本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進學(xué)習(xí)，增強記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經(jīng)細胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末其主要存在無固定形狀、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，產(chǎn)品注射過程疼痛明顯，患者順應(yīng)性差，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，貨架期短等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好、貨架期長的注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末。本發(fā)明的另一目的在于提供上述注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺53％～77％、附加劑20％～45％，其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲醇中的一種或多種。發(fā)明人通過大量實驗發(fā)現(xiàn)特定的輔料種類配合特定的原輔料用量配比關(guān)系，可使得上述注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末具有固定形狀、易形成骨架，不易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，產(chǎn)品注射過程疼痛感有所減輕，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期延長，上述注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺56％～63％，l-絲氨酸18％～23％，甘露醇12％～18％，聚乙二醇20003％～8％，苯甲醇1％～3％。最優(yōu)選地，上述注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58％～62％，l-絲氨酸19％～21％，甘露醇13％～16％，聚乙二醇20004％～6％，苯甲醇1％～2％。一種注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將處方量的原輔料置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質(zhì)量分數(shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/ 小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進行軋蓋，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末具有固定形狀、在凍干制備過程中無干縮和鼓泡的現(xiàn)象，本品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.25％，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期長達24月，患者注射過程中疼痛感較輕，患者順應(yīng)性好。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將處方量的原輔料置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質(zhì)量分數(shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以 15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進行軋蓋，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實驗一：本發(fā)明一種注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末穩(wěn)定性實驗實驗材料：注射用的奧拉西坦無菌粉末樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的注射用的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質(zhì)量相當，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的注射用奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置長期留樣箱 中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、可見異物、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標準草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品貨架期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗試驗樣品：按實施例1制得的一種注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末作為供試品，未加苯甲醇的處方按實施例1制得的注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末作為對照樣品；目的：比較兩種注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射過程中的疼痛程度方法：取實驗用小白鼠，皮下注射(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末(生理鹽水溶解稀釋至10ml)，觀察小白鼠是否會發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強弱，供試品與對照樣品各重復(fù)30次試驗；試驗結(jié)果：試驗結(jié)果見下表：產(chǎn)品名稱實驗樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只5只16.7％對照樣品30只25只83.3％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明一種注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例2一種注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例2樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例3一種注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例3樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長 期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例3樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例4-6：一種注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。當前第1頁12