本發(fā)明涉及含有苯并硫雜(二)氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或這樣的鹽的溶劑化物的固體制劑的著色防止或著色減少。
背景技術(shù)：
：已知某種苯并硫雜(二)氮雜衍生物作為IBAT(IlealBileAcidTransporter，回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn))抑制劑發(fā)揮作用(專利文獻(xiàn)1)。IBAT抑制劑對于高脂血癥、高甘油三酯血癥、高貝它脂蛋白血癥(高LDL)、高前貝它脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低阿爾法脂蛋白血癥(低HDL)等異常脂血癥狀和疾病的治療有用。另外，所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物對于功能性便秘癥和便秘主導(dǎo)型的(constipationdominant)腸易激綜合征(IrritableBowelSyndrome)(C－IBS)的治療也有用(專利文獻(xiàn)2和專利文獻(xiàn)3)。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本專利第3665055號公報專利文獻(xiàn)2：日本專利第4870552號公報專利文獻(xiàn)3：日本專利第5421326號公報技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或這樣的鹽的溶劑化物(以下，有時簡稱為“苯并硫雜(二)氮雜衍生物”)其自身是穩(wěn)定的化合物，例如即使在高溫和/或多濕的環(huán)境下也經(jīng)時穩(wěn)定。然而，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在將所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物配合在固體制劑中時，存在有時在該制劑中所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物不穩(wěn)定化而該制劑著色這樣的問題。特別是即使在密閉環(huán)境下，也有時產(chǎn)生因固體制劑中的所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物的不穩(wěn)定化而發(fā)生的著色(特別是紅色著色)。本發(fā)明的目的在于提供使含有某種苯并硫雜(二)氮雜衍生物的固體制劑中的該衍生物穩(wěn)定化以及含有穩(wěn)定化了的該衍生物的固體制劑。本發(fā)明的目的可通過如下方案得以實(shí)現(xiàn)：在含有(A)某種苯并硫雜(二)氮雜衍生物的固體制劑中不配合(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合，或者當(dāng)在所述固體制劑中配合所述(b)成分和所述(C)成分的組合時，將所述(A)成分與所述(b)成分和所述(C)成分的組合隔離。本發(fā)明的第1方式是一種固體制劑，其特征在于，含有：(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或這樣的鹽的溶劑化物；以及(B)選自聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙酰檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的共聚物、三醋精、檸檬酸三乙酯和它們的混合物中的至少1種，不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合，或者當(dāng)含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合時，所述(A)成分與(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合被隔離。[式中，Rv和Rw獨(dú)立地選自氫或C1－6烷基；R1和R2獨(dú)立地選自C1－6烷基；Rx和Ry獨(dú)立地選自氫或C1－6烷基，或者Rx和Ry的一方為氫或C1－6烷基，而另一方為羥基或C1－6烷氧基；Rz選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、C1－6烷氧基、C1－6烷?；?、C1－6烷酰氧基、N－(C1－6烷基)氨基、N,N－(C1－6烷基)2氨基、C1－6烷?；被－(C1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－6烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1－6烷基S(O)a、C1－6烷氧基羰基、C1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2脲基、N’－(C1－6烷基)－N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2－N－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)氨磺?；蚇,N－(C1－6烷基)2氨磺酰基；v為0－5；R4和R5的一方為以下的式(IA)的基團(tuán)；R3和R6以及R4和R5的另一方獨(dú)立地選自氫、鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷?；1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷?；被?、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲?；為0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺?；蚇,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基；在此，R3和R6以及R4和R5的另一方可以在碳上根據(jù)需要被一個或更多的R16取代；D為－O－、－N(Ra)－、－S(O)b－或－CH(Ra)－；在此，Ra為氫或C1－6烷基，而b為0－2；環(huán)A為芳基或雜芳基；在此，環(huán)A根據(jù)需要被選自R17中的一個或更多的取代基取代；R7為氫、C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R7根據(jù)需要被選自R18中的一個或更多的取代基取代；R8為氫或C1－4烷基；R9為氫或C1－4烷基；R10為氫、C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R10根據(jù)需要被選自R19中的一個或更多的取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺基、膦?；⑺倪蚧?、Rc和Rd獨(dú)立地選自C1－6烷基的－P(O)(ORc)(ORd)、－P(O)(OH)(ORc)、－P(O)(OH)(Rd)或－P(O)(ORc)(Rd)；或者R11為以下的式(IB)的基團(tuán)，式中，X為－N(Rq)－、－N(Rq)C(O)－、－O－或－S(O)a－；在此，a為0－2，而Rq為氫或C1－4烷基；R12為氫或C1－4烷基；R13和R14獨(dú)立地選自氫、C1－4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R23；在此，所述C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可以獨(dú)立地根據(jù)需要被選自R20中的一個或更多的取代基取代；R15為羧基、磺基、亞磺基、膦酰基、四唑基、Re和Rf獨(dú)立地選自C1－6烷基的－P(O)(ORe)(ORf)、－P(O)(OH)(ORe)、－P(O)(OH)(Re)或－P(O)(ORe)(Rf)；或者R15為以下的式(IC)的基團(tuán)，式中，R24選自氫或C1－4烷基；R25選自氫、C1－4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R27；在此，所述C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可以獨(dú)立地根據(jù)需要被選自R28中的一個或更多的取代基取代；R26選自羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、四唑基、－P(O)(ORg)(ORh)、－P(O)(OH)(ORg)、－P(O)(OH)(Rg)或－P(O)(ORg)(Rh)，在此，Rg和Rh獨(dú)立地選自C1－6烷基；p為1－3；在此，R13的意義可以相同，或者也可以不同；q為0－1；r為0－3；在此，R14的意義可以相同，或者也可以不同；m為0－2；在此，R10的意義可以相同，或者也可以不同；n為1－3；在此，R7的意義可以相同，或者也可以不同；z為0－3；在此，R25的意義可以相同，或者也可以不同；R16、R17和R18獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷?；1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷?；被－(C1－4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a為0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺?；蚇,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基；在此，R16、R17和R18可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R21取代；R19、R20、R23、R27和R28獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷?；?、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲?；,N－(C1－4烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺?；?、N,N－(C1－4烷基)2氨磺?；?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、膦?；?、－P(O)(ORa)(ORb)、－P(O)(OH)(ORa)、－P(O)(OH)(Ra)或－P(O)(ORa)(Rb)，在此，Ra和Rb獨(dú)立地選自C1－6烷基；在此，R19、R20、R23、R27和R28可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R22取代；R21和R22獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、氰基、氨基甲?；?、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙?；⒓柞０坊?、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲?；,N－二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、N－甲基氨磺?；蚇,N－二甲基氨磺?；鵠優(yōu)選所述固體制劑具備至少1個的核和包圍所述核的至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層，所述被覆層或膠囊層不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合，或者所述被覆層或膠囊層含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合時，在所述核和所述被覆層或膠囊層之間具備至少1個隔離層。優(yōu)選所述核含有所述(A)成分。所述被覆層或膠囊層可以以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)以1～20重量％的比例存在。應(yīng)予說明，本說明書中，“重量”與“質(zhì)量”意義相同。因此，“重量％”和“重量份”分別與“質(zhì)量％”和“質(zhì)量份”意義相同。所述被覆層或膠囊層可以以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)以0.1～50重量％的量含有所述(b)成分。所述被覆層或膠囊層可以以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)以50～90重量％的量含有所述(C)成分。優(yōu)選所述被覆層或膠囊層進(jìn)一步含有選自聚乙二醇和聚乙烯醇以外的水溶性高分子、著色劑、潤滑劑和蠟中的至少1種。優(yōu)選所述水溶性高分子為羥基丙基甲基纖維素。優(yōu)選所述著色劑選自氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅、焦油色素和色淀色素。優(yōu)選所述潤滑劑為滑石。優(yōu)選所述蠟為巴西棕櫚蠟。優(yōu)選所述核含有選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和流動化劑中的至少1種添加劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體制劑為薄膜包衣片或膠囊劑。優(yōu)選所述(A)成分選自：1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－(2－磺基乙基)氨基甲酰基]－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－(R)－羥基丙基)氨基甲?；鵠－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－甲基丙基)氨基甲酰基]－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基丙基)氨基甲酰基]－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜以及1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,5－苯并硫氮雜更優(yōu)選所述(A)成分為1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,5－苯并硫氮雜即艾洛比希巴特(Elobixibat)。所述(A)成分的含量以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)可以為0.01～50重量％。所述(A)成分的含量可以為1～20mg。優(yōu)選所述聚乙二醇的平均分子量為200～20000。優(yōu)選本發(fā)明的固體制劑為直徑為5～11mm的片劑的形態(tài)。本發(fā)明的固體制劑優(yōu)選為包含人的恒溫動物的便秘癥的治療用或預(yù)防用。所述便秘癥可以為功能性便秘癥或便秘主導(dǎo)型的腸易激綜合征。本發(fā)明的第2形態(tài)為一種方法，是含有(A)上述式(I)或(I’)所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或這樣的鹽的溶劑化物的固體制劑的著色防止或著色減少方法，其特征在于，在所述固體制劑中不添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合，或者當(dāng)在所述固體制劑中添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合時，將所述(A)成分與(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合隔離。通過本發(fā)明，能夠使含有某種苯并硫雜(二)氮雜衍生物的固體制劑中的該衍生物穩(wěn)定化，能夠提供含有穩(wěn)定化了的該衍生物的固體制劑。本發(fā)明的固體制劑中的所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物即使在高溫和/或多濕的環(huán)境下也經(jīng)時穩(wěn)定。因此，即使將本發(fā)明的固體制劑置于高溫和/或多濕的環(huán)境下也能夠避免或減少因所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物的不穩(wěn)定化所致的固體制劑的著色(特別是紅色著色現(xiàn)象)的產(chǎn)生。特別是本發(fā)明的固體制劑在密閉環(huán)境下穩(wěn)定。因此，本發(fā)明的固體制劑能夠長時間保存，另外，能夠維持該固體制劑中所含的所述苯并硫雜(二)氮雜衍生物的藥效。特別是本發(fā)明的固體制劑即使在夏季的高溫多濕的環(huán)境下也穩(wěn)定。具體實(shí)施方式本發(fā)明人等對含有上述苯并硫雜(二)氮雜衍生物的固體制劑中的該衍生物的不穩(wěn)定化(特別是紅色著色現(xiàn)象)的原因進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其原因是該制劑中上述苯并硫雜(二)氮雜衍生物與聚乙二醇和聚乙烯醇的組合接觸。因此，本發(fā)明中，在含有上述苯并硫雜(二)氮雜衍生物的固體制劑中，不添加聚乙二醇和聚乙烯醇的組合，或者當(dāng)在該固體制劑中添加聚乙二醇和聚乙烯醇的組合時，將上述苯并硫雜(二)氮雜衍生物與聚乙二醇和聚乙烯醇的組合隔離，由此避免或減少苯并硫雜(二)氮雜衍生物的不穩(wěn)定化。由此，能夠避免或減少因上述苯并硫雜(二)氮雜衍生物的不穩(wěn)定化所致的固體制劑的著色。以下，對本發(fā)明的實(shí)施方式詳細(xì)地進(jìn)行說明。本發(fā)明的第1形態(tài)為一種固體制劑，含有某種苯并硫雜(二)氮雜衍生物，且不含聚乙二醇和聚乙烯醇的組合，或者在含有聚乙二醇和聚乙烯醇的組合時，該苯并硫雜(二)氮雜衍生物與聚乙二醇和聚乙烯醇的組合被隔離。本發(fā)明中可使用的苯并硫雜(二)氮雜衍生物為(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物、或它們的前藥(以下，有時簡稱為“(A)成分”)。[式中，Rv和Rw獨(dú)立地選自氫或C1－6烷基；R1和R2獨(dú)立地選自C1－6烷基；Rx和Ry獨(dú)立地選自氫或C1－6烷基，或者Rx和Ry的一方為氫或C1－6烷基，而另一方為羥基或C1－6烷氧基；Rz選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰氧基、N－(C1－6烷基)氨基、N,N－(C1－6烷基)2氨基、C1－6烷?；被?、N－(C1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－6烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1－6烷基S(O)a、C1－6烷氧基羰基、C1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2脲基、N’－(C1－6烷基)－N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2－N－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－6烷基)2氨磺?；?；v為0－5；R4和R5的一方為以下的式(IA)的基團(tuán)；R3和R6以及R4和R5的另一方獨(dú)立地選自氫、鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷?；1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺?；蚇,N－(C1－4烷基)2氨磺?；?；在此，R3和R6以及R4和R5的另一方可以在碳上根據(jù)需要被一個或更多的R16取代；D為－O－、－N(Ra)－、－S(O)b－或－CH(Ra)－；在此，Ra為氫或C1－6烷基，而b為0－2；環(huán)A為芳基或雜芳基；在此，環(huán)A根據(jù)需要被選自R17中的一個或更多的取代基取代；R7為氫、C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R7根據(jù)需要被選自R18中的一個或更多的取代基取代；R8為氫或C1－4烷基；R9為氫或C1－4烷基；R10為氫、C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R10根據(jù)需要被選自R19中的一個或更多的取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、四唑基、Rc和Rd獨(dú)立地選自C1－6烷基的－P(O)(ORc)(ORd)、－P(O)(OH)(ORc)、－P(O)(OH)(Rd)或－P(O)(ORc)(Rd)；或者R11為以下的式(IB)的基團(tuán)，式中，X為－N(Rq)－、－N(Rq)C(O)－、－O－或－S(O)a－；在此，a為0－2，而Rq為氫或C1－4烷基；R12為氫或C1－4烷基；R13和R14獨(dú)立地選自氫、C1－4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R23；在此，上述C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可以獨(dú)立地根據(jù)需要被選自R20中的一個或更多的取代基取代；R15為羧基、磺基、亞磺基、膦?；⑺倪蚧?、Re和Rf獨(dú)立地選自C1－6烷基的－P(O)(ORe)(ORf)、－P(O)(OH)(ORe)、－P(O)(OH)(Re)或－P(O)(ORe)(Rf)；或者R15為以下的式(IC)的基團(tuán)，式中，R24選自氫或C1－4烷基；R25選自氫、C1－4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R27；在此，上述C1－4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可以獨(dú)立地根據(jù)需要被選自R28中的一個或更多的取代基取代；R26選自羧基、磺基、亞磺基、膦?；⑺倪蚧?、－P(O)(ORg)(ORh)、－P(O)(OH)(ORg)、－P(O)(OH)(Rg)或－P(O)(ORg)(Rh)，在此，Rg和Rh獨(dú)立地選自C1－6烷基；p為1－3；在此，R13的意義可以相同，或者也可以不同；q為0－1；r為0－3；在此，R14的意義可以相同，或者也可以不同；m為0－2；在此，R10的意義可以相同，或者也可以不同；n為1－3；在此，R7的意義可以相同，或者也可以不同；z為0－3；在此，R25的意義可以相同，或者也可以不同；R16、R17和R18獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷?；被?、N－(C1－4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a為0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺?；蚇,N－(C1－4烷基)2氨磺?；?；在此，R16、R17和R18可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R21取代；R19、R20、R23、R27和R28獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷?；被?、N－(C1－4烷基)氨基甲?；,N－(C1－4烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨磺?；⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、膦?；?、－P(O)(ORa)(ORb)、－P(O)(OH)(ORa)、－P(O)(OH)(Ra)或－P(O)(ORa)(Rb)，在此，Ra和Rb獨(dú)立地選自C1－6烷基；在此，R19、R20、R23、R27和R28可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R22取代；R21和R22獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、氰基、氨基甲?；㈦寤?、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；?、乙?；?、甲酰胺基、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲?；⒓琢蚧?、甲基亞磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺?；蚇,N－二甲基氨磺酰基]上述式(I)的化合物優(yōu)選為下述式(I－1)的化合物。[式中，R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷基；R4和R5的一方為以下的式(I－1A’)的基團(tuán)；R3和R6以及R4和R5的另一方獨(dú)立地選自氫、鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N－(C1-4烷基)氨基、N,N－(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N－(C1-4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1-4烷基)2氨基甲酰基、a為0至2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N－(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N－(C1-4烷基)2氨磺?；?；在此，R3和R6以及R4和R5的另一方可以根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R12取代；環(huán)A為芳基或雜芳基；在此，環(huán)A根據(jù)需要被選自R13中的一個或更多的取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R7根據(jù)需要被選自R14中的一個或更多的取代基取代；R8為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R8根據(jù)需要被選自R15中的一個或更多的取代基取代；R9為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、Rc和Rd獨(dú)立地選自C1-6烷基的－P(O)(ORc)(ORd)、－P(O)(OH)(ORc)、－P(O)(OH)(Rd)或－P(O)(ORc)(Rd)；或者R9為以下的式(I－1B’)的基團(tuán)，式中，R10為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R10根據(jù)需要被選自R16中的一個或更多的取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺基、膦酰基、－P(O)(ORe)(ORf)、－P(O)(OH)(ORe)、－P(O)(OH)(Re)或－P(O)(ORe)(Rf)，在此，Re和Rf獨(dú)立地選自C1-6烷基；p為1－3；在此，R10的意義可以相同，或者也可以不同；m為0－2；在此，R8的意義可以相同，或者也可以不同；n為1－3；在此，R7的意義可以相同，或者也可以不同；R12、R13和R14獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N－(C1-4烷基)氨基、N,N－(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被－(C1-4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1-4烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N－(C1-4烷基)氨磺?；蚇,N－(C1-4烷基)2氨磺?；辉诖?，R12、R13和R14可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R17取代；R15和R16獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N－(C1-4烷基)氨基、N,N－(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N－(C1-4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1-4烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N－(C1-4烷基)氨磺?；蚇,N－(C1-4烷基)2氨磺酰基、磺基、亞磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(ORa)(ORb)、－P(O)(OH)(ORa)、－P(O)(OH)(Ra)或－P(O)(ORa)(Rb)，在此，Ra和Rb獨(dú)立地選自C1-6烷基；在此，R15和R16可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R18取代；R17和R18獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；?、乙?；⒓柞０坊?、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲?；?、N,N－二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺?；鵠更優(yōu)選上述式(I)的化合物為下述式(I－2)的化合物。[式中，R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷基；R4和R5的一方為以下的式(I－2A”)的基團(tuán)；R3和R6以及R4和R5的另一方獨(dú)立地選自氫、鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N－(C1-4烷基)氨基、N,N－(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N－(C1-4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1-4烷基)2氨基甲?；?、a為0至2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N－(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N－(C1-4烷基)2氨磺?；辉诖?，R3和R6以及R4和R5的另一方可以根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R16取代；環(huán)A為芳基或雜芳基；在此，環(huán)A根據(jù)需要被選自R17中的一個或更多的取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R7根據(jù)需要被選自R18中的一個或更多的取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫、C1-4烷基；R10為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R10根據(jù)需要被選自R19中的一個或更多的取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、Rc和Rd獨(dú)立地選自C1-6烷基的－P(O)(ORc)(ORd)、－P(O)(OH)(ORc)、－P(O)(OH)(Rd)或－P(O)(ORc)(Rd)；或者R11為以下的式(I－2B”)的基團(tuán)，式中，X為－N(Rq)－、－N(Rq)C(O)－、－O－或－S(O)a－；在此，a為0－2，而Rq為氫或C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；在此，R13和R14可以獨(dú)立地根據(jù)需要被選自R20中的一個或更多的取代基取代；R15為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、－P(O)(ORe)(ORf)、－P(O)(OH)(ORe)、－P(O)(OH)(Re)或－P(O)(ORe)(Rf)，在此，Re和Rf獨(dú)立地選自C1-6烷基；p為1－3；在此，R13的意義可以相同，或者也可以不同；q為0－1；r為0－3；在此，R14的意義可以相同，或者也可以不同；m為0－2；在此，R10的意義可以相同，或者也可以不同；n為1－3；在此，R7的意義可以相同，或者也可以不同；R16、R17和R18獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N－(C1-4烷基)氨基、N,N－(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N－(C1-4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1-4烷基)2氨基甲酰基、a為0至2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N－(C1-4烷基)氨磺?；蚇,N－(C1-4烷基)2氨磺酰基；在此，R16、R17和R18可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R21取代；R19和R20獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N－(C1-4烷基)氨基、N,N－(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N－(C1-4烷基)氨基甲?；?、N,N－(C1-4烷基)2氨基甲酰基、a為0至2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N－(C1-4烷基)氨磺?；?、N,N－(C1-4烷基)2氨磺?；?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、膦?；?、－P(O)(ORa)(ORb)、－P(O)(OH)(ORa)、－P(O)(OH)(Ra)或－P(O)(ORa)(Rb)，在此，Ra和Rb獨(dú)立地選自C1-6烷基；在此，R19和R20可以獨(dú)立地根據(jù)需要在碳上被一個或更多的R22取代；R21和R22獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；?、乙酰基、甲酰胺基、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲?；?、N,N－二甲基氨基甲?；⒓琢蚧?、甲基亞磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺?；蚇,N－二甲基氨磺?；鵠以下，提及式(I)的化合物時，其在該方面還進(jìn)一步涉及式(I－1)的化合物和式(I－2)的化合物。進(jìn)而，本發(fā)明技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到式(I)的化合物和式(I－1)的化合物間的編號體系不同。本說明書中在以下所使用的編號體系參照式(I)的化合物，但是，這些記述也適用于式(I－1)的對應(yīng)的意義。本說明書中，術(shù)語“烷基”包含直鏈和支鏈烷基這兩者，但是，提及“丙基”這樣的個別烷基時，僅特指直鏈形式。例如，“C1-6烷基”包含C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，提及“丙基”這樣的個別烷基時，僅特指直鏈形式，而提及“異丙基”這樣的個別支鏈烷基時，僅特指支鏈形式。同樣的慣例也適用于其它自由基，例如“苯基C1-6烷基”包含苯基C1-4烷基、芐基、1－苯基乙基和2－苯基乙基。術(shù)語“鹵代基”是指氟、氯、溴和碘。根據(jù)需要的取代基選自“一個或更多的”基團(tuán)時，該定義包含選自二個或更多的規(guī)定的基團(tuán)中的規(guī)定基團(tuán)或選自一個取代基的所有取代基。“雜芳基”為完全不飽和的其至少一個原子選自氮、硫或氧的含有3－12個原子的單環(huán)式或二環(huán)式環(huán)，其只要沒有其它規(guī)定，則可以為碳或氮連接。優(yōu)選的“雜芳基”是指完全不飽和的其至少一個原子選自氮、硫或氧中的含有5或6個原子的單環(huán)式環(huán)或含有9或10個原子的二環(huán)式環(huán)，其只要沒有其它規(guī)定，則可以為碳或氮連接。在本發(fā)明的另一個方面，“雜芳基”是指完全不飽和的其至少一個原子選自氮、硫或氧的含有5或6個原子的單環(huán)式環(huán)或含有8、9或10個原子的二環(huán)式環(huán)，其只要沒有其它規(guī)定，則可以為碳或氮連接。術(shù)語“雜芳基”的例子和適合的意義為噻吩基、異唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和喹啉基。優(yōu)選術(shù)語“雜芳基”是指噻吩基或吲哚基?！胺蓟睘橥耆伙柡偷暮?－12個原子的單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)。優(yōu)選的“芳基”為含有5或6個原子的單環(huán)式環(huán)或含有9或10個原子的二環(huán)式環(huán)?！胺蓟钡倪m合的意義包含苯基或萘基。特別優(yōu)選“芳基”為苯基。“雜環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的其至少一個原子選自氮、硫或氧的含有3－12個原子的單環(huán)式或二環(huán)式環(huán)，其只要沒有其它規(guī)定，則可以為碳或氮連接，在此，－CH2－基可以根據(jù)需要被－C(O)－取代，或者環(huán)的硫原子可以根據(jù)需要進(jìn)行氧化而形成S－氧化物。優(yōu)選“雜環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的其至少一個的原子選自氮、硫或氧的含有5或6個原子的單環(huán)式或二環(huán)式環(huán)，其只要沒有其它規(guī)定，則可以為碳或氮連接，在此，－CH2－基可以根據(jù)需要被－C(O)－取代，或者環(huán)的硫原子可以根據(jù)需要進(jìn)行氧化而形成S－氧化物(單數(shù)或雙數(shù))。術(shù)語“雜環(huán)基”的例子和適合的意義為噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2－吡咯烷酮基、2,5－二氧代吡咯烷基、2－苯并唑啉酮基、1,1－二氧代四氫噻吩基、2,4－二氧代咪唑烷基、2－氧代－1,3,4－(4－三唑啉基)、2－唑烷酮基、5,6－二氫尿嘧啶基、1,3－苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1,2,4－二唑基、2－氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、4－噻唑烷酮基、嗎啉基、2－氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、2,3－二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫吡喃基、哌啶基、1－氧代－1,3－二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉基、1,1－二氧代硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,3－二氧戊環(huán)基、高哌嗪基、噻吩基、異唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1,2,4－三唑基、1,3,4－三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4－吡啶酮基、喹啉基和1－異喹啉酮基?！疤辑h(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的含有3－12個原子的單環(huán)式或二環(huán)式的碳環(huán)；在此，－CH2－基可以根據(jù)需要被－C(O)－取代。優(yōu)選“碳環(huán)基”為含有5或6個原子的單環(huán)式環(huán)或含有9或10個原子的二環(huán)式環(huán)?！疤辑h(huán)基”的適合的意義包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、1－氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或1－氧代茚滿基。特別是“碳環(huán)基”為環(huán)丙基、環(huán)丁基、1－氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基或1－氧代茚滿基?！癈1-6烷酰氧基”和“C1-4烷酰氧基”的例子為乙酰氧基?！癈1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的例子包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基?！癈1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的例子包含甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6烷?；被焙汀癈1-4烷酰基氨基”的例子包含甲酰胺基、乙酰胺基和丙?；被??！癮為0至2的C1-6烷基S(O)a”和“a為0至2的C1-4烷基S(O)a”的例子包含甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒓谆酋；鸵一酋；！癈1-6烷酰基”和“C1-4烷?；钡睦影珻1-3烷酰基、丙?；鸵阴；??！癗－(C1-6烷基)氨基”和“N－(C1-4烷基)氨基”的例子包含甲基氨基和乙基氨基?！癗,N－(C1-6烷基)2氨基”和“N,N－(C1-4烷基)2氨基”的例子包含二－N－甲基氨基、二－(N－乙基)氨基和N－乙基－N－甲基氨基?！癈2-6烯基”和“C2-4烯基”的例子為乙烯基、烯丙基和1－丙烯基?！癈2-6炔基”和“C2-4炔基”的例子為乙炔基、1－丙炔基和2－丙炔基?！癗－(C1-6烷基)氨磺?；焙汀癗－(C1-4烷基)氨磺酰基”的例子為N－(C1-3烷基)氨磺?；?、N－(甲基)氨磺酰基和N－(乙基)氨磺?；?。“N－(C1-6烷基)2氨磺?；焙汀癗－(C1-4烷基)2氨磺?；钡睦訛镹,N－(二甲基)氨磺?；蚇－(甲基)－N－(乙基)氨磺?；??！癗－(C1-6烷基)氨基甲?；焙汀癗－(C1-4烷基)氨基甲酰基”的例子為甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N,N－(C1-6烷基)2氨基甲?；焙汀癗,N－(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的例子為二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的例子為乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基?！癗’－(C1-6烷基)脲基”的例子為N’－甲基脲基和N’－乙基脲基?！癗－(C1-6烷基)脲基的例子為N－甲基脲基和N－乙基脲基。“N’,N’－(C1-6烷基)2脲基的例子為N’,N’－二甲基脲基和N’－甲基－N’－乙基脲基?！癗’－(C1-6烷基)－N－(C1-6烷基)脲基的例子為N’－甲基－N－甲基脲基和N’－丙基－N－甲基脲基?！癗’,N’－(C1-6烷基)2－N－(C1-6烷基)脲基的例子為N’,N’－二甲基－N－甲基脲基和N’－甲基－N’－乙基－N－丙基脲基。上述化合物的適合的其藥學(xué)上可接受的鹽例如為充分呈堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽、例如與例如無機(jī)或有機(jī)酸、例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、乙酸或馬來酸的酸加成鹽。進(jìn)而，充分呈酸性的上述化合物的適合的其藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽、例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽、例如鈣或鎂鹽、銨鹽或與賦予生理學(xué)上可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽、例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三(2－羥基乙基)胺的鹽。式(I)的化合物能夠以在人或動物的身體中分解而賦予式(I)化合物的前藥的形態(tài)給藥。前藥的例子包含式(I)的化合物的可在體內(nèi)水解的酯和可在體內(nèi)水解的酰胺。含有羧基或羥基的式(I)化合物的可在體內(nèi)水解的酯例如是在人或動物的身體中水解而生成母體酸或醇的醫(yī)藥上可接受的酯。對羧基適合的醫(yī)藥上可接受的酯包含C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1－環(huán)己基羰氧基乙基酯；1,3－二氧雜環(huán)戊烯－2－酮基甲基酯例如5－甲基－1,3－二氧雜環(huán)戊烯－2－酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1－甲氧基羰氧基乙基酯，而且可以在本發(fā)明的化合物的任一羧基中形成。含有羥基的式(I)化合物的可在體內(nèi)水解的酯包含磷酸酯和α－酰氧基烷基醚這樣的無機(jī)酯以及作為體內(nèi)的酯分解的水解的結(jié)果而賦予母體羥基的相關(guān)的化合物。α－酰氧基烷基醚的例子包含乙酰氧基甲氧基和2,2－二甲基丙酰氧基－甲氧基。與羥基形成可在體內(nèi)水解的酯的基團(tuán)的選擇包含烷酰基、苯甲?；⒈交阴；约敖?jīng)取代的苯甲酰基和苯基乙?；?、烷氧基羰基(賦予碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N－(二烷基氨基乙基)－N－烷基氨基甲?；?賦予氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基以及羧基乙?；?。苯甲?；娜〈睦影瑥沫h(huán)的氮原子經(jīng)由亞甲基連接于苯甲?；h(huán)的3－或4－位的嗎啉基和哌嗪基。對于含有羧基的式(I)化合物的可在體內(nèi)水解的酰胺的適合的意義例如為N－甲基、N－乙基、N－丙基、N,N－二甲基、N－乙基－N－甲基或N,N－二乙基酰胺這樣的N－C1-6烷基或N,N－二C1-6烷基酰胺。上述的化合物具有IBAT抑制活性。式(I)的一些化合物可以具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E－和Z－異構(gòu)體)，而且本發(fā)明的(A)成分包含保有IBAT抑制活性的全部的這樣的光學(xué)、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明的(A)成分涉及保有IBAT抑制活性的任一化合物以及全部的式(I)化合物的互變異構(gòu)型。某種式(I)的化合物可以以例如水合物這樣的溶劑化物以及未被溶劑化的形態(tài)存在。本發(fā)明的(A)成分包含保有IBAT抑制活性的全部的這樣的經(jīng)溶劑化的形態(tài)。作為式(I)的化合物，進(jìn)一步更優(yōu)選為下述式(I－3)所示的化合物。[式中，R1和R2獨(dú)立地選自C1-4烷基；R3為氫、羥基或鹵代基；R4為氫、或C1-4烷基且可以被羥基、甲氧基和甲基S(O)a(式中，a為0～2)取代；R5為羥基或HOC(O)CH(R6)NH－；R6選自氫和為C1-3烷基且可以被羥基、甲氧基和甲基S(O)a(式中，a為0～2)取代的基團(tuán)；其中，R1和R2兩者均為丁基，R5為羥基，而R4為甲硫基甲基、甲基亞磺酰基甲基、2－甲硫基乙基、羥基甲基、甲氧基甲基時，其條件是R3不為氫；另外R1和R2兩者均為丁基，R5為HOC(O)CH(R6)NH－，R6為羥基甲基，而R4為羥基甲基時，其條件是R3不為氫]。作為式(I)的化合物，具體而言，優(yōu)選1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,5－苯并硫氮雜即艾洛比希巴特。另一方面，作為式(I’)的化合物，具體而言，優(yōu)選1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－(2－磺基乙基)氨基甲酰基]－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－(R)－羥基丙基)氨基甲酰基]－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－甲基丙基)氨基甲酰基]－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基丙基)氨基甲?；鵠－4－羥基芐基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,2,5－苯并硫雜二氮雜式(I)或(I’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或它們的前藥例如可以通過日本專利第3665005號公報(本說明書中作為參考文獻(xiàn)被引用)中記載的方法來制造。上述(A)成分保有IBAT抑制活性。這些特性例如可以通過使用用于研究對用IBAT轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的膽汁酸的攝入的效果的體外試驗(yàn)分析(SmithL.,Price－JonesM.J.,HugnesK.T.,andJonesN.R.A.；JBiomolecularScreening,3,227－230)，或者研究對在體內(nèi)小鼠/大鼠中的經(jīng)放射性標(biāo)記的膽汁酸的吸收的效果(LewisM.C.,BrieaddyL.E.andRootC.,J.,JLipRes1995,36,1098－1105)來評價。上述(A)成分可以在人這樣的恒溫動物中用于高脂血癥、高甘油三酯血癥、高貝它脂蛋白血癥(高LDL)、高前貝它脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低阿爾法脂蛋白血癥(低HDL)這樣的異常脂血癥狀和疾病的治療。另外，上述(A)成分可以在人這樣的恒溫動物中用于動脈粥樣硬化、動脈硬化、心律不齊、高凝血酶癥狀、血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、心衰、冠心病、心血管病、心肌梗塞、心絞痛、毛細(xì)血管病、心臟、瓣膜、血管系統(tǒng)、動脈和靜脈這樣的心血管組織的炎癥、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑塊、血管脂肪紋、白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞的浸潤、動脈內(nèi)膜的肥厚、中膜變薄、感染性和手術(shù)性創(chuàng)傷和血管血栓癥、中風(fēng)以及短暫性缺血這樣的不同的臨床癥狀的治療。有證據(jù)表明IBAT抑制劑在膽結(jié)石的治療和/或預(yù)防上可潛在性有用。上述(A)成分可以在人這樣的恒溫動物中用于膽結(jié)石的治療和/或預(yù)防。本發(fā)明中，上述(A)成分也可以用于胃腸損傷的治療，例如可以用于便秘癥，更具體而言為慢性便秘癥、功能性便秘癥和腸易激綜合征，特別是便秘主導(dǎo)型的(constipationdominant)腸易激綜合征(C－IBS)的治療。本說明書中，使用“功能性便秘癥”和“C－IBS”這樣的術(shù)語時，它們應(yīng)理解為依照“Rome2Criteria”(Gut45(Suppl2):43,1999,II43-II47)進(jìn)行定義。本發(fā)明的固體制劑中的(A)成分的含量沒有特別限定，以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，可以為0.01～50重量％，優(yōu)選0.05～40重量％，更優(yōu)選0.1～30重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.2～20重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5～10重量％，特別優(yōu)選0.8～5重量％。本發(fā)明的固體制劑中的(A)成分的含量沒有特別限定，可以為0.1～100mg，優(yōu)選0.3～75mg，更優(yōu)選0.5～50mg，進(jìn)一步更優(yōu)選0.8～30mg，特別優(yōu)選為1～20mg。本發(fā)明的第1形態(tài)的(b)聚乙二醇(以下，有時簡稱為“(b)成分”)的平均分子量優(yōu)選200～20000，更優(yōu)選300～10000，進(jìn)一步更優(yōu)選400～6000。在此的平均分子量可以為數(shù)均分子量。本發(fā)明的第1形態(tài)的(C)聚乙烯醇(以下，有時簡稱為“(C)成分”)通常只要是用于醫(yī)藥品的薄膜包衣的聚乙烯醇就沒有特別限定，可以為完全皂化物或部分皂化物中的任一者。作為部分皂化物，例如優(yōu)選使用皂化度70～95摩爾％、特別是80～90摩爾％、進(jìn)一步為85～90摩爾％的部分皂化物。另外，聚合度也沒有特別限定，優(yōu)選100～3000，進(jìn)一步更優(yōu)選300～1000。本發(fā)明的第1形態(tài)中，含有(A)成分的固體制劑不含(b)成分和(C)成分的組合，或者當(dāng)該固體制劑含有(b)成分和(C)成分的組合時，將(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合隔離。應(yīng)予說明，“不含”是指在本發(fā)明的固體制劑中實(shí)質(zhì)上不存在，微量的(b)成分和(C)成分可以在能夠避免或減少本發(fā)明的固體制劑的著色的范圍共存。具體而言，即使(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合能夠接觸，也以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)可以存在小于1重量％的(b)成分，另外，可以存在小于0.1重量％，進(jìn)而小于0.01重量％的(b)成分。另外，即使(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合能夠接觸，也以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)可以存在小于10重量％的(C)成分，另外，可以存在小于5重量％的(C)成分，進(jìn)而，可以存在小于1重量％的(C)成分。(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合的隔離的具體方式?jīng)]有特別限定，只要能夠避免(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合的直接接觸就可以使用任意的手段。例如可以在(A)成分與(b)成分和/或(C)成分之間設(shè)置至少1個隔離層。上述隔離層的材質(zhì)只要不同時含有(b)成分和(C)成分就沒有特別限定，例如可以為羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素等纖維素衍生物的水溶性高分子、水溶性乙烯基衍生物(聚乙烯醇等)、聚乙二醇、淀粉類等水溶性高分子。另外，作為上述隔離層的材質(zhì)，也可以使用硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石等潤滑劑。進(jìn)而，也可以使用氧化鈦等包衣劑。為了更可靠的隔離，優(yōu)選使用水溶性高分子，更優(yōu)選使用羥丙甲纖維素。上述隔離層的重量沒有特別限定，以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選0.1～20重量％，更優(yōu)選0.5～15重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選1～10重量％。上述隔離層的厚度也沒有特別限定，優(yōu)選0.01～5mm，更優(yōu)選0.05～3mm，進(jìn)一步更優(yōu)選0.1～1mm。(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合被隔離時，本發(fā)明的固體制劑中所含的(b)成分和(C)成分的含量沒有限制。(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合隔離時，本發(fā)明的固體制劑中所含的(b)成分的含量以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，例如可以為0.1～20重量％，另外，可以為0.2～10重量％或0.3～5重量％。另外，本發(fā)明的固體制劑中所含的(b)成分的含量以(A)成分的總重量為基準(zhǔn)，例如可以為1～50重量％，另外，可以為3～45重量％或5～40重量％。(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合隔離時，本發(fā)明的固體制劑中所含的(C)成分的含量以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，例如可以為0.1～20重量％，另外，也可以為1.0～10重量％或2.0～5重量％。另外，本發(fā)明的固體制劑中所含的(C)成分的含量以(A)成分的總重量為基準(zhǔn)，例如可以為10～80重量％，另外，也可以為20～75重量％或30～50重量％。優(yōu)選本發(fā)明的固體制劑具備至少1個的核和包圍上述核的至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層，上述被覆層或膠囊層不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合，或者上述被覆層或膠囊層含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合時，在上述核和上述被覆層或膠囊層之間具備至少1個隔離層。本發(fā)明的固體制劑中，上述核可以僅存在1個，或者也可以存在2個以上。上述核優(yōu)選含有(A)成分。另外，優(yōu)選上述核不含(B)成分。上述核的形態(tài)沒有特別限定，例如可以為簡單的粉末、顆粒等的混合物。另一方面，本發(fā)明的固體制劑為薄膜包衣片時，上述核可以構(gòu)成薄膜包衣前的素片。另外，本發(fā)明的固體制劑為膠囊劑時，上述核可以構(gòu)成膠囊化的顆粒。上述核優(yōu)選與(A)成分一起含有非活性載體。上述非活性載體優(yōu)選含有選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和流動化劑中的至少1種添加劑。作為賦形劑，優(yōu)選選自糖類、糖醇類、無機(jī)賦形劑和結(jié)晶纖維素中的至少1種。作為糖類，例如可以舉出乳糖(乳糖水合物、無水乳糖)、白糖、蔗糖、果糖、低聚果糖、葡萄糖、麥芽糖、還原麥芽糖、糖粉、粉末糖果、還原乳糖等，作為糖醇類，例如可以舉出赤蘚糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇等，作為無機(jī)賦形劑，例如可以舉出無水磷酸氫鈣、無水磷酸鈣、沉降碳酸鈣、硅酸鈣等?？梢越M合其中的2種以上來使用。優(yōu)選甘露醇、結(jié)晶纖維素或它們的混合物。上述核中的賦形劑的含量沒有特別限定，以核的總重量為基準(zhǔn)，通常為60～99重量％，優(yōu)選為70～95重量％，更優(yōu)選為80～90重量％。作為崩解劑，優(yōu)選天然淀粉類、淀粉衍生物、交聯(lián)聚維酮、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、低取代度羥基丙基纖維素和羧甲基纖維素中的至少1種。例如，作為天然淀粉類，可以舉出玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、小麥淀粉等，作為淀粉衍生物，可以舉出將天然淀粉進(jìn)行加工而得到的羥基丙基淀粉等?？梢越M合其中的2種以上來使用。優(yōu)選羧甲基纖維素，更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素，進(jìn)一步更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。上述核中的崩解劑的含量沒有特別限定，以核的總重量為基準(zhǔn)，通常為0.1～20重量％，優(yōu)選為1.0～10重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為2.0～5重量％。作為粘合劑，例如可以舉出羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、瓊脂、明膠等?？梢越M合其中的2種以上來使用。優(yōu)選羥丙甲纖維素。上述核中的粘合劑的含量沒有特別限定，以核的總重量為基準(zhǔn)，通常為0.1～20重量％，優(yōu)選為1.0～10重量％，更優(yōu)選為2.0～5重量％。作為潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石等。可以組合其中的2種以上來使用。優(yōu)選硬脂酸鎂。上述核中的潤滑劑的含量沒有特別限定，以核的總重量為基準(zhǔn)，通常為0.1～20重量％，優(yōu)選為0.5～10重量％，更優(yōu)選為1.0～5重量％。作為流動化劑，例如可以舉出輕質(zhì)無水硅酸、含水二氧化硅等?？梢越M合其中的2種以上來使用。優(yōu)選輕質(zhì)無水硅酸。上述核中的流動化劑的含量沒有特別限定，以核的總重量為基準(zhǔn)，通常為0.01～10重量％，優(yōu)選為0.1～5重量％，更優(yōu)選為0.5～3重量％。為了具有口腔內(nèi)的良好的服用性，可以在上述核中添加甜味料和/或香味劑·香料。作為甜味料，例如可以舉出甘草酸二鉀、糖精鈉、糖精、甜菊、阿斯巴甜、三氯蔗糖、索馬甜、安賽蜜K、紐甜等。作為香味劑·香料，例如可以舉出檸檬、橙子、柚子等柑橘系香料、薄荷、荷蘭薄荷、薄荷醇、松油、櫻桃、水果、酸奶、咖啡等。只要在不對本發(fā)明的效果造成影響的范圍，則可以在上述核中添加制劑領(lǐng)域中通常使用的無毒性且非活性的其它添加劑。作為使用的添加劑，例如可以舉出表面活性劑、有機(jī)酸、著色劑等。上述核的制造方法沒有特別限定，例如，上述核為顆粒時，可以使用流涂機(jī)(Freund產(chǎn)業(yè)株式會社制)、GPCG(GlattPowderCoaterGranulator)、WSG(WirbelSchichtGranulator)、Multiplex(GLATT/Powrex制)等所代表的流化床造粒機(jī)或立式造粒機(jī)(Powrex制)等所代表的攪拌造粒機(jī)等制造上述核。另外，上述核為素片時，可以使用將通過上述的制造方法制造的顆粒成型的濕式造粒壓片法、將各種原料適當(dāng)?shù)鼗旌喜⒃摶旌戏勰┏尚偷闹苯訅浩ɑ蚋墒皆炝浩?。作為上述成型方法，商業(yè)上優(yōu)選使用了旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)等的壓縮成型法。應(yīng)予說明，素片也可以使用外部潤滑法來成型。此時，在將除潤滑劑以外的成分混合后，一邊將潤滑劑噴霧于杵臼一邊進(jìn)行壓片，或者將潤滑劑的一部分預(yù)先混合后，一邊將剩余的潤滑劑噴霧于杵臼一邊進(jìn)行壓片。另外，素片也可以通過有核壓片機(jī)、二層壓片機(jī)、三層壓片機(jī)這樣的特殊的壓片機(jī)來制造。上述核為素片時，為了平衡良好地保持崩解時間和硬度，優(yōu)選在制造素片時選擇適當(dāng)?shù)膲浩瑝毫?。作為壓片壓力，通?？梢耘e出2kN(約200kgf)以上，優(yōu)選為4kN(約400kgf)以上，更優(yōu)選為6kN(約600kgf)以上。在上述方式的本發(fā)明的固體制劑中，包圍上述核的上述被覆層或膠囊層可以僅存在1個，或者也可以存在2個以上。在此“包圍”是指上述被覆層或膠囊層圍繞上述核，上述被覆層或膠囊層未必需要接觸上述核。例如，可以在上述核和上述被覆層或膠囊層之間存在至少1個上述的隔離層。此時，上述核與上述被覆層或膠囊層不直接接觸。另一方面，上述核和上述被覆層或膠囊層可以直接接觸，此時，上述被覆層或膠囊層不含(b)成分和(C)成分兩者。另一方面，即使在上述核和上述被覆層或膠囊層直接接觸時，上述被覆層或膠囊層也可以僅含有(b)成分或(C)成分中的一者。上述隔離層的重量沒有特別限定，以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選0.1～20重量％，更優(yōu)選0.5～15重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選1～10重量％。上述隔離層的厚度也沒有特別限定，優(yōu)選0.01～5mm，更優(yōu)選0.05～3mm，進(jìn)一步更優(yōu)選0.1～1mm。上述被覆層或膠囊層以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，可以以0.1～20重量％的比例存在，優(yōu)選0.5～15重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選1～10重量％。上述被覆層或膠囊層可以含有少量的(A)成分，此時的(A)成分的含量以該層的總重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選10重量％以下，更優(yōu)選5重量％以下，進(jìn)一步更優(yōu)選1重量％以下，進(jìn)一步更優(yōu)選0.1重量％以下。特別優(yōu)選上述被覆層或膠囊層不含(A)成分。上述被覆層或膠囊層以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，可以以0.1～50重量％的量含有(b)成分，也可以為0.1～40重量％或1～30重量％的范圍。上述被覆層或膠囊層以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，可以以50～90重量％的量含有上述(C)成分，也可以為50～80重量％或50～70重量％的范圍。優(yōu)選上述被覆層或膠囊層進(jìn)一步含有選自聚乙二醇和聚乙烯醇以外的水溶性高分子、著色劑、潤滑劑和蠟中的至少1種。作為上述水溶性高分子，例如可以舉出羥丙甲纖維素(羥基丙基甲基纖維素)、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯等纖維素系衍生物、淀粉、普魯蘭多糖等淀粉類、聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性乙烯基衍生物、海藻酸鈉、阿拉伯膠粉末、明膠等，優(yōu)選可以舉出羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素、水溶性乙烯基衍生物和淀粉類，進(jìn)一步優(yōu)選可以舉出羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素和水溶性乙烯基衍生物，最優(yōu)選可以舉出羥丙甲纖維素和羥基丙基纖維素。另外，除水溶性高分子以外，也可以含有腸溶性高分子或水不溶性高分子與崩解輔助劑的混合物。作為腸溶性高分子，例如可以舉出纖維素乙酸酯丙酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(例如，商品名：信越AQOAT，信越化學(xué)工業(yè))、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯等腸溶性纖維素酯類、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)(例如，商品名：EudragitL，EvonikDegussaJapan制)甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(例如，商品名：EudragitL30D-55，EvonikDegussaJapan制，商品名：polyquidPA30、polyquidPA30-S，三洋化成公司制，商品名：KollicoatMAE30DP，BASF公司制)、甲基丙烯酸共聚物S(例如，商品名：EudragitS、EudragitS100、EudragitFS30D、EvonikDegussaJapan制)等腸溶性丙烯酸系共聚物等。這些高分子也可以混合使用2種以上。優(yōu)選上述水溶性高分子為羥基丙基甲基纖維素。上述被覆層或膠囊層中的上述水溶性高分子的含量沒有特別限定，以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，通常為50～99重量％，優(yōu)選為60～95重量％，更優(yōu)選為70～90重量％。上述著色劑優(yōu)選選自氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅、焦油色素和色淀色素。作為氧化鐵，例如可以舉出黑色氧化鐵、紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵等。作為焦油色素，例如可以舉出食用黃色5號、食用藍(lán)色2號等水溶性食用焦油色素。作為色淀色素，例如可以舉出黃色5號鋁色淀等?？梢越M合其中的2種以上來使用。優(yōu)選氧化鈦。上述被覆層或膠囊層中的著色劑的含量沒有特別限定，以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，通常為1～20重量％，優(yōu)選為3～15重量％，更優(yōu)選為5～10重量％。作為潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石等?？梢越M合其中的2種以上來使用。優(yōu)選滑石。上述被覆層或膠囊層中的潤滑劑的含量沒有特別限定，以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，通常為0.1～20重量％，優(yōu)選為0.5～15重量％，更優(yōu)選為1.0～10重量％。作為蠟，例如可以舉出巴西棕櫚蠟、蜜蠟、硬脂酸等?？梢越M合其中的2種以上來使用。優(yōu)選巴西棕櫚蠟。上述被覆層或膠囊層中的蠟的含量沒有特別限定，以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，通常為0.01～10重量％，優(yōu)選為0.05～1重量％，更優(yōu)選為0.05～0.1重量％。上述被覆層或膠囊層可以含有(b)成分以外的增塑劑。增塑劑的種類沒有特別限定，例如可以使用(B)選自丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙酰檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的共聚物、三醋精、檸檬酸三乙酯和它們的混合物中的至少1種(以下，有時簡稱為“(B)成分”)。為了進(jìn)一步避免或減少本發(fā)明的固體制劑中的(A)成分的經(jīng)時分解，上述核與上述被覆層或膠囊層接觸時，優(yōu)選上述被覆層或膠囊層不含(B)成分，或者即使含有，以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，使其含量為0.9重量％以下，更優(yōu)選0.8重量％以下，進(jìn)一步更優(yōu)選0.6重量％以下，進(jìn)一步更優(yōu)選0.4重量％以下，特別優(yōu)選0.3重量％以下。具體而言，上述核與上述被覆層或膠囊層接觸時，上述被覆層或膠囊層以被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，例如可以以0.1～40重量％的量含有(B)成分，優(yōu)選1～35重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選5～10重量％。上述被覆層或膠囊層優(yōu)選含有(B)成分和(b)成分以外的增塑劑。作為上述增塑劑，例如可以舉出聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等聚山梨醇酯類等。上述增塑劑的量以上述被覆層或膠囊層的總重量為基準(zhǔn)，例如為1～20重量％，優(yōu)選為3～15重量％，更優(yōu)選為5～10重量％。上述被覆層或膠囊層的形成方法沒有特別限定，但上述核與上述被覆層或膠囊層直接接觸時，可以使用HiCoater、NewHiCoater、AquaCoater(Freund產(chǎn)業(yè)制)、Doriacoater、PowrexCoater(Powrex制)等所代表的包衣裝置、糖衣鍋、Wurster型包衣裝置等在上述核的表面直接形成上述被覆層或膠囊層。另一方面，上述核與上述被覆層或膠囊層不直接接觸時，例如，可以在使用上述的包衣裝置在上述核表面形成至少1個上述的隔離層后，同樣地使用上述的包衣裝置在該隔離層的表面形成上述被覆層或膠囊層。應(yīng)予說明，也可以在形成上述被覆層或膠囊層后，進(jìn)行加濕等而進(jìn)一步提高口腔內(nèi)崩解性。上述被覆層或膠囊層的形成以及上述隔離層的形成優(yōu)選使用水系包衣液來實(shí)施。上述水系包衣液是指上述被覆層或膠囊層或上述隔離層的構(gòu)成成分的水系分散液或溶液，是指含有水或水/水溶性有機(jī)溶劑的混合溶液作為介質(zhì)的包衣液。水系包衣液中的水分量可根據(jù)各成分的種類和配合量以及水溶性有機(jī)溶劑的添加量適當(dāng)設(shè)定，優(yōu)選的水分量是相對于上述被覆層或膠囊層或上述隔離層的構(gòu)成成分的1重量份例如為5～1000重量份，優(yōu)選為7～100重量份，更優(yōu)選為8～50重量份。作為可以添加于水系包衣液中的水溶性有機(jī)溶劑，例如可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮、二烷、四氫呋喃、乙腈等。特別優(yōu)選乙醇。水溶性有機(jī)溶劑的添加量也取決于各成分的種類和配合量，但相對于水1重量份，優(yōu)選0～8.0重量份，更優(yōu)選0～2.4重量份，進(jìn)一步優(yōu)選0～1.3重量份或0～0.4重量份。其中，特別優(yōu)選不添加水溶性有機(jī)溶劑、介質(zhì)僅為水的包衣液。在此，介質(zhì)僅為水只要實(shí)質(zhì)上僅為水即可，允許混入一些(例如，相對于水1重量份為0.03重量份以下的)有機(jī)溶劑。本發(fā)明中，優(yōu)選以包衣工序中的包衣裝置的排氣溫度為高于30℃且低于60℃的方式進(jìn)行溫度管理。在此，包衣工序是對核通過噴霧包衣液等來賦予的工序，此時，進(jìn)行供氣和排氣。上述排氣溫度優(yōu)選為32℃以上且55℃以下，更優(yōu)選為35℃以上且45℃以下。若使上述排氣溫度為30℃以下或60℃以上，則容易產(chǎn)生被膜的剝離，另外，粗糙度變大等，有可能無法形成良好的被膜?；蛘撸景l(fā)明中，優(yōu)選以包衣工序中的品溫高于20℃且小于56℃的方式進(jìn)行溫度管理。在此，包衣工序中的品溫是包衣工序中的上述核的溫度。品溫可利用紅外線式溫度計測定。上述品溫優(yōu)選為25℃以上且50℃以下，更優(yōu)選為35℃以上且45℃以下。若使上述品溫為20℃以下或56℃以上，則容易產(chǎn)生被膜的剝離，另外，粗糙度變大等，有可能無法形成良好的被膜。排氣溫度、品溫的管理中，排氣溫度、品溫的調(diào)節(jié)例如可以通過調(diào)節(jié)供氣溫度、供氣風(fēng)量或包衣液的附加速度(噴霧速度等)來進(jìn)行。特別優(yōu)選通過調(diào)節(jié)供氣溫度來進(jìn)行。包衣液的施加可以通過注加，也可以通過噴霧，優(yōu)選噴霧。對于包衣而言，例如將1kg的素片(250mg/片)使用HiCoater(Freund產(chǎn)業(yè)公司)等通氣式包衣裝置進(jìn)行噴霧包衣時，可以基于排氣溫度基準(zhǔn)設(shè)定送風(fēng)溫度，以風(fēng)量1.5～3.5m3/分鐘、噴霧速度5g/分鐘～50g/分鐘進(jìn)行。本發(fā)明的固體制劑的具體的結(jié)構(gòu)沒有特別限定，例如可以為細(xì)粒、顆粒、膠囊劑、片劑中的任一者，在片劑的情況下，可以設(shè)置用于使分割容易的1或2個割線。應(yīng)予說明，片劑的形狀沒有特別限定，例如可以舉出圓形、橢圓形(除正圓以外的所有長圓形：橢圓形(オーバル形)、蛋形、橢圓體形、橢圓形(小判形)等)、菱形、三角形等。也可以為所謂不規(guī)則形狀的片。割線的形狀可以為平槽型、U字型槽型或V字型槽型中的任一者，片劑為橢圓形狀時，優(yōu)選沿短軸形成。本發(fā)明的固體制劑優(yōu)選為片劑或膠囊劑，作為片劑，更優(yōu)選為薄膜包衣片。上述片劑的尺寸沒有特別限定，在大致圓柱狀的情況下，該圓柱的直徑優(yōu)選為5～11mm，更優(yōu)選為5～10mm，進(jìn)一步更優(yōu)選為5～9mm。上述片劑為不規(guī)則形狀的片時，該不規(guī)則形狀的片的最大長度可以為5～11mm，更優(yōu)選為5～10mm，進(jìn)一步更優(yōu)選為5～9mm。本發(fā)明的第2形態(tài)為一種方法，是含有某種苯并硫雜(二)氮雜衍生物的固體制劑的著色防止或著色減少方法，其特征在于，在上述固體制劑中不添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合，或者當(dāng)在上述固體制劑中添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合時，將上述苯并硫雜(二)氮雜衍生物與(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的組合隔離。上述苯并硫雜(二)氮雜衍生物與本發(fā)明的第1形態(tài)的(A)成分相同。因此，以下稱為(A)成分。上述(b)聚乙二醇與本發(fā)明的第1形態(tài)的(b)成分相同。因此，以下，稱為(b)成分。上述(C)聚乙烯醇與本發(fā)明的第1形態(tài)的(C)成分相同。因此，以下，稱為(C)成分。(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合被隔離時，本發(fā)明的固體制劑中所含的(b)成分和/或(C)成分的含量沒有限制。另一方面，(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合未被隔離時，即，(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合能夠接觸時，在本發(fā)明的固體制劑中不配合(b)成分和(C)成分的組合。應(yīng)予說明，在此的“不配合”是指在本發(fā)明的固體制劑中實(shí)質(zhì)上不配合，可以在能夠避免或減少本發(fā)明的固體制劑的著色的范圍存在微量的(b)成分和(C)成分。具體而言，即使(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合能夠接觸，也以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)可以存在小于1.0重量％的(b)成分，另外，可以存在小于0.1重量％、進(jìn)而小于0.01重量％的(b)成分。另外，即使(A)成分與(b)成分和(C)成分的組合能夠接觸，也以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)可以存在小于10重量％的(C)成分，另外，可以存在小于5重量％的(C)成分，進(jìn)而，可以存在小于1重量％的(C)成分。本發(fā)明的第1形態(tài)的上述的說明適用于本發(fā)明的第2形態(tài)的固體制劑。因此，例如，固體制劑中的(A)成分的含量沒有特別限定，以固體制劑的總重量為基準(zhǔn)，可以為0.01～50重量％，優(yōu)選0.05～40重量％，更優(yōu)選0.1～30重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選0.2～20重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5～10重量％，特別優(yōu)選0.8～5重量％。另外，固體制劑中的(A)成分的含量沒有特別限定，可以為0.1～100mg，優(yōu)選0.3～75mg，更優(yōu)選0.5～50mg，進(jìn)一步更優(yōu)選0.8～30mg，特別優(yōu)選為1～20mg。通過本發(fā)明，能夠使含有(A)成分的固體制劑中的該衍生物穩(wěn)定化，能夠提供含有穩(wěn)定化了的(A)成分的固體制劑。上述固體制劑中的(A)成分即使在高溫和/或多濕的環(huán)境下也經(jīng)時穩(wěn)定。因此，即使將本發(fā)明的固體制劑置于高溫和/或多濕的環(huán)境下也能夠避免或抑制因(A)成分的不穩(wěn)定化所致的固體制劑的著色(特別是紅色著色)的發(fā)生。特別是本發(fā)明的固體制劑在密閉環(huán)境下也穩(wěn)定。因此，通過本發(fā)明，能夠?qū)⒐腆w制劑長時間保存，另外，能夠維持該固體制劑中所含的(A)成分的藥效。特別是通過本發(fā)明，含有(A)成分的固體制劑即使在夏季的高溫多濕的環(huán)境下也穩(wěn)定。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明能夠提供含有特定苯并硫雜(二)氮雜衍生物的經(jīng)穩(wěn)定化的固體制劑。上述特定的苯并硫雜(二)氮雜衍生物能夠作為IBAT抑制劑發(fā)揮作用，因此，本發(fā)明的固體制劑對于高脂血癥、高甘油三酯血癥、高貝它脂蛋白血癥(高LDL)、高前貝它脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低阿爾法脂蛋白血癥(低HDL)等的異常脂血癥狀和疾病的治療以及功能性便秘癥和便秘主導(dǎo)型的腸易激綜合征的治療長時間有用。實(shí)施例以下，示出實(shí)施例和比較例對本發(fā)明更具體地進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例等限定。＜參考例1～9＞將1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氫－1,5－苯并硫氮雜(艾洛比希巴特，Elobixibat)和表1所示的添加劑按照以目視的分量計為1:1的體積比的方式進(jìn)行混合，得到參考例3～9的混合物。但是，參考例8和9中，在將表1所示的2種添加物以1:1的重量比混合的基礎(chǔ)上，將得到的混合物與艾洛比希巴特按照以目視的分量計為1:0.5的體積比的方式進(jìn)行混合。將參考例3～9的混合物以及作為參考例1的僅艾洛比希巴特、以及作為參考例2的僅Macrogol6000在60℃且75％的相對濕度的環(huán)境下用鋁袋密封在氣密狀態(tài)下保存2周。通過目視觀察保存后的參考例1～2和參考例3～9的混合物有無著色。將結(jié)果示于表1。[表1]由表1可知，艾洛比希巴特單獨(dú)(參考例1)或Macrogol6000單獨(dú)(參考例2)時，未發(fā)現(xiàn)著色。另外，艾洛比希巴特與聚乙烯醇部分皂化物(參考例3)、羥丙甲纖維素(參考例4)、滑石(參考例5)或氧化鈦(參考例6)的混合物中也未發(fā)現(xiàn)著色。另一方面，艾洛比希巴特、聚乙烯醇部分皂化物和Macrogol6000這3成分體系(參考例9)中產(chǎn)生淡粉色的著色。對于艾洛比希巴特和Macrogol6000的2成分體系(參考例7)，艾洛比希巴特、Macrogol6000和氧化鈦的3成分體系(參考例8)，雖然稍微著色為淡黃色，但不是參考例9這樣的淡粉色。因此，可知含有艾洛比希巴特的制劑的紅色著色的原因在于聚乙二醇和聚乙烯醇的組合與艾洛比希巴特的接觸。＜實(shí)施例1～4和比較例1～2＞將結(jié)晶纖維素(賦形劑)、D－甘露醇(賦形劑)、羥丙甲纖維素(粘合劑)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)、輕質(zhì)無水硅酸(流動化劑)、硬脂酸鎂(潤滑劑)和1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?－2,3,4,5－四氫－1,5－苯并硫氮雜(艾洛比希巴特，Elobixibat)通過常規(guī)方法(袋混合或通過容器旋轉(zhuǎn)式混合機(jī)混合，利用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片)進(jìn)行制片，得到以5重量％的濃度含有艾洛比希巴特(原藥)的素片(素片的重量：110mg或320mg)。在純化水中加入羥丙甲纖維素(包衣劑)或聚乙烯醇部分皂化物(包衣劑)、以及Macrogol6000(增塑劑)，充分混合至溶解。溶解后加入氧化鈦(著色劑)，充分混合，使其分散。將該液體作為薄膜包衣液。將實(shí)施例1～4和比較例1～2的薄膜包衣的組成示于表2。利用鍋型包衣機(jī)對上述素片噴霧上述薄膜包衣液，得到實(shí)施例1、3、比較例1和比較例2的薄膜包衣片。另一方面，在純化水中加入羥丙甲纖維素，充分混合至溶解，作為屏蔽包衣液。利用鍋型包衣機(jī)對素片噴霧屏蔽包衣液，進(jìn)行屏蔽包衣。然后，對進(jìn)行了屏蔽包衣的片劑噴霧上述含有聚乙烯醇的薄膜包衣液，得到賦予了屏蔽包衣層的實(shí)施例2和實(shí)施例4的薄膜包衣片。將得到的實(shí)施例1～4和比較例1～2的薄膜包衣片利用鋁袋密封，以氣密狀態(tài)在60℃且75％的相對濕度的環(huán)境下保存2周。觀察保存前后的片劑的外觀，對著色狀態(tài)進(jìn)行評價。將結(jié)果示于表2。[表2]由表2可知，薄膜包衣同時含有聚乙烯醇部分皂化物和Macrogol6000且該薄膜包衣與素片接觸的比較例1和比較例2的片劑的表面著色為淡粉色。另一方面，薄膜包衣不同時含有聚乙烯醇部分皂化物和Macrogol6000且該薄膜包衣與素片接觸的實(shí)施例1和實(shí)施例3未發(fā)現(xiàn)片劑表面的紅色著色。另外，即使在薄膜包衣同時含有Macrogol6000和聚乙烯醇部分皂化物的情況下，在素片與薄膜包衣之間設(shè)有屏蔽包衣層的實(shí)施例2和實(shí)施例4也能夠抑制著色。當(dāng)前第1頁1 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