘，27％)發(fā)生顯著更少(P＜0.001)的胃腸道副作用，而兩組中頭痛、頭暈和嗜睡的發(fā)病率是相當(dāng)?shù)?。通常，不?xí)慣阿片類藥物的患者患有更多的副作用，雖然他噴他多IR的這種傾向比鹽酸羥考酮IR更不明顯。

在具有阿片類藥物經(jīng)歷的患者中，18％的他噴他多IR組和39％的鹽酸羥考酮IR組發(fā)生嘔吐，而22％的他噴他多IR組和35％的鹽酸羥考酮IR組報(bào)道惡心。在具有阿片類藥物經(jīng)歷的患者中，16％的他噴他多IR組和21％的鹽酸羥考酮IR組報(bào)道嘔吐，而另一方面，14％的他噴他多IR組和23％的鹽酸羥考酮IR組發(fā)生惡心。阿片類藥物經(jīng)歷不會導(dǎo)致兩組中任一組的降低的便秘發(fā)病率(他噴他多IR：阿片類藥物經(jīng)歷，12％；無阿片類藥物經(jīng)歷，14％)(鹽酸羥考酮IR：阿片類藥物經(jīng)歷，27％；無阿片類藥物經(jīng)歷，27％)。

實(shí)施例4：

方法(III期、隨機(jī)、安慰劑對照雙盲研究)

隨機(jī)分配674名患者在醒著的時(shí)候每4-6小時(shí)服用安慰劑、他噴他多IR 50或75mg或鹽酸羥考酮IR 10mg。研究端點(diǎn)包括5天(主要端點(diǎn))的疼痛強(qiáng)度的總和(SPID)、耐受性評價(jià)以及年齡和性別分析以檢驗(yàn)群體亞組之間可能的差異。

結(jié)果：

安全性分析中包括666名隨機(jī)分配的患者；效果分析中包括659名患者。與安慰劑相比，基于5天SPID評分的評價(jià)，他噴他多IR 50和75mg顯示疼痛緩解的顯著提高(P＜0.001)。與安慰劑組相比，就5天SPID評分的評價(jià)而言，鹽酸羥考酮IR 10mg組也顯示顯著的提高(P＜0.001)，從而證實(shí)測試的靈敏性?；?天SPID的預(yù)先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，他噴他多IR50和75mg與鹽酸羥考酮IR 10mg至少是同樣有效的。在所有的活性成分治療組中，在＜65和≥65歲的年齡之間以及男性和女性亞組之間的5天SPID評分是相似的。常見的副作用包括胃腸道副作用和中樞神經(jīng)副作用。總體上，胃腸道副作用的發(fā)病率顯示對他噴他多IR 50和75mg(分別為29％和40％)的劑量依賴性，該劑量依賴性低于鹽酸羥考酮IR 10mg(69％)。在亞組中也觀察到這種趨勢。＜65和≥65歲的患者使用他噴他多IR 50mg(分別為25％和36％)比使用75mg(分別為42％和38％)報(bào)道更少的胃腸道副作用，兩者均低于使用鹽酸羥考酮IR 10mg(分別為66％和74％)。在男性和女性亞組中，與鹽酸羥考酮IR 10mg分別為58％和81％相比，使用他噴他多IR 50mg分別為21％和39％的病例和使用他噴他多IR 75mg分別為28％和54％的病例報(bào)道了胃腸道副作用。

結(jié)論：

臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了他噴他多IR治療骨關(guān)節(jié)炎引起的中度至重度疼痛的效果。對于胃腸道副作用，臨床數(shù)據(jù)表明與鹽酸羥考酮相比他噴他多具有更好的耐受性。