本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種甲地高辛口腔快速吸收制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：甲地高辛為地高辛末端β位的羥基被甲氧基取代的衍生物，其強(qiáng)心作用比地高辛強(qiáng)，甲地高辛0.3mg的強(qiáng)心作用效應(yīng)與0.5mg地高辛相同，并具有口服吸收好、起效迅速和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，臨床適用于急性和慢性心力衰竭。甲地高辛是中效強(qiáng)心苷類藥，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。易溶于乙酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中極微溶解。在劑型設(shè)計(jì)上，目前甲地高辛的劑型主要包括普通片、注射劑和滴劑。普通片服用時(shí)需要水送服，后進(jìn)入胃腸道，發(fā)揮藥效較緩慢，對(duì)于有吞咽困難的患者順應(yīng)性差。注射劑發(fā)揮藥效迅速，但是必須由醫(yī)務(wù)人員注射，心力衰竭等急性疾病發(fā)病迅速無(wú)規(guī)律，若沒(méi)有醫(yī)務(wù)人員在身邊，發(fā)病時(shí)不能保證及時(shí)給藥，并且一旦使用后，無(wú)法停止給藥，用藥安全性低。滴劑患者服用時(shí)順應(yīng)性較好，發(fā)揮藥效快，但液體制劑攜帶不方便，使用時(shí)需要配合專門的滴管進(jìn)行使用，同時(shí)也不如片劑穩(wěn)定?？谇幻娣e為200cm2，有豐富的血管，藥物可通過(guò)這些血管直接進(jìn)入體循環(huán)，避免了胃腸道酶和酸降解作用及肝臟首過(guò)效應(yīng)，與鼻粘膜相比口腔黏膜不易損傷，修復(fù)功能也更強(qiáng)。常用的口腔給藥途徑可分為頰粘膜給藥、舌下黏膜給藥和局部給藥。舌下黏膜的通透性、吸收程度都比頰粘膜高，適合作為快速起效藥物的給藥部位。甲地高辛臨床適用于急性和慢性心力衰竭，給藥劑量小，若將其制成口腔快速吸收制劑，則更方便于臨床用藥，從而使其更好的發(fā)揮藥效?，F(xiàn)有技術(shù)中，口腔快速吸收制劑通常是由粉末混合物經(jīng)濕法制粒壓片或者直接壓片制備而成，粉末混合物中一般包括活性成分和輔料如稀釋劑、粘合劑、崩解劑和其它輔料。中國(guó)專利CN103432090B中，取部分低取代羥丙基纖維素，與其他原輔料混勻，加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，所得顆粒再加入剩余低取代羥丙基纖維素，壓片，即得。中國(guó)專利CN105663065A中，采用天然多糖類高分子材料作為藥物載體溶液與填充劑、抗塌陷劑、助滲透劑和助溶劑混合，調(diào)節(jié)pH后加入藥物，經(jīng)冷凍干燥后得一種含疏水性活性物質(zhì)的舌下片。一般而言，油水分配系數(shù)（logP）大于30的藥物黏膜吸收良好，而經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得甲地高辛的油水分配系數(shù)小于3，可能無(wú)法很好的透過(guò)口腔黏膜進(jìn)而被吸收。同時(shí)經(jīng)過(guò)對(duì)甲地高辛在不同pH的溶液中的穩(wěn)定性考察結(jié)果（見(jiàn)表1）可知，甲地高辛在pH1.0~5.0范圍內(nèi)穩(wěn)定性較差，雜質(zhì)含量高，而在pH5.0~6.8范圍內(nèi)穩(wěn)定性良好，然而，由于當(dāng)pH小于5時(shí)，藥物在口腔粘膜吸收較好，采用中國(guó)專利CN105663065A中將藥物溶液直接調(diào)節(jié)pH的方法在制備甲地高辛舌下片時(shí)，沒(méi)有將藥物和強(qiáng)酸性環(huán)境進(jìn)行很好的隔離，會(huì)使甲地高辛在酸性條件下降解，從而影響藥效的發(fā)揮。通過(guò)對(duì)現(xiàn)有公開(kāi)專利和文獻(xiàn)分析，現(xiàn)有技術(shù)主要通過(guò)加入一定的藥物載體溶液、崩解劑、填充劑、抗塌陷劑、助滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑等來(lái)實(shí)現(xiàn)制備口腔快速吸收制劑，工藝簡(jiǎn)單，但對(duì)低油水分配系數(shù)、酸不穩(wěn)定性藥物制備口腔快速吸收制劑尚未有很好的解決方案。為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的快速起效的甲地高辛口腔快速吸收制劑，從根本上解決甲地高辛在舌粘膜吸收問(wèn)題，且質(zhì)量穩(wěn)定、均勻性好。表1甲地高辛在不同pH溶液中的穩(wěn)定性綜上，本發(fā)明主要解決的問(wèn)題是：在不影響藥物溶出行為的前提下，采用制劑手段將甲地高辛制備成組合物，提高其油水分配系數(shù)，并選擇合適的促滲透劑促進(jìn)其透過(guò)口腔黏膜，并保護(hù)藥物在適合透過(guò)黏膜的酸度范圍內(nèi)不被降解，同時(shí)保證制劑的含量均勻度和穩(wěn)定性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了滿足發(fā)展甲地高辛制劑新劑型的需要，而提供一種甲地高辛口腔快速吸收制劑及其制備方法。本發(fā)明利用舌下粘膜毛細(xì)血管豐富，血流快的特點(diǎn)，將甲地高辛制備成口腔快速吸收制劑可使其通過(guò)舌下粘膜吸收，被吸收的藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，起效迅速。并且易于攜帶，無(wú)需用水送服，服用方便。具體的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種甲地高辛口腔快速吸收制劑，其特征在于包括活性中心、復(fù)合促吸收系統(tǒng)以及藥學(xué)上可接受的其它輔料。所述的甲地高辛口腔快速吸收制劑的規(guī)格為0.05mg、0.1mg、0.2mg。所述的甲地高辛口腔快速吸收制劑的劑型包括舌下片、口腔崩解片、口腔速溶片。所述的活性中心粒徑為150~200μm，包括甲地高辛和藥物載體。甲地高辛在活性中心中所占的重量分?jǐn)?shù)為0.10%~0.56%。進(jìn)一步地，所述的活性中心在制劑中所占的重量分?jǐn)?shù)為30~40%。進(jìn)一步地，所述的藥物載體包括聚乙二醇6000和溶劑。進(jìn)一步地，所述的溶劑包括無(wú)水乙醇或者乙醇-水溶液。優(yōu)選地，所述的乙醇-水溶液濃度為60~99%。所述的復(fù)合促吸收系統(tǒng)包括二元促滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑和溶劑。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透劑中在制劑中所占的重量分?jǐn)?shù)為2~5%。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透劑為壬酸甲酯與丙二醇或聚乙二醇400的混合物。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透劑中，壬酸甲酯與丙二醇或聚乙二醇400的比例為1:1~1:5。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透系統(tǒng)溶液的酸度為3.0~5.0。進(jìn)一步地，所述的pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、酒石酸、丙酸、乳酸、蘋果酸、谷氨酸單鈉鹽中的一種或幾種。進(jìn)一步地，所述的溶劑可以為：無(wú)水乙醇、水、乙醇-水溶液。所述的藥學(xué)上可接受的其它輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。進(jìn)一步地，所述的填充劑選自淀粉、乳糖、甘露醇中的一種或幾種組合；所述的填充劑的重量占制劑重量的40~65%。進(jìn)步一地，所述的粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙纖維素、淀粉中的一種和幾種組合；所述的粘合劑的重量占制劑重量的1~3%。進(jìn)一步地，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉中的一種和幾種組合；所述的崩解劑的重量占制劑重量的2~5%。進(jìn)一步地，所述的潤(rùn)滑劑和助流劑可采用本領(lǐng)域常用的潤(rùn)滑劑和助流劑；所述的潤(rùn)滑劑和助流劑的用量按常規(guī)用量選擇。本發(fā)明中所述的甲地高辛口腔快速吸收制劑的制備方法，具體步驟如下：步驟a：稱取處方量的藥物與載體材料，使二者在溶劑完全溶解，經(jīng)干燥得到固體顆?；蚍勰?，再經(jīng)粉碎后得到的粒徑為150~200μm的固體分散體即為活性中心。進(jìn)一步地，所述步驟a中，干燥方法選自常壓干燥法、減壓干燥法、冷凍干燥法、噴霧干燥法中的一種。步驟b：按照處方用量將二元促滲透劑混合溶解于溶劑中，加入pH調(diào)節(jié)劑溶液調(diào)節(jié)二元促透系統(tǒng)的pH，得到二元促滲透系統(tǒng)溶液。步驟c：將活性中心與填充劑、內(nèi)加崩解劑混合，向混粉中噴入二元促透系統(tǒng)溶液，采用流化制粒法進(jìn)行制粒，40~50℃溫度下干燥，30目篩網(wǎng)整粒。步驟d：稱取處方量的外加崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等其它外加輔料，與干燥后的顆?；旌线M(jìn)行總混，混合均勻后，壓片。進(jìn)一步地，其特征在于，所述步驟d中，混合時(shí)間為10~25min，優(yōu)選時(shí)間為15~20min。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的甲地高辛口腔快速吸收制劑及其制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：一、甲地高辛臨床適用于急性和慢性心力衰竭，給藥劑量小，將其制成口腔快速吸收制劑，則更方便于臨床用藥，從而使其更好的發(fā)揮藥效。與普通片、注射劑和滴劑相比，甲地高辛口腔快速吸收制劑具有服用時(shí)無(wú)需要水送服，患者服用時(shí)順應(yīng)性較好，發(fā)揮藥效快、安全性高、攜帶和使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定等多重優(yōu)勢(shì)。二、本發(fā)明采用固體分散技術(shù)制備活性中心，將藥物分散于載體聚乙二醇6000中，可以改變藥物的物理特性，增加了活性中心的溶解度和滲透性的同時(shí)，也增加了含藥活性中心的油水分配系數(shù)，很好解決了低油水分配系數(shù)藥物黏膜透過(guò)率較低的問(wèn)題。采用聚乙二醇6000為載體制備活性中心，可以保證藥物的快速釋放，達(dá)到速釋的目的，保證了藥物的溶出度，這樣即使片劑被吞服，也不影響片劑在胃液中的溶出，保證了藥效；同時(shí)，聚乙二醇在一定程度上也可以促進(jìn)透皮吸收。由于甲地高辛臨床用藥劑量極小，將藥物與載體共同溶解于溶劑中進(jìn)行制備活性中心，可以保證制劑的含量均勻度。將藥物制備成固體分散體后，再噴入復(fù)合促吸收系統(tǒng)溶液進(jìn)行流化制粒，可以保護(hù)藥物不被酸性條件所影響，用流化制粒法可以使活性中心固體分散體在制粒過(guò)程中能夠不被破壞，并保證藥物的均勻分布，同時(shí)在一定程度上也可以掩蓋藥物的苦味。三、本發(fā)明中采用活性中心與復(fù)合促吸收系統(tǒng)協(xié)同作用促進(jìn)藥物在口腔黏膜中的吸收，復(fù)合促吸收系統(tǒng)中的二元促滲透劑與pH調(diào)節(jié)劑協(xié)同作用可以溶脹角質(zhì)層中的類脂，更好的促進(jìn)藥物透皮吸收，同時(shí)可以調(diào)節(jié)口腔周邊的酸度使其適合活性中心在舌下吸收。與一元促滲透劑相比，二元促滲透劑的協(xié)同作用發(fā)揮作用快，促滲透效果更為顯著，在處方中所占的總量比一元促滲透劑有所減少，可降低其揮發(fā)性和對(duì)皮膚的刺激性。與在處方中直接加入促滲透劑與藥物混合的常規(guī)制備口腔快速吸收制劑的方法相比，本發(fā)明將活性中心與復(fù)合促吸收系統(tǒng)獨(dú)立制備，可以保護(hù)藥物不直接與促滲透劑和pH調(diào)節(jié)劑接觸，同時(shí)，根據(jù)復(fù)合促吸收系統(tǒng)的作用原理，復(fù)合促吸收系統(tǒng)直接作用于口腔黏膜，發(fā)揮效果，促使活性中心透過(guò)黏膜進(jìn)而被吸收，透膜效果更為顯著。四、本發(fā)明采用固體分散技術(shù)和流化制粒技術(shù)，制備工藝條件溫和、易于控制、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有利于同時(shí)適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明中的快速吸收制劑，可以通過(guò)藥劑中的舌下片、口腔崩解片、口腔速溶片來(lái)實(shí)現(xiàn)，其制備工藝為藥學(xué)領(lǐng)域研究者所熟知。下面為了對(duì)本發(fā)明的特點(diǎn)做進(jìn)一步的描述，提供以下試驗(yàn)例和其結(jié)果比較，但以下試驗(yàn)例不作為對(duì)本發(fā)明的限制。1、為了充分說(shuō)明本發(fā)明中將采用固體分散技術(shù)制備活性中心可以改變甲地高辛的物理特性，提高其油水分配系數(shù)，我們將甲地高辛原料、采用常規(guī)方法將藥物與促滲透劑直接混合使用制得的顆粒、以及采用本發(fā)明中的方法制備的甲地高辛活性中心的油水分配系數(shù)進(jìn)行比較。表2不同介質(zhì)中的油水分配系數(shù)比較介質(zhì)甲地高辛原料藥物顆?；钚灾行恼链?水2.3010.4250.27正辛醇-PH1.0鹽酸緩沖液2.0910.0249.74正辛醇-PH4.5醋酸緩沖液2.2410.1650.08正辛醇-PH6.8磷酸換溶液2.1410.2849.95由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛活性中心的油水分配系數(shù)明顯高于甲地高辛原料和藥物顆粒，可以很好的透過(guò)舌下黏膜并被吸收。2、為了充分說(shuō)明本發(fā)明中采用活性中心與促透系統(tǒng)相對(duì)獨(dú)立的制備方式對(duì)甲地高辛穩(wěn)定性的改善，我們將本發(fā)明中方法制備甲地高辛口腔快速吸收制劑，與采用本領(lǐng)域中現(xiàn)有常規(guī)方法，即將藥物與促滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑等其它輔料直接混合制粒制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑同時(shí)放樣進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，在加速條件下放置6月。比較兩種方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑的含量和有關(guān)物質(zhì)變化。結(jié)果見(jiàn)表3。表3不同制備方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑的加速條件穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用常規(guī)方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑，經(jīng)過(guò)加速6月試驗(yàn)，含量和有關(guān)物質(zhì)水平與0月相比，均無(wú)顯著性變化。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但以下實(shí)施例不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1甲地高辛舌下片（1000片）表4甲地高辛舌下片的處方組成組成處方用量（g）重量分?jǐn)?shù)（%）活性中心甲地高辛0.10.08聚乙二醇600035.929.9乙醇適量/復(fù)合促吸收系統(tǒng)壬酸甲酯0.90.75聚乙二醇4002.72.25檸檬酸適量/無(wú)水乙醇適量/其它輔料淀粉1210乳糖67.256硬脂酸鎂0.60.5滑石粉0.60.5稱取處方量的甲地高辛與聚乙二醇6000，使二者在適量的乙醇中完全溶解，在45℃溫度下進(jìn)行常壓干燥，將干燥后的固體進(jìn)行粉碎，粉碎至粒徑為150~200μm，得到的固體分散體即為活性中心。按照處方用量將壬酸甲酯和聚乙二醇400混合溶解于無(wú)水乙醇中，加入檸檬酸溶液調(diào)pH至4.0，得到二元促透系統(tǒng)溶液。將活性中心與淀粉、乳糖混合，向混粉中噴入二元促透系統(tǒng)溶液，采用流化制粒法進(jìn)行二次制粒，45℃溫度下干燥，30目篩網(wǎng)整粒。稱取處方量的硬脂酸鎂和滑石粉，與干燥后的顆?；旌线M(jìn)行總混，混合15min后，壓甲地高辛舌下片。得批號(hào)為160217。實(shí)施例2甲地高辛口腔速溶片（1000片）表5甲地高辛口腔速溶片的處方組成組成處方用量（g）重量分?jǐn)?shù)（%）活性中心甲地高辛0.10.08聚乙二醇60004840.6乙醇適量/復(fù)合促吸收系統(tǒng)壬酸甲酯21.7丙二醇43.4磷酸二氫鈉適量/無(wú)水乙醇適量/純化水適量/其它輔料甘露醇1916.1乳糖3832.1聚維酮K302.42.0羧甲基淀粉鈉3.63.0硬脂酸鎂0.60.5二氧化硅0.60.5稱取處方量的藥物與聚乙二醇6000，使二者在溶劑中完全溶解，將該混合經(jīng)冷凍干燥得到的固體進(jìn)行粉碎，粉碎至粒徑為150~200μm，最終得到的固體分散體即為活性中心。按照處方用量將壬酸甲酯和丙二醇混合溶解于乙醇中，加入磷酸二氫鈉溶液調(diào)pH至3.5，得到二元促透系統(tǒng)溶液。將活性中心與甘露醇、乳糖、聚維酮K30混合，向混粉中噴入二元促透系統(tǒng)溶液，采用流化制粒法進(jìn)行二次制粒，40℃溫度下干燥，30目篩網(wǎng)整粒。稱取處方量的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和二氧化硅，與干燥后的顆?；旌线M(jìn)行總混，混合20min后，壓甲地高辛口腔速溶片。得批號(hào)為160224。實(shí)施例3甲地高辛口腔快速吸收制劑體外溶出度研究（1）樣品：甲地高辛片（廠家：日本中外制藥，批號(hào)：15J010D）采用實(shí)施例1制得的甲地高辛舌下片，批號(hào)：160217。（2）試驗(yàn)方法：取樣品片，照溶出度與釋放度測(cè)定法，分別以0.lmol/L鹽酸溶液、水、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min時(shí)，取樣測(cè)定，并計(jì)算每片的溶出量。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表6甲地高辛口腔快速吸收制劑與普通片在不同溶出介質(zhì)中的體外溶出度結(jié)果體外溶出度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甲地高辛舌下片與普通片在四種溶出介質(zhì)中的溶出度無(wú)顯著性差異，表明甲地高辛口腔快速吸收制劑體外溶出行為良好，該結(jié)果表明，即使患者在服用甲地高辛口腔快速吸收制劑時(shí)，誤將片劑吞服，該方法制備的口腔快速吸收制劑在胃腸液中可以實(shí)現(xiàn)良好的溶出效果，從而發(fā)揮藥效。實(shí)施例4甲地高辛口腔快速吸收制劑含量均勻度研究（1）樣品：采用實(shí)施例2制得的甲地高辛口腔速溶片（批號(hào)：160224）。參考實(shí)施例2中處方用量，采用常規(guī)方法制備的甲地高辛口腔速溶片。制備方法為：將甲地高辛、壬酸甲酯、聚乙二醇400溶解于乙醇中，備用；將甘露醇、乳糖、內(nèi)加羧甲基淀粉鈉混合，加入含藥物的聚維酮K30溶液制粒，干燥整粒后，加入外加的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和二氧化硅，總混后壓片即得，批號(hào)為160226。（2）試驗(yàn)方法：取樣品片1片，置5ml量瓶中，精密加內(nèi)標(biāo)溶液lml，加流動(dòng)相適量，超聲處理使甲地高辛溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙睛-水（40:60)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為218nm。理論板數(shù)按甲地高辛峰計(jì)算不低于1000，甲地高辛峰與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。內(nèi)標(biāo)溶液的制備：取洋地黃毒苷對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相制成每lml中含0.lmg的溶液，搖勻。同法平行測(cè)定10片，并計(jì)算每片的含量，含量均勻度的限度為±20%。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表7甲地高辛口腔快速吸收制劑的含量均勻度結(jié)果批號(hào)160224160226片1100.283.4片2100.990.7片3101.091.6片498.289.3片598.995.1片698.194.7片797.794.1片898.688.7片9100.092.6片1099.592.4平均99.391.3SD1.183.50A+S1.912.2A+2.2S3.316.4結(jié)論符合規(guī)定不符合規(guī)定上述結(jié)果表明，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛口腔速溶片含量均勻度良好，而采用常規(guī)混合制粒方法制備的甲地高辛口腔速溶片由于未對(duì)甲地高辛進(jìn)行保護(hù)，造成甲地高辛受pH影響而發(fā)生降解，導(dǎo)致含量偏低，進(jìn)而A值明顯偏高，使得其含量均勻度結(jié)果不符合規(guī)定。實(shí)施例5甲地高辛舌下片離體豬舌下黏膜體外吸收研究（1）樣品：甲地高辛片（廠家：日本中外制藥，批號(hào)：15J010D）采用實(shí)施例1制得的甲地高辛舌下片，批號(hào)：160217。參考實(shí)施例1中處方用量，采用常規(guī)方法制備的甲地高辛口腔速溶片。制備方法為：將甲地高辛、壬酸甲酯、聚乙二醇400溶解于乙醇中，備用；將淀粉、乳糖混合，加入含藥物的溶液制粒，干燥整粒后，加入外加的硬脂酸鎂和滑石粉，總混后壓片即得，批號(hào)為160301。（2）試驗(yàn)方法：取屠宰后的成年健康豬的新鮮豬舌，分離舌下黏膜組織，用生理鹽水洗凈，切成一定大小備用。將新鮮豬舌下黏膜緊繃于Franz雙室擴(kuò)散池的供給池和接收池之間，黏膜上皮細(xì)胞層面向供給池，黏膜漿膜面朝向接收池。用彈簧夾固定Franz雙室擴(kuò)散池的接縫處，將Franz雙室擴(kuò)散池置于37℃恒溫水浴中，在供給池及接收池中加入37℃pH6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液，同時(shí)接收池中加入磁力攪拌子，磁力攪拌平衡30min。然后更換供給池及接收池中的溶液，開(kāi)始滲透實(shí)驗(yàn)。向給藥池中加入20ml37℃pH6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液，向接收池中加入100ml37℃pH6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液為接收液，F(xiàn)ranz雙室擴(kuò)散池置于37℃恒溫水浴中，向給藥池中加入實(shí)施例1甲地高辛舌下片（批號(hào)：160217）1片，開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于第5min和第10min取樣，取樣5ml，取樣后迅速補(bǔ)加等量的37℃接收液。照溶出度測(cè)定方法項(xiàng)下測(cè)定樣品試液中甲地高辛的含量。同上法，向給藥池中加入160301批甲地高辛舌下片1片，分別測(cè)定給藥后第5min和第10min后接收池中甲地高辛的含量。結(jié)果見(jiàn)下表。同上法，向給藥池中加入甲地高辛普通片1片，分別測(cè)定給藥后第5min和第10min后接收池中甲地高辛的含量。結(jié)果見(jiàn)下表。注：實(shí)驗(yàn)方法參考中國(guó)專利CN103432090B實(shí)施例6中3環(huán)維黃楊星D舌下片離體豬舌下黏膜體外吸收研究。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表8舌下片和普通片體外透膜吸收結(jié)果上述結(jié)果表明，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛舌下片5min透膜率可達(dá)到85%以上，透膜率明顯優(yōu)于普通片和采用常規(guī)方法制備的舌下片。表面本發(fā)明中方法制備的口腔快速吸收制劑透膜吸收良好。當(dāng)前第1頁(yè)1 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