本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體是一種含有姜黃素的固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：姜黃素是從姜科植物姜黃CurcumalongaL.中提取的一種酚類化合物，被認(rèn)為是中藥姜黃的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤、抗HIV病毒等作用。但是，姜黃素極難溶于水，據(jù)報(bào)道其水中最高的溶解度僅有11ng/mL，生物利用度非常低。因而，提高姜黃素的水中溶解度從而提高其生物利用度是制備姜黃素制劑的首要任務(wù)。專利CN103054006A利用復(fù)合乳化劑制備了水溶性的姜黃色素；專利CN104224716A利用納米乳化技術(shù)將姜黃素制成了納米微粒，姜黃素的體外吸收提高；專利CN104257629A制備了葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束，提高了姜黃素的水中溶解度并且腫瘤細(xì)胞靶向；專利CN104873983A制備了姜黃素的環(huán)糊精包合物，增強(qiáng)了姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性；專利CN104983670A制備了姜黃素-聚乙烯吡咯烷酮復(fù)合納米纖維固體分散體，提高了姜黃素的水溶性；WO2015174475用溶劑揮發(fā)法制備了姜黃素的固體分散體。分析上述專利發(fā)現(xiàn)它們僅適合實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模的研究，而難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的量產(chǎn)。以專利WO2015174475為例，該專利是通過溶劑揮發(fā)法來制備姜黃素的固體分散體，其工藝中需要用到大量的乙醇，那么在生產(chǎn)中就要對(duì)溶劑乙醇進(jìn)行回收，此外還應(yīng)注意防燃防爆；從其達(dá)到最大AUC的實(shí)施例來看(實(shí)施例5或?qū)嵤├?)：4g姜黃加到400mL70％(v/v)的乙醇-水溶劑中，這意味著1L的溶劑最多只能回收到2.5g的姜黃，此外還要對(duì)700mL的乙醇進(jìn)行防爆、回收處理。由此可見這是一條既不環(huán)保又不經(jīng)濟(jì)的工藝過程，因而很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明欲提供一種溶解度高、穩(wěn)定性好且商業(yè)用途較廣的含有姜黃素的固體分散體極其制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種提高姜黃素水溶性且工業(yè)化可行的制劑及其制備方法。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：本發(fā)明公開了一種含有姜黃素的固體分散體，所述含有姜黃素的固體分散體主要由姜黃和載體材料組成。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述姜黃素可來自姜黃提取物，也可來自化學(xué)合成。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述姜黃素優(yōu)選純度大于90％的姜黃提取物。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述載體材料優(yōu)選親水性載體材料如：聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、泊洛沙姆、黃原膠等。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述固體分散體優(yōu)選兩種載體材料的復(fù)配處方。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述復(fù)配載體材料的其中一種優(yōu)選聚維酮。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述聚維酮的型號(hào)可以為K17、K25、K30和K60。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述復(fù)配的兩種載體材料的比例可以為1～7：1，優(yōu)選單方溶解度較高的載體占1～7成，單方溶解度較低者占1成。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述固體分散體無需添加任何的增塑劑。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述姜黃素在固體分散體中的載藥量可以為0～40％，優(yōu)選10％～25％。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述含有姜黃素的固體分散體采用熔融法制備。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述固體分散體的制備方法優(yōu)選分段熔融的方法。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述固體分散體分段熔融的制備條件優(yōu)選如下：140維持3～5min，150℃維持2～3min，160℃維持5min。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述含有姜黃素的固體分散體的制備過程如下：將姜黃素和復(fù)配的兩種載體材料充分地混合，倒入熱熔擠出機(jī)中分段熔融，擠出成形，最后微粉化。作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述含有姜黃素的固體分散體可進(jìn)一步地制備成各種劑型，如固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等，半固體制劑如凝膠、軟膏劑等；也可制備成食品如液體飲料、果凍、軟糖和硬糖等。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明通過復(fù)配載體材料的方法成功地制得了含有姜黃素的固體分散體，采用分段熔融的制備方法可以獲得更加穩(wěn)定、外觀更好的固體分散體。通過載體材料的復(fù)配，無需使用任何的塑化劑即可制得黏性和流動(dòng)性均適當(dāng)?shù)墓腆w分散體。由于不添加任何的塑化劑，制得的固體分散體穩(wěn)定性更好。復(fù)配的兩種載體材料均可以提高姜黃素的溶解度，且復(fù)配后可使姜黃素的溶解度得到進(jìn)一步的提高，同時(shí)還能提高姜黃素在載體材料中的載藥量。從效果上看，本發(fā)明制得的固體分散體可將姜黃素的溶解度由13ng/mL提高到230μg/mL，約為17000倍。所得固體分散體的穩(wěn)定性好，加速條件下(40℃±2℃，RH75％±5％)放置6個(gè)月后，姜黃素的溶解度無顯著性變化。此外，大鼠體內(nèi)的血藥濃度也可見顯著提高，Cmax可達(dá)1276±443ng/mL，約為姜黃原粉的50倍，表明本發(fā)明所制備的含有姜黃素的固體分散體不僅溶解度得到了提高并且體內(nèi)吸收良好。本發(fā)明所制得的姜黃素固體分散體可作為中間體使用，進(jìn)一步地制備成各種劑型如片劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠劑、軟膏劑等，也可以制備成食品如液體飲料、果凍、軟糖和硬糖等，商業(yè)用途較廣。采用熔融法制備固體分散體，相對(duì)于傳統(tǒng)的噴霧干燥法，它的生產(chǎn)效率更高、無需使用任何的有機(jī)溶劑、簡單、經(jīng)濟(jì)又環(huán)保，十分適合工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明1、圖1為姜黃原料藥和實(shí)施例71在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)曲線圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種提高姜黃素水溶性的固體分散體及其制備方法。該固體分散體是由姜黃和兩種復(fù)配的載體材料通過分段熔融的方法制得。其中，姜黃為含90％以上的姜黃素的姜黃提取物。載體材料可以為親水性載體材料如：聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、泊洛沙姆、黃原膠等。其中，復(fù)配載體材料中的一種優(yōu)選聚維酮，其型號(hào)可以為K17、K25、K30和K60。兩種復(fù)配的載體材料的比例可以為1～7：1，優(yōu)選單方溶解度較高的載體占1～7成，單方溶解度較低者占1成。姜黃在固體分散體中的載藥量可以為0～40％，優(yōu)選10％～25％。本發(fā)明所述含有姜黃素的固體分散體的制備過程如下：將姜黃素和復(fù)配的兩種載體材料充分地混合，倒入熱熔擠出機(jī)中分段熔融(140維持3～5min，150℃維持2～3min，160℃維持5min)，擠出成形，最后微粉化。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按重量計(jì)。表1姜黃的用量載體的用量載體實(shí)施例1100g400g聚維酮K17實(shí)施例2100g400g聚維酮K25實(shí)施例3100g400g聚維酮K30實(shí)施例4100g400g聚維酮K60實(shí)施例5100g400g共聚維酮實(shí)施例6100g400g羥丙基纖維素實(shí)施例7100g400g羥丙甲基纖維素實(shí)施例8100g400g枸櫞酸實(shí)施例9100g400g泊洛沙姆實(shí)施例10100g400gPEG6000按實(shí)施例1到10的處方混合姜黃與各載體，倒入熱熔擠出機(jī)中，熱熔擠出機(jī)預(yù)先加熱至160℃，維持10min，擠出，氣流粉碎。表2按實(shí)施例11到30的處方混合姜黃與各載體，倒入熱熔擠出機(jī)中，熱熔擠出機(jī)預(yù)先加熱至160℃，維持10min，擠出，氣流粉碎。表3按實(shí)施例31到46的處方混合姜黃與各載體，倒入熱熔擠出機(jī)中，熱熔擠出機(jī)預(yù)先加熱至160℃，維持10min，擠出，氣流粉碎。表4按實(shí)施例47到58的處方混合姜黃與各載體，倒入熱熔擠出機(jī)中，熱熔擠出機(jī)預(yù)先加熱至160℃，維持10min，擠出，氣流粉碎。表5按實(shí)施例59到64的處方混合姜黃與載體材料，倒入熱熔擠出機(jī)中，按各實(shí)施例所示溫度加熱10min，擠出，氣流粉碎。表6按實(shí)施例65和66的處方混合姜黃與載體材料，倒入熱熔擠出機(jī)中，溫度設(shè)為160℃，分別加熱5min和15min。表7150℃160℃實(shí)施例675min5min實(shí)施例683min5min實(shí)施例697min5min按實(shí)施例65的處方混合姜黃與復(fù)配載體，倒入熱熔擠出機(jī)中，按實(shí)施例67到69的熱熔條件進(jìn)行擠出，氣流粉碎。表8140℃150℃160℃實(shí)施例705min3min5min實(shí)施例713min3min5min實(shí)施例725min2min5min按實(shí)施例65的處方混合姜黃與復(fù)配載體，倒入熱熔擠出機(jī)中，按實(shí)施例70到73的熱熔條件進(jìn)行擠出，氣流粉碎。實(shí)施例74將實(shí)施例71制得的姜黃固體分散體添加1％的硬脂酸鎂壓制成片。實(shí)施例75將實(shí)施例71制得的姜黃的固體分散體按下述處方混合，灌裝膠囊。主藥姜黃的固體分散體50％填充劑無水磷酸氫鈣49％潤滑劑硬脂酸鎂1％主藥姜黃的固體分散體50％實(shí)施例76將砂糖與果凍粉混合均勻后制成糖粉備用；將實(shí)施例71制得的姜黃的固體分散體10g加到10公斤水中，邊加熱邊攪拌，待固體分散體充分溶解后再添加處方量的葡萄糖漿和糖粉，持續(xù)攪拌，繼續(xù)加熱至90℃，維持10min后加入山梨酸鉀，停止加熱，待溫度降至75℃時(shí)，加入溶解好的檸檬酸、色素以及香精，出鍋時(shí)用100目濾網(wǎng)過濾掉不溶物，趁熱灌裝封口，封口后1h內(nèi)殺菌，初溫不低于45℃。卡拉膠56g魔芋膠28g葡萄糖漿800g檸檬酸36g山梨酸鉀6g水溶性果味香精10g人工色素25g水10kg對(duì)比實(shí)施例1稱取100g姜黃，400g聚維酮K30，于乳缽中充分地混勻備用。對(duì)比實(shí)施例2將40g姜黃與160g聚維酮K30充分的混合，倒入熱熔擠出機(jī)中，160℃維持10min后擠出，氣流粉碎；另將40g姜黃與共聚維酮160g充分的混合，倒入熱熔擠出機(jī)中，160℃維持10min后擠出，氣流粉碎；最后將上述兩種姜黃的固體分散體混合備用。試驗(yàn)例1取過量的含有姜黃素的固體分散體于5mL裝有去離子水的試管內(nèi)，置37℃恒溫水浴中振搖24h，達(dá)到溶解平衡后取出，過0.45μm濾膜后進(jìn)液相測(cè)定其中姜黃素的含量。試驗(yàn)例2因固體分散體的老化問題很嚴(yán)重，因而對(duì)含有姜黃素的固體分散體的穩(wěn)定性考察也是十分必要的。穩(wěn)定性考察條件為40℃±2℃，RH75％±5％。結(jié)果如下：表1不同的載體對(duì)姜黃素水中溶解度的影響載體溶解度(μg/mL)姜黃原料藥——0.013對(duì)比實(shí)施例1——0.015實(shí)施例1聚維酮K1751實(shí)施例2聚維酮K2556實(shí)施例3聚維酮K3078實(shí)施例4聚維酮K6043實(shí)施例5共聚維酮59實(shí)施例6羥丙基纖維素42實(shí)施例7羥丙甲基纖維素38實(shí)施例8枸櫞酸29實(shí)施例9泊洛沙姆34實(shí)施例10PEG600023結(jié)果表明：姜黃原料藥在水中的溶解度極低，僅有0.013μg/mL，而簡單的物理混合物并不能提高姜黃素的水中溶解度，姜黃與各種載體材料形成固體分散體后溶解度都有顯著的提高，但提高的程度因載體而異。表2復(fù)配載體對(duì)姜黃素水中溶解度的影響結(jié)果表明：載體復(fù)配后對(duì)溶解度的提高確有效果，如實(shí)施例14、實(shí)施例20、實(shí)施例21、實(shí)施例24、實(shí)施例25、實(shí)施例27對(duì)溶解度的提高有1.5～1.7倍；而如實(shí)施例17、18、19、23、26、29、30兩種載體復(fù)配后姜黃素的水中溶解度卻并未提高，反而不如由單獨(dú)的載體制備出的固體分散體，分析原因，這些復(fù)配的載體中大多都包含有枸櫞酸、泊洛沙姆、PEG6000，而它們的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低，形成的固體分散體不穩(wěn)定，主藥容易析出從而導(dǎo)致溶解度較低。從對(duì)比實(shí)施例2可見，復(fù)配的兩種載體材料預(yù)先混合后再進(jìn)行熱熔擠出要比分別熱熔擠出再混合的效果要好。表3復(fù)配載體不同的比例對(duì)姜黃素水中溶解度的影響兩種載體的比例和用量溶解度(μg/mL)實(shí)施例14200g：200g214實(shí)施例31300g：100g220實(shí)施例32350g：50g243實(shí)施例33100g：300g154實(shí)施例3450g：350g128實(shí)施例12200g：200g183實(shí)施例35300g：100g197實(shí)施例36350g：50g200實(shí)施例37100g：300g144實(shí)施例3850g：350g120實(shí)施例24200g：200g197實(shí)施例39320g：80g210實(shí)施例40343g：57g235實(shí)施例4180g：320g125實(shí)施例4257g：343g103實(shí)施例18200g：200g101實(shí)施例43267g：133g134實(shí)施例44333g：67g159實(shí)施例45133g：267g82實(shí)施例4667g：333g64結(jié)果表明：兩種復(fù)配載體的比例對(duì)姜黃素的水中溶解度有一定的影響，當(dāng)單方溶解度高的一種載體材料所占比重較高時(shí)，姜黃素的水中溶解度較高。表4姜黃素的載藥量對(duì)其水中溶解度的影響結(jié)果表明：姜黃在復(fù)配載體材料中的載藥量越低，溶解度越好，姜黃的載藥量為10％～25％時(shí)的溶解度差異并不大，說明在該載藥量下已經(jīng)達(dá)到平臺(tái)，繼續(xù)降低載藥量也不會(huì)進(jìn)一步地增加溶解度。當(dāng)載藥量增加到30％～40％時(shí)，可見溶解度有明顯的降低。表5熱熔的溫度對(duì)姜黃素水中溶解度的影響加熱溫度溶解度(μg/mL)實(shí)施例32160℃243實(shí)施例59170℃238實(shí)施例60150℃220實(shí)施例61140℃204實(shí)施例56160℃185實(shí)施例62170℃187實(shí)施例63150℃154實(shí)施例64140℃138結(jié)果表明：溫度越高姜黃素的水中溶解度越高，160℃和170℃的差異并不大。表6不同的加熱時(shí)間對(duì)姜黃素水中溶解度的影響結(jié)果表明：160℃加熱5min時(shí)的溶解度要低于10min和15min，加熱10min和15min時(shí)的溶解度差異不大。但從穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來看，加熱5min時(shí)的穩(wěn)定性最好。表7兩步熱熔對(duì)姜黃素水中溶解度的影響結(jié)果表明，兩步熔融后，150℃維持5min，160℃維持5min的溶解度稍有提高，穩(wěn)定性稍差；而150℃維持3min，160℃維持5min的穩(wěn)定性好，但溶解度偏低。表8三步熱熔對(duì)姜黃素水中溶解度的影響140℃150℃160℃0d5d10d實(shí)施例68——3min5min195196195實(shí)施例705min3min5min218205197實(shí)施例713min3min5min233238234實(shí)施例725min2min5min240238235實(shí)施例733min2min5min230232230結(jié)果表明：三步熱熔，140℃維持3～5min，150℃維持2～3min，160℃維持5min時(shí)的制得的姜黃固體分散體溶解度較高并且較穩(wěn)定。試驗(yàn)例316只Wistar雄性大鼠隨機(jī)分為兩組，禁食1晚后分別給予姜黃原料藥90mg、實(shí)施例71制備的含有姜黃素的固體分散體450mg(灌胃)，并于給藥前及給藥后的10min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h、12h及24h于大鼠的尾靜脈取血0.25mL，離心后取血漿進(jìn)液相分析姜黃素的濃度。結(jié)果如附圖1所示，可見姜黃原粉在大鼠體內(nèi)的血藥濃度極低，Cmax僅有27±3ng/mL；而實(shí)施例2的血藥濃度可見顯著地提高，Cmax可達(dá)1276±443ng/mL，約為姜黃原粉的50倍。以上所述的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
中的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明核心技術(shù)特征的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3