本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地，涉及提高硫酸奎尼丁注射制劑穩(wěn)定性組合物的制備方法。
背景技術：
硫酸奎尼丁主要用于陣發(fā)性心動過速、心房顫抖、早博；預防室性心動過速及對房室結折返性心動過速；還可預防有癥狀的室上性和室性早博。
由于硫酸奎尼丁在水溶液中溶解性極差，因此將其制成硫酸奎尼丁鹽酸鹽或硫酸奎尼丁磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的硫酸奎尼丁注射液主要有硫酸奎尼丁鹽酸鹽、硫酸奎尼丁磷酸鹽的小容量注射液，以及在硫酸奎尼丁提取液溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的硫酸奎尼丁注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項不合格。現(xiàn)有技術是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致含有聚山梨酯80的注射液臨床應用風險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供提高硫酸奎尼丁注射制劑穩(wěn)定性組合物的制備方法。該注射用藥物組合物采用蘋果酸、蘋果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并通過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)采用蘋果酸、蘋果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，硫酸奎尼丁降解物質較現(xiàn)有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了硫酸奎尼丁注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
本發(fā)明解決上述問題所采用的技術方案是：提高硫酸奎尼丁注射制劑穩(wěn)定性組合物的制備方法，包括下述步驟：
（1）稱取硫酸奎尼丁5g～100g、蘋果酸和/或蘋果酸鈉1mg～10mg；
（2）蘋果酸、蘋果酸鈉分別配制成1g/100ml～10g/100ml的溶液，備用；
（3）硫酸奎尼丁加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.2g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；
（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的蘋果酸和/或蘋果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6.0～8.0，加入40℃以下（30℃～40℃）的注射用水至1000ml；
（5）將步驟（4）所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
所述步驟（1）中蘋果酸用量為1mg～2.0mg、蘋果酸鈉用量為1mg～2.0mg。
所述步驟（1）中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。
所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為木糖醇。
上述方案中，加入蘋果酸和/或蘋果酸鈉是指加入的可以是蘋果酸、蘋果酸鈉中的任一種，或者是蘋果酸、蘋果酸鈉以任意比例配比；在步驟（2）中，加入的蘋果酸、蘋果酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括蘋果酸、蘋果酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；硫酸奎尼丁、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術的用量調(diào)整。
綜上所述，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在硫酸奎尼丁藥物注射制劑中，采用蘋果酸、蘋果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，硫酸奎尼丁降解物質較現(xiàn)有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了硫酸奎尼丁注射液采用現(xiàn)有技術產(chǎn)品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證硫酸奎尼丁注射液在貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動，對硫酸奎尼丁注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原因進行分析和研究，確定沉淀物質主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因可能與溶液的pH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關。因此使用蘋果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并使用蘋果酸作為pH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
具體實施方式
下面結合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
實施例1：
提高硫酸奎尼丁注射制劑穩(wěn)定性組合物的制備方法，包括下述步驟：（1）稱取原料藥以硫酸奎尼丁提取液計算量25g、氯化鈉7.0g、蘋果酸2g、蘋果酸鈉4mg；（2）蘋果酸、蘋果酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用；（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用蘋果酸或蘋果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
硫酸奎尼丁提取液25g
氯化鈉7.0g
蘋果酸2.0g
蘋果酸鈉4.0g
蘋果酸、蘋果酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。硫酸奎尼丁提取液加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.15%的活性炭（即活性炭用量為0.2g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用蘋果酸或蘋果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～6.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
實施例2：
本實施例另一種實施方式，如下所示，上述提高硫酸奎尼丁藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制備：
（1）稱取原料藥以硫酸奎尼丁計算量70g、蘋果酸3g、蘋果酸鈉6g；（2）蘋果酸、蘋果酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用；（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.15%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用蘋果酸或蘋果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～6.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
硫酸奎尼丁提取液70g
蘋果酸3g
蘋果酸鈉5g
蘋果酸、蘋果酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。鹽酸硫酸奎尼丁加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.15%的活性炭（即活性炭用量為0.15g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用蘋果酸或蘋果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～6.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
實施例3：
硫酸奎尼丁注射液穩(wěn)定性比較試驗
利用本發(fā)明所制得硫酸奎尼丁注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規(guī)定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，解決了硫酸奎尼丁注射液在貯存過程中易出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的硫酸奎尼丁注射液按照中國藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則的相關要求，分別考察了在25℃放置24個月、40℃放置6個月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩(wěn)定性，結果在上述試驗條件下產(chǎn)品質量穩(wěn)定，各項檢測指標均符合本品質量標準的規(guī)定。
藥理實驗結果表明：利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的硫酸奎尼丁注射液無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
根據(jù)上述結果可知，本發(fā)明的硫酸奎尼丁藥物注射制劑能夠提高硫酸奎尼丁注射液的澄明度，特別是在硫酸奎尼丁注射貯存時間較長的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規(guī)定，解決了硫酸奎尼丁藥物采用現(xiàn)技術產(chǎn)品在貯存時間較長的情況下出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。