本發(fā)明涉及含有枸櫞酸莫沙必利的藥物組合物以及制備方法。本發(fā)明藥物組合物用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀；也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃輕癱及部分胃切除患者的胃功能障礙。
背景技術(shù)：
：枸櫞酸莫沙必利(i)，化學名稱為(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺二水合物枸櫞酸鹽，為選擇性5-羥色胺4(5-ht4)受體激動劑，通過興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢的5-ht4受體，促進乙酰膽堿的釋放，從而增強胃腸道運動，改善功能性消化不良病人的胃腸道癥狀，且不影響胃酸的分泌。臨床用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀；也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃輕癱及部分胃切除患者的胃功能障礙。usp專利no.4870074公開了含有枸櫞酸莫沙必利、玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙基纖維素、輕質(zhì)無水硅酸酐和硬脂酸鎂的組合物。此外由于莫沙必利味較苦，需對其進行包衣。然而本發(fā)明人在對含有枸櫞酸莫沙必利的素片進行包衣(下文對比例1)后發(fā)現(xiàn)，所制備得包衣片在高溫(40℃和60℃)下降解嚴重。本發(fā)明人為了解決包衣片的穩(wěn)定性而開展了深入的研究，并發(fā)現(xiàn)包衣配方中的增塑劑對成品的熱穩(wěn)定性影響較大。進一步研究發(fā)現(xiàn)，選擇特定的增塑劑后，素片的組分會協(xié)同影響成品(包衣片)的穩(wěn)定性。因此，對于本發(fā)明的意圖，尋找這樣的藥物組合物，其中含有枸櫞酸莫沙必利，該藥物組合物沒有苦味，且該藥物組合物可以在高溫期間提高藥物活性組分的穩(wěn)定性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于解決上述問題，在高溫期間提高藥物活性組分穩(wěn)定性的藥物組合物，所述藥物組合物中包含枸櫞酸莫沙必利和增塑劑。優(yōu)選的，所述藥物組合物中增塑劑包括甘油、蓖麻油、玉米油和椰子油中中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述藥物組合物中增塑劑為蓖麻油或椰子油。更優(yōu)選的，所述藥物組合物中增塑劑為蓖麻油。優(yōu)選的，所述藥物組合物為薄膜包衣片，包含片芯層和薄膜包衣層，所述枸櫞酸莫沙必利存在于片芯層，所述增塑劑存在于薄膜包衣層。優(yōu)選的，所述的藥物組合物，其特征在于，其組合物中各組分和重量百分比如下：片芯組成：薄膜包衣成分：優(yōu)選的，所述的藥物組合物，其特征在于，其特征在于，所述稀釋劑選自乳糖、淀粉和/或甘露醇，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羥丙甲纖維素，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅或硬脂酸、滑石粉，所述成膜材料選自羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素，所述防粘劑選自二氧化鈦或三氧化鈦。優(yōu)選的，所述藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自甘露醇和乳糖，其中甘露醇占片芯的重量百分比為10～40％，乳糖占片芯的重量百分比為30～65％；所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，占片芯的重量百分比為為5～25％；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和二氧化硅，其中硬脂酸鎂占片芯的重量百分比為0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比為0～3％。優(yōu)選的，所述藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自淀粉和乳糖，其中淀粉占片芯的重量百分比為10～40％，乳糖占片芯的重量百分比為30～65％；所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，占片芯的重量百分比為為5％～25％；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和二氧化硅，其中硬脂酸鎂占片芯的重量百分比為0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比為0～3％。優(yōu)選的，所述藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自甘露醇和乳糖，其中甘露醇占片芯的重量百分比為10～40％，乳糖占片芯的重量百分比為30～65％；所述粘合劑為羥丙甲纖維素，占片芯的重量百分比為為5％～25％；所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，占片芯的重量百分比為為5％～25％；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和二氧化硅，其中硬脂酸鎂占片芯的重量百分比為0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比為0～3％。優(yōu)選的，所述藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自淀粉和乳糖，其中淀粉占片芯的重量百分比為10～40％，乳糖占片芯的重量百分比為30～65％；所述粘合劑為羥丙甲纖維素，占片芯的重量百分比為為5％～25％；所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，占片芯的重量百分比為為5％～25％；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和二氧化硅，其中硬脂酸鎂占片芯的重量百分比為0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比為0～3％。另一方面，本發(fā)明提供上述組合物的制備方法，包括以下步驟：(1)將片芯層藥用輔料與枸櫞酸莫沙必利混合，濕法制粒，干燥，整粒，總混；(2)將總混物進行壓片；(3)將上述的片芯，用含有增塑劑的薄膜包衣液進行噴灑，制得膜包衣片劑。更優(yōu)選的，本發(fā)明提供上述組合物的制備方法，包括以下步驟：(1)將枸櫞酸莫沙必利、稀釋劑和部分崩解劑中加水進行濕法制粒；(2)濕顆粒干燥后并過篩整粒，加入剩余部分崩解劑、潤滑劑進行總混；(3)將所得顆粒用沖模壓制為素片；(4)將上述獲得的素片片芯，用含有增塑劑的薄膜包衣液進行噴灑，制得膜包衣片劑。更優(yōu)選的，本發(fā)明提供上述組合物的制備方法，包括以下步驟：(1)將枸櫞酸莫沙必利、稀釋劑、部分崩解劑與粘合劑溶液濕法制粒；(2)濕顆粒干燥后并過篩整粒，加入剩余部分崩解劑、潤滑劑進行總混；(3)將所得顆粒用沖模壓制為素片；(4)將上述獲得的素片片芯，用含有增塑劑的薄膜包衣液進行噴灑，制得膜包衣片劑。優(yōu)選的，在進行濕法制粒時，選擇水、乙醇或其混合溶劑做潤濕劑。優(yōu)選的，可將羥丙甲纖維素溶解于水、乙醇或其混合溶劑中作為粘合劑溶液。優(yōu)選的，將含有增塑劑的膜包衣粉溶解于水、乙醇溶液或乙醇水溶液中。本發(fā)明的藥物組合物包含特定的增塑劑，包括甘油、蓖麻油、玉米油或椰子油，在保存穩(wěn)定性方面具有優(yōu)越性，尤其在高溫下熱穩(wěn)定性良好，并具有很好的掩飾苦味的效果。此外，申請人驚奇的發(fā)現(xiàn)，當本發(fā)明的藥物組合物中增塑劑為蓖麻油時，所制備的藥物組合物不但穩(wěn)定性更好；還可以增加藥物的溶出，特別是提高在ph＝6.8磷酸緩沖液介質(zhì)中的溶出度。具體實施方式下面將結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述。下面實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。對比例1(樣品1)[表1]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片重。[表2]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[1]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將羥丙基纖維素10g溶解于40g純化水，得粘合劑溶液。將制備的粘合劑溶液加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(51.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[2]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。對比例2(樣品2)[表3]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片重。[表4]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[3]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將羥丙基纖維素18g溶解于40g純化水，得粘合劑溶液。將制備的粘合劑溶液加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(43.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[4]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。對比例3(樣品3)[表5]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片重。[表6]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[5]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將45g純化水加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(61.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[6]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實施例1(樣品4)[表7]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片重。[表8]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[7]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將羥丙甲纖維素10g溶解于40g純化水，得粘合劑溶液。將制備的粘合劑溶液加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(51.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[8]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實施例2(樣品5)[表9]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片重。[表10]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[9]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將羥丙甲纖維素15g溶解于40g純化水，得粘合劑溶液。將制備的粘合劑溶液加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(46.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[10]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實施例3(樣品6)[表11]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片重。[表12]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[11]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將45g純化水加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(61.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[12]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實施例4(樣品7)[表13]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片重。[表14]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[13]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將羥丙甲纖維素20g溶解于40g純化水，得粘合劑溶液。將制備的粘合劑溶液加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(41.91g)、甘露醇(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[14]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實施例5(樣品8)[表15]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片量。[表16]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[15]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將羥丙甲纖維素16g溶解于40g純化水，得粘合劑溶液。將制備的粘合劑溶液加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(45.91g)、甘露醇(41.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[16]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實施例6(樣品9)[表17]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片量。[表18]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[17]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將羥丙甲纖維素6g溶解于40g純化水，得粘合劑溶液。將制備的粘合劑溶液加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(55.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羥丙基纖維素(9.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(9g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[18]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實施例7(樣品10)[表19]片芯組成▲必要時，使用乳糖作為調(diào)節(jié)組分來更改片量。[表20]膜包衣水溶液的組成▲純化水約占膜包衣水溶液的90％(w/w)。如以上表[19]所示的組成比例制備包含枸櫞酸莫沙必利的素片(片芯片劑)。將45g純化水加入到含有枸櫞酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(71.91g)、淀粉(27.4g)和低取代羥丙基纖維素(6.5g)混勻物中濕法制粒，干燥后過30目篩整粒并將低取代羥丙基纖維素(7g)、硬脂酸鎂(1.3g)和二氧化硅(0.6g)進行總混。然后將所得顆粒用直徑6.5mm的沖膜進行壓制硬度為3-10kg的素片。將上述獲得的素片(片芯片劑)，用具有表[20]所示成分的膜包衣溶液噴涂，獲得膜包衣片劑(每片約124g)。實驗例1穩(wěn)定性試驗將上述樣品放在透明的玻璃瓶中，緊密地密封，并在60℃保存1個月，在40℃保存6個月。在樣品保存之前和保存之后的1個月、6個月，檢驗對比包衣片的最大單雜和總雜，結(jié)果如表21、22所示。用水:甲醇＝1:9的混合溶劑提取片劑，通過hplc測定最大單雜和總雜。hplc試驗條件如下：儀器及試劑：高效液相色譜儀、電子分析天平、乙腈、枸櫞酸、鹽酸、水。色譜條件：色譜柱：c18(5μ150*4.6mm)；流速為1.0ml/min；檢測波長為274nm；柱溫為40℃；進樣體積為10μl。流動相a：取8.82g枸櫞酸鈉，溶于800ml水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至4.0，加水至1000ml；流動相b：乙腈按下表進行洗脫(流動相量可縮放、比例可適當調(diào)整)時間(min)044流動相a(％)8545流動相b(％)1555峰面積的測定范圍為44分鐘表21：40℃，75％rh條件下不同樣品的穩(wěn)定性表22：60℃條件下不同樣品的穩(wěn)定性從實驗結(jié)果可以看出，樣品4-10在40℃，尤其是在60℃條件下穩(wěn)定性較好，尤其在以蓖麻油為增塑劑的樣品5、6、7、10表現(xiàn)出更為優(yōu)越的穩(wěn)定性。實驗例2溶出試驗參考《中國藥典2010版》附錄溶出度測定法，對上述樣品在不同ph條件下溶出度進行了考察，結(jié)果如表23、23、25、26所示。實驗結(jié)果表明，在各個介質(zhì)條件下，樣品4-10在30min內(nèi)均達到了85％以上的溶出，尤其是以蓖麻油為增塑劑的樣品5、6、7、10在15min內(nèi)均達到了95％以上的溶出。表23在ph＝6.8磷酸鹽緩沖溶液的溶出度表24在ph＝4.0的醋酸鹽緩沖溶液的溶出度表25在ph＝1.2的鹽酸溶液的溶出度表26在水溶液的溶出度實驗例3苦味掩飾試驗上述樣品與枸櫞酸莫沙必利素片對比，通過三名實驗人員試驗，均感受不到苦味。當前第1頁12