本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：馬來酸阿法替尼的原研廠家為德國(guó)勃林格殷格瀚公司，于2013年7月分別獲得fda和ema批準(zhǔn)，劑型為薄膜包衣片劑，規(guī)格有20mg、30mg和40mg。在歐盟馬來酸阿法替尼以giotrif為商品名獲準(zhǔn)應(yīng)用于伴有表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者的治療。在美國(guó)以gilotrif為商品名獲得批準(zhǔn)，作為一線治療藥物應(yīng)用于經(jīng)fda批準(zhǔn)的檢測(cè)方法檢出存在表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)外顯子19缺失或外顯子21(l858r)替代突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者。馬來酸阿法替尼為白色至黃棕色粉末，略有引濕性，水溶性較好，在水及ph6.0以下介質(zhì)中具有較高的溶解度(大于50mg/ml)，在ph6～7之間溶解度顯著降低，但仍大于1mg/ml。化學(xué)名為(2e)-n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式：c32h33clfn5o11，分子量：718.08。結(jié)構(gòu)式如下：馬來酸阿法替尼流動(dòng)性較差，不適合直接壓片；馬來酸阿法替尼穩(wěn)定性較差，尤其對(duì)高濕穩(wěn)定性較差，不適合采用濕法制粒工藝；存儲(chǔ)過程中易吸濕發(fā)生降解反應(yīng)，處方中不宜使用具有較強(qiáng)引濕性的輔料。fda和ema公開資料顯示，原研制劑giotrif采用將原料先進(jìn)行干法制粒，然后與其它輔料混合壓片的工藝進(jìn)行制備。專利cn102056589a涉及包含活性物質(zhì)bibw2992二馬來酸鹽的藥物劑型，通過干法 制粒工藝進(jìn)行片劑制備，并對(duì)制備顆粒的粒徑進(jìn)行控制。干法制粒顆粒均勻性較差，粒度及硬度差異較大，進(jìn)而導(dǎo)致片重差異較大。干法制粒還易于導(dǎo)致局部過熱，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加。專利cn104892584a涉及一種阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)及其制備方法、制劑。無定性狀態(tài)為最不穩(wěn)定狀態(tài)，引濕性更強(qiáng)，制劑穩(wěn)定性更差。上述相關(guān)資料中，馬來酸阿法替尼片的處方中均含有崩解劑，而常用崩解劑均具有較強(qiáng)的引濕性，從而導(dǎo)致馬來酸阿法替尼片存儲(chǔ)過程中發(fā)生降解反應(yīng)。然而，片劑中不含崩解劑，一般難以保證藥物的快速溶出。專利cn102451169a采用冷凍干燥法進(jìn)行凍干片的制備，制劑中不含崩解劑，所用輔料均為水溶性。由于凍干制備的片劑具有較高的孔隙率，片劑能夠較快溶解，達(dá)到速釋效果。但凍干片，硬度很小，脆碎度高，運(yùn)輸過程中片劑易破碎。同時(shí)，凍干工藝復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，效率低，成本較高，難以大規(guī)模生產(chǎn)。而且，馬來酸阿法替尼在水溶液中穩(wěn)定性差，不易采用該工藝進(jìn)行制備?，F(xiàn)有技術(shù)中尚未能提供一種穩(wěn)定性好、溶出迅速、制備工藝簡(jiǎn)單的馬來酸阿法替尼片。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種穩(wěn)定性好、溶出迅速、制備工藝簡(jiǎn)單的馬來酸阿法替尼片。一般地，片劑的制備過程中均加入崩解劑，通過其吸水膨脹作用、毛細(xì)管作用，或泡騰劑的產(chǎn)氣作用等促進(jìn)藥物的崩解。但崩解劑及泡騰劑均具有較強(qiáng)的引濕性，影響馬來酸阿法替尼的穩(wěn)定性。另一方面，若制劑中均采用水溶性的輔料，可通過輔料的溶解來達(dá)到藥物釋放的目的。但是，為保證片劑的脆碎度符合要求，一般要求片劑具有一定的硬度，這樣輔料的溶解速度變慢，難以達(dá)到速釋的目的。因此，采用大量水溶性輔料的片劑中通常也需要加入一定量的崩解劑。發(fā)明人嘗試將馬來酸阿法替尼與水溶性填充劑混合壓片，片劑溶出較慢，15min溶出度不足80％。由凍干片高孔隙率速釋得到啟示，發(fā)明人通過提高片劑的孔隙率來達(dá)到速釋目的。薄荷腦為制劑中常用的矯味劑，具有清涼的口感，但加熱易于揮發(fā)。發(fā)明人利用這一特點(diǎn)，將馬來酸阿法替尼、薄荷腦及水溶性填充劑混合壓片，然后加熱使薄荷腦揮發(fā)，薄荷腦揮發(fā)后在片劑中留下的毛細(xì)管通道使水分極易滲入片芯，促使片劑快速溶劑，達(dá)到速釋的目 的。由于馬來酸阿法替尼流動(dòng)性較差，采用上述工藝制備的片劑片重差異較大。發(fā)明人將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫析晶，得到了流動(dòng)性較好的復(fù)合物晶體，解決了片重差異的問題。進(jìn)一步地，發(fā)明人篩選了薄荷腦的用量，片劑熱處理的溫度，兼顧了片劑的脆碎度、溶出及有關(guān)物質(zhì)。更進(jìn)一步地，在片劑外包衣胃溶薄膜衣，提高片劑的防潮效果。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：一種馬來酸阿法替尼片，制劑中不含崩解劑，由馬來酸阿法替尼、薄荷腦、水溶性填充劑、潤(rùn)滑劑及胃溶薄膜包衣粉組成。所述馬來酸阿法替尼片及其制備方法，其中，所述水溶性填充劑選自適合直接壓片用的乳糖、甘露醇、山梨醇。所述馬來酸阿法替尼片及其制備方法，其中，所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣。所述馬來酸阿法替尼片采用以下方法進(jìn)行制備：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與水溶性填充劑混合均勻，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行加熱處理，除去大部分薄荷腦；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。所述馬來酸阿法替尼片及其制備方法，其中，所述的馬來酸阿法替尼壓片用混粉中馬來酸阿法替尼與薄荷腦的重量比為1∶0.5～1.5。所述馬來酸阿法替尼片及其制備方法，其中，所述加熱處理溫度為40～60℃，熱處理時(shí)間為8～12h。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下的先進(jìn)性：1、提高了藥物的溶出度：制備的片劑經(jīng)加熱處理后，薄荷腦迅速揮發(fā)，使片劑具有較高的孔隙率，保證制劑在沒有崩解劑的情況下能夠迅速釋放藥物，本發(fā)明制備的片劑在3min即可溶出完全。2、制劑中不含崩解劑，減小了制劑的引濕性，極大地提高了制劑在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定 性。3、本發(fā)明采用馬來酸阿法替尼、薄荷腦混合溶液降溫共析晶的方法，改善了原料的流動(dòng)性，使直接壓片能夠順利進(jìn)行，避免了干法制粒工藝帶來的一系列問題。具體實(shí)施方式現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和實(shí)施效果。實(shí)施例1處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與甘露醇混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行40℃加熱處理12h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。實(shí)施例2處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與乳糖混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行50℃加熱處理10h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。實(shí)施例3處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與山梨醇混合均勻，加入硬脂酸鈣混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行60℃加熱處理8h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。實(shí)施例4處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與木糖醇混合均勻，加入硬脂酸鈣混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行60℃加熱處理8h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例1處方：制備工藝：將馬來酸阿法替尼與乳糖混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，采用ф9mm淺弧沖壓片，將制得的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例2處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦與乳糖混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行50℃加熱處理10h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例3處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與乳糖混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行35℃加熱處理6h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例4處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與乳糖混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行70℃加熱處理13h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例5處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與乳糖混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行50℃加熱處理10h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例6處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、薄荷腦溶于乙醇溶液，在持續(xù)攪拌條件下將溶液降溫至-5℃析晶，得到了復(fù)合物晶體，稱取復(fù)合物晶體與乳糖混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф9mm淺弧沖壓片；ⅲ將制備的片劑放入烘箱中進(jìn)行50℃加熱處理10h；ⅳ將ⅲ熱處理后的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例7處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、交聯(lián)聚維酮與微晶纖維素混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф8mm淺弧沖壓片；ⅲ制備的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。對(duì)比例8處方：制備工藝：ⅰ將馬來酸阿法替尼、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素及1/2量硬脂酸鎂混合均勻，采用滾壓法干法制粒，過20目篩整粒，加入剩余量硬脂酸鎂混合均勻，得馬來酸阿法替尼壓片用混粉；ⅱ將ⅰ制備的混粉采用ф8mm淺弧沖壓片；ⅲ制備的片劑包胃溶薄膜衣，包裝，即得。試驗(yàn)例1壓片用混粉流動(dòng)性檢測(cè)采用bt1001智能粉體特性測(cè)試儀進(jìn)行壓片用混粉休止角測(cè)定，取3次測(cè)量平均值，結(jié)果見表1，一般認(rèn)為休止角小于40°適合壓片要求，35°以下流動(dòng)性較好。表1馬來酸阿法替尼壓片用混粉流動(dòng)性測(cè)定結(jié)果實(shí)施例休止角(°)實(shí)施例131.23實(shí)施例229.10實(shí)施例330.58實(shí)施例432.83對(duì)比例141.82對(duì)比例242.17對(duì)比例334.21對(duì)比例431.83對(duì)比例535.52對(duì)比例634.11對(duì)比例741.79對(duì)比例834.23由表中結(jié)果可知，實(shí)施例1～4中采用馬來酸阿法替尼與薄荷腦共析晶的工藝制備，混粉休止角較小，表明混粉流動(dòng)性較好，適合壓片。對(duì)比例1～2均采用直接混合壓片，混粉流動(dòng)性較差；對(duì)比例3～6采用與實(shí)施例相同的工藝，混粉流動(dòng)性均較好；對(duì)比例7采用直接混合壓片工藝，混粉流動(dòng)性較差；對(duì)比例8采用干法制粒工藝，混粉流動(dòng)性較好。試驗(yàn)例2片芯脆碎度測(cè)定按中國(guó)要2015版四部通則0923進(jìn)行片劑脆碎度檢查。表2馬來酸阿法替尼片片芯脆碎度測(cè)定結(jié)果實(shí)施例脆碎度(％)實(shí)施例10.31實(shí)施例20.29實(shí)施例30.33實(shí)施例40.36對(duì)比例10.28對(duì)比例20.31對(duì)比例30.39對(duì)比例40.42對(duì)比例50.32對(duì)比例61.23對(duì)比例70.46對(duì)比例80.58由表中結(jié)果可知，實(shí)施例1～4脆碎度較小，符合中國(guó)藥典要求(＜1.0％＝。對(duì)比例中除對(duì)比例6含薄荷腦量較大，導(dǎo)致片芯孔隙率較高片脆碎度不符合要求外，其它均符合要求。試驗(yàn)例3有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)取本品細(xì)粉適量，加乙腈-水(1∶1)溶解并稀釋制成每1ml中約含馬來酸阿法替尼1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水(1∶1)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅴd)測(cè)定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/l醋酸鈉溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)ph值至4.5)為流動(dòng)相a，乙腈為流動(dòng)相b，按下表進(jìn)行梯度洗脫。檢測(cè)波長(zhǎng)為238nm，柱溫為40℃。取對(duì)照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％。再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰(除溶劑峰外)，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍(0.2％)，總雜峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0％)，表3馬來酸阿法替尼片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果由表中結(jié)果可知，實(shí)施例1～4、對(duì)比例1～3及對(duì)比例5～6中均不含崩解劑，加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)增加緩慢；對(duì)比例6熱處理時(shí)間較長(zhǎng)，初始有關(guān)物質(zhì)增大，導(dǎo)致加速穩(wěn)定性較實(shí)施例差，但好于對(duì)比例7～8。對(duì)比例7～8含崩解劑，穩(wěn)定性較差。試驗(yàn)例4溶出度測(cè)定取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅹc第二法)，以ph4.0mcilvaine緩沖溶液500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)3分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅳa)，在340nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另取馬來酸阿法替尼對(duì)照品適量，精密稱定，加ph4.0mcilvaine緩沖溶液溶解并稀釋制成每1ml中含馬來酸阿法替尼0.02mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。同法測(cè)定，計(jì)算每 片的溶出量。表4馬來酸阿法替尼片溶出度測(cè)定結(jié)果第0天(％)加速6個(gè)月(％)實(shí)施例193.392.8實(shí)施例296.595.4實(shí)施例399.698.7實(shí)施例490.189.2對(duì)比例167.865.6對(duì)比例294.193.3對(duì)比例387.585.3對(duì)比例496.295.5對(duì)比例583.281.0對(duì)比例697.296.1對(duì)比例783.282.4對(duì)比例888.885.3由表中結(jié)果可知，實(shí)施例1～4溶出迅速；對(duì)比例1通過水溶性填充劑溶解來釋放藥物，孔隙率低且無崩解劑，溶出較慢；對(duì)比例2具有與實(shí)施例類似的溶出效果，但由于混粉流動(dòng)性差，片重差異大，溶出均勻性差；對(duì)比例3熱處理時(shí)間短，薄荷腦揮發(fā)較少，片劑孔隙率低，溶出較慢；對(duì)比例4熱處理時(shí)間長(zhǎng)片劑孔隙率高，溶出較快，但有關(guān)物質(zhì)較差；對(duì)比例5薄荷腦含量少，導(dǎo)致片劑孔隙率低，溶出較慢；對(duì)比例6薄荷腦含量多，導(dǎo)致片劑孔隙率更高，溶出較快，但片脆碎度不合格；對(duì)比例7采用直接壓片，對(duì)比例8采用干法制粒工藝，均含崩解劑，溶出較對(duì)比例1快，但較實(shí)施例1～4差，且有關(guān)物質(zhì)較差。當(dāng)前第1頁12