本發(fā)明屬于獸藥領域，具體涉及一種鹽酸強力霉素的穩(wěn)定高效制劑。
背景技術：
強力霉素，又名鹽酸多西環(huán)素或脫氧土霉素，為第二代半合成的四環(huán)素衍生物，是一種優(yōu)良的獸用廣譜抗生素，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、螺旋體、立克次體、衣原體、支原體等致病原均有較強抑制作用，廣泛應用于敏感菌所致的畜禽細菌性疾病的治療。
強力霉素為淡黃色或黃色結晶性粉末；臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。在標準化的給藥條件下，本品口服吸收完全，約可吸收給藥量的90%以上。吸收后廣泛分布于體內組織和體液，強力霉素有較高的脂溶性，對組織穿透力較強，在胸導管淋巴液、腹水、腸組織、眼和前列腺組織中均有較高濃度，約為血藥濃度的60%～75%，在膽汁中濃度可達同期血藥濃度的 10～20倍，表觀分布容積(Vd)為0.7L/kg。蛋白結合率為 80%～93%，血消除半衰期(t1/2)為12～22小時。本品部分在肝內代謝滅活，主要自腎小球濾過排泄，給藥后24小時內可排出約35%～40%。
目前，市場在售的強力霉素制劑有鹽酸強力霉素片（0.05g,0.1g）、鹽酸強力霉素可溶性粉（5%,10%）、鹽酸強力霉素子宮注入劑（24g:2g），以及各規(guī)格的鹽酸強力霉素注射液等。其中，由于其給藥方便的天然優(yōu)點，強力霉素可溶性粉劑的生產及使用備受重視。但是，市場上各個廠家的產品，動物用藥之后的效果千差萬別，嚴重影響了該藥物的應用。究其原因，大致可以涉及三個方面的問題：（1）強力霉素的穩(wěn)定性問題 儲運及用藥過程中，在光照及酸堿作用下，可能會產生異構體；該藥物易與溶于水中的金屬離子絡合反應，而該絡合物的絡合常數極大，導致其吸收存在障礙從而降低其吸收。（2）服藥順從性問題 由于強力霉素味苦，對上消化道有強烈的刺激作用，畜禽服藥的依從性無疑會受到極大的限制。（3）強力霉素的主動吸收問題 強力霉素為主動吸收藥物，其最佳吸收部位位于小腸上部。服藥之后，藥物在動物該部位的存留時間，一定程度上決定著制劑的生物利用度。
為解決口服強力霉素的生物利用度問題，研究者進行了各種嘗試，開展的研究工作也基本圍繞上述三個問題展開。強力霉素泡騰制劑、強力霉素微丸、強力霉素微粒載藥系統(tǒng)的研究受到了研究者的關注?？上駷橹梗形匆姷娇梢越鉀Q強力霉素各種問題的產品成功上市，大多數研究僅局限于實驗室階段。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的，在于提供一種穩(wěn)定高效的強力霉素制劑，可以克服強力霉素現有劑型的不足，有效提高動物用藥后的生物利用度。另外，本發(fā)明提供了該制劑的制備方法，操作簡便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產。
本發(fā)明的目的，通過如下技術方案實現：
一種強力霉素高效制劑，由以下重量百分含量的原料組成：強力霉素5-25%、腸溶材料5-50%、金屬離子絡合劑0.3-10%、抗氧劑1.0-10%、表面活性劑0.5-2.5%、聚乙烯醇1.0-8%、甘油1.0-8%、二氧化鈦0.05--2.5%、葡萄糖25-75%。
該制劑中，腸溶材料的使用，能夠使強力霉素在進入腸道后被大量釋放，從而避免強力霉素的苦味導致的動物服藥順從性問題。具體的材料，可以分別為腸溶丙烯酸樹脂、蟲膠(SHELLAC)或改性蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯（PVAP）、纖維素及纖維素衍生物（如醋酸丙酸纖維素CAP、羥丙基甲基纖維素HPMCr、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯HPMCAS等），也可以為兩種或多種腸溶材料的配合使用，優(yōu)選使用腸溶丙烯酸樹脂，最優(yōu)選腸溶2號樹脂。
金屬離子絡合劑的使用，可以解決不同水質情況下得金屬離子與強力霉素螯合問題，從而增強本制劑的穩(wěn)定性?？梢允莵啺被晁崴拟c、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、檸檬酸，氨基乙酸等的一種或幾種，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸二鈉鈣，最優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉鈣。
抗氧劑可以一定程度上避免強力霉素在生產及貯運過程中的氧化問題，保證本制劑的穩(wěn)定性。可以是常見的藥用抗氧劑，如焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉等的一種或幾種，優(yōu)選亞硫酸氫鈉。
表面活性劑，可以是藥用離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑的一種或幾種，優(yōu)選非離子型表面活性劑如各型脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦（司盤），聚山梨酯（吐溫），最優(yōu)選吐溫80。
所述的強力霉素制劑，依照如下工藝方法制備：
（1）按重量百分比稱取各物料；
（2）取腸溶材料，以適量乙醇溶解，得液A;
（3）配制聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、表面活性劑、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑、抗氧劑，再加入上步驟所得液C，充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料；
（7）取干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強力霉素的高效制劑，包裝。
所述的強力霉素制劑，優(yōu)選的，采用如下工藝制備：
（1）依重量百分比稱取個物料；
（2）取腸溶材料，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;
（3）配制質量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、表面活性劑、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，優(yōu)選地配制10%的水溶液，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑、抗氧劑，再加入上步驟所得液C，40℃下充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物于60℃干燥2小時，得干燥中間體粉料；
（7）取干燥中間體粉料，按等量遞加法，與葡萄糖混合均勻，過60目篩，即得強力霉素的高效制劑，包裝。
與現有技術比較，本發(fā)明的有益效果表現在：
（1）本發(fā)明提供的強力霉素制劑，腸溶材料、金屬離子絡合劑、抗氧劑的綜合使用，充分保證了強力霉素的化學穩(wěn)定性；
（2）本發(fā)明提供的強力霉素制劑，表面活性劑的作用，在于進一步增強強力霉素的溶解度，并且可以增加強力霉素在小腸的吸收，增加藥物的生物利用度；
（3）本發(fā)明提供的強力霉素制劑，適口性較好，可以避免強力霉素的苦味引致的用藥順從性問題；
（4）本發(fā)明提供的強力霉素制劑為散劑，可以通過混飲、混飼及作為添加劑的形式給藥，方便易行；
（5）本發(fā)明提供的強力霉素制劑，制備方法簡便，適于大規(guī)模工業(yè)化生產。
具體實施方式
通過但是絕不局限于以下具體實施方式，對本發(fā)明進行詳細說明。但不以任何方式對本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明思路或教導所做的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例1
一種強力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強力霉素（15%）、腸溶材料（10%）、金屬離子絡合劑（0.5%）、抗氧劑（1.0%）、表面活性劑（0.5%）、聚乙烯醇（1.0%）、甘油（1.0%）、二氧化鈦（0.5%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為腸溶丙烯酸樹脂、金屬離子絡合劑優(yōu)選為亞氨基二琥珀酸四鈉、抗氧劑優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑吐溫80。
該強力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：
（1）依重量百分比稱取個物料；
（2）取腸溶材料腸溶丙烯酸樹脂，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;
（3）配制質量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑吐溫80、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑亞氨基二琥珀酸四鈉、抗氧劑焦亞硫酸鈉，再加入上步驟所得液C，充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強力霉素的高效制劑。
實施例2 一種強力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強力霉素（10%）、腸溶材料（15%）、金屬離子絡合劑（1.0%）、抗氧劑（3.0%）、表面活性劑（0.8%）、聚乙烯醇（2.0%）、甘油（3.0%）、二氧化鈦（0.05%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為蟲膠(SHELLAC)、金屬離子絡合劑優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉、抗氧劑優(yōu)選為抗壞血酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑司盤80。
該強力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：
（1）依重量百分比稱取個物料；
（2）取腸溶材料蟲膠，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;
（3）配制質量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑司盤80、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑乙二胺四乙酸二鈉、抗氧劑抗壞血酸鈉，再加入上步驟所得液C，充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強力霉素的高效制劑。
實施例3 一種強力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強力霉素（5%）、腸溶材料（50%）、金屬離子絡合劑（3.0%）、抗氧劑（5.0%）、表面活性劑（1.0%）、聚乙烯醇（4.0%）、甘油（5.0%）、二氧化鈦（1.0%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯（PVAP）、金屬離子絡合劑優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑優(yōu)選為亞硫酸氫鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑吐溫80。
該強力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：
（1）依重量百分比稱取個物料；
（2）取腸溶材料聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;
（3）配制質量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑吐溫80、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑亞硫酸氫鈉，再加入上步驟所得液C，充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強力霉素的高效制劑。
實施例4 一種強力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強力霉素（20%）、腸溶材料（25%）、金屬離子絡合劑（5.0%）、抗氧劑（6.0%）、表面活性劑（1.5%）、聚乙烯醇（5.0%）、甘油（6.0%）、二氧化鈦（1.5%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為纖維素、金屬離子絡合劑優(yōu)選為檸檬酸、抗氧劑優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑司盤80。
該強力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：
（1）依重量百分比稱取個物料；
（2）取腸溶材料纖維素，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;
（3）配制質量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑司盤80、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑檸檬酸、抗氧劑，再加入上步驟所得液C，充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強力霉素的高效制劑。
實施例5 一種強力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強力霉素（25%）、腸溶材料（15%）、金屬離子絡合劑（8.0%）、抗氧劑（8.0%）、表面活性劑（2.0%）、聚乙烯醇（6.0%）、甘油（7.0%）、二氧化鈦（2.0%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為醋酸丙酸纖維素（CAP）、金屬離子絡合劑優(yōu)選為氨基乙酸、抗氧劑優(yōu)選為抗壞血酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑吐溫80。
該強力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：
（1）依重量百分比稱取個物料；
（2）取腸溶材料醋酸丙酸纖維素，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;
（3）配制質量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑吐溫80、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑氨基乙酸、抗氧劑抗壞血酸鈉，再加入上步驟所得液C，充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強力霉素的高效制劑。
實施例6 一種強力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強力霉素（5%）、腸溶材料（30%）、金屬離子絡合劑（10.0%）、抗氧劑（10.0%）、表面活性劑（2.5%）、聚乙烯醇（8.0%）、甘油（7.0%）、二氧化鈦（2 5%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素（HPMCr）、金屬離子絡合劑優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑優(yōu)選為亞硫酸氫鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑司盤80。
該強力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：
（1）依重量百分比稱取個物料；
（2）取腸溶材料羥丙基甲基纖維素，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;
（3）配制質量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑司盤80、二氧化鈦，攪拌，得液B；
（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；
（5）取強力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡合劑乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑亞硫酸氫鈉，再加入上步驟所得液C，充分攪拌使分散均勻，得液D；
（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強力霉素的高效制劑。