用于液體或固體成分的經皮和透皮遞送的柱塞狀物質傳送裝置的制作方法

本申請涉及用于液體或固體成分(liquid or solid compositions)的經皮或透皮遞送的柱塞狀(plunger-like)物質傳送裝置，以及使用該裝置的方法。

背景技術：

通常，藥物是通過能夠被口服的藥片或膠囊而以固體形式服用的。然而，許多生物藥物由于在胃腸道中的降解和肝臟的快速消化而不能夠以這種方式服用。另一種常見的以液體形式給藥的技術是利用金屬皮下注射針進行的注射，這可導致患者的顯著疼痛和不適。例如，美國專利申請No.5,279,585公開了用于將諸如胰島素等流體注射到人體組織內的注射裝置。該裝置包括：殼體；活塞桿，其可移動地安裝在殼體內；以及劑量設定機構，其用于控制活塞桿相對于含流體筒的移動，含流體筒可移動地定位在殼體內。

類似地，已研究了涉及電穿孔、激光燒蝕、超聲、熱、離子導入和化學促滲劑的許多物理和化學技術，以便開發(fā)無痛透皮藥物遞送技術。已發(fā)現(xiàn)，具有大于500的分子量或大于1nm的直徑的分子非常難以穿過正常的人類皮膚。進一步的研究表明，物質的透皮遞送的關鍵屏障是角質層，其為皮膚的外層，厚度大約為4-30微米。攻克該皮膚屏障的侵入性方法已被用于實踐，諸如使用標準注射針和注射器的真皮內注射(ID)、肌肉注射(IM)或皮下注射(SC)。這些方法導致疼痛并且需要熟練的專業(yè)人員來操作。另外，它們可能導致針刺創(chuàng)傷。類似地，現(xiàn)有的從患者提取諸如血液等生物液體的方法存在相同的缺點。

為了提高治療劑和其他活性成分的皮膚滲透性，最近已開發(fā)了打破角質層并輔助將活性劑和活性成分遞送至表皮的微針。這些活性物質然后可以通過表皮的其余部分擴散到真皮并被那里的血管和淋巴管吸收。被吸收的物質然后能夠進入循環(huán)系統(tǒng)。從而，局部的以及全身性的藥物遞送都是可行的。由于在角質層和表皮中不存在神經和血管，因此這是最微創(chuàng)、無痛、不出血的藥物遞送方法。這種方法的另一個優(yōu)點在于，在進行疫苗的局部遞送時,由于表皮富含抗原呈遞細胞并且是疫苗遞送的期望目標，因此可以增強接種效果。

技術實現(xiàn)要素：

本申請涉及用于可控地傳送選定劑量的固體或液體成分的柱塞狀物質傳送裝置，該裝置包括：主體，所述主體具有剛性外殼；以及頭部，所述頭部構造為附接至所述主體，所述頭部具有桿和殼體。此外，所述桿具有第一端，所述第一端具有附接特征以便附接至包含所述主體的所述剛性外殼；以及第二端，所述第二端具有附接特征以便附接至所述殼體，所述第二端還具有施藥件(applicator)；其中，在所述桿上設置有彈性部件(flexible means)，以用于在所述桿的穿過所述殼體的前后軸向移動期間提供上位置和下位置，其中，所述殼體收納所述固體或液體成分。

本應用還涉及使用所述柱塞狀裝置將液體或固體成分遞送至患者的皮膚的方法。該方法包括以下步驟：確定患者身上的需要所述成分的適當遞送部位；放置所述裝置以使得所述施藥件接近所述遞送部位；以及啟動所述裝置以便遞送所述成分。該方法能夠可選地用于在患者的皮膚上產生自我愈合的納米孔道，以用于待給藥成分的透皮遞送。

附圖說明

圖1示出了具有主體和頭部的柱塞狀物質傳送裝置。

圖2示出了裝置的頭部。

圖3示出了裝置的頭部，其中彈性部件處于壓縮狀態(tài)，并且施藥件附接于納米針板。

具體實施方式

除非另有定義，否則本文所使用的所有技術術語和科學術語具有與本主題技術所屬技術領域的普通技術人員所通常理解的意思相同的意思。提供以下定義是為了理解本主題技術以及構造所附權利要求的目的。

除非特別指明，否則本文所用的術語“一個”或“一種”包括單數(shù)和復數(shù)形式。因此，在本申請中，可以可互換地使用術語“一個”、“一種”和“至少一個”。

在本申請的全文中，各個實施例的描述使用了術語“包括”；然而，本領域技術人員應當理解，在一些特定情況下，可以選擇性地使用短語“基本上由…組成”或“由…組成”來描述實施例。

為了更好地理解本申請的教導并且不以任何方式限制這些教導的范圍，除非另有說明，否則所有表示數(shù)量、百分比或比例的數(shù)字以及本文使用的其他數(shù)值，應被理解為在所有情況下都以術語“約”修飾。因此，除非有相反的指示，否則在下述說明書以及所附權利要求中列出的數(shù)值參數(shù)均為近似值，其可根據(jù)試圖獲得的所需特性而變化。至少，每個數(shù)字參數(shù)都應該至少根據(jù)所給出的有效數(shù)字并采用普通的四舍五入技術來解釋。

在本文中，“納米針板(nanochip)”是用于刺穿外皮屏障層，并且將液體或固體成分遞送至表皮(epidermis)設置更深處的結構。納米針板的形狀也可形成為微針(microneedles)、微刀(microknives)或微片(microblade)。

在本文中，“附接特征”包含用于將桿附接至柱塞狀物質傳送裝置的主體的機構。附接特征的實例包括但不限于螺紋、柔性附接膜(flexible attachment membrane)和粘合劑。

在本文中，“彈性部件”包含能夠在桿的前后移動中為桿提供彈性的任何物品。彈性部件的實例包括但不限于彈簧和彈性帶。

在本文中，患者的“皮膚”除了包括患者的角質層、真皮和/或表皮之外，還包括患者身體的粘膜層。

本文使用的其他術語意在由其在本領域中的公知含義來定義。

圖1示出了柱塞狀物質傳送裝置10。該裝置10包括頭部100和主體200。頭部具有將頭部100附接至裝置10的主體200的附接特征300。在一個實施例中，附接特征300是裝置10的頭部100上的螺紋，從而頭部100螺接到裝置10的主體200上，或者反之亦然。在其他實施例中，附接特征300是粘合劑，從而將頭部100暫時或永久性地固定至裝置10的主體200。此外，在另一實施例中，附接特征300卡合在裝置10的主體200上。頭部100構造為附接至主體200，使得能夠容易和便捷地將頭部100從主體200移除或拆除下來。另外，在一些實施例中，頭部100是一次性的。

裝置10的主體200的形狀形成為使得能夠容易地將主體200握持在手中。主體200具有帶第一端和第二端的剛性外殼。主體的第一端以接納裝置10的頭部100的方式構造。在一個實施例中，裝置10的主體200包括使得頭部100在裝置10啟動時能夠進行上下移動的馬達。還能預見到其他用于執(zhí)行該上下移動的方式。

在一些實施例中，裝置10的主體200包括：(a)第二殼體，其具有限定了內部空間的多個壁，內部空間具有上部開口以允許選擇性地訪問第二殼體的內部空間，蓋部件可移除地耦合于第二殼體以用于將第二殼體的內部空間的上部開口封閉；以及(b)頭部100，其與主體200的第一端連接，主體200的第一端能夠可移除地插入第二殼體的內部空間中，裝置10適于在此處幫助患者治療皮膚。

在一些實施例中，裝置10的主體200還可以包括：馬達組件，其位于基體部分中；頂部分，其具有驅動組件，驅動組件位于頂部分中并且與基體部分可操作地聯(lián)接，基體部分從頭部的上端向外延伸，馬達組件與驅動組件可操作地聯(lián)接，使得馬達組件用于致動驅動組件，驅動組件在被馬達組件致動時用于使基體部分振動。

在一些實施例中，上述裝置10的主體200還可以包括：具有馬達的馬達組件，馬達具有從馬達延伸的軸，馬達用于致動軸，軸用于可操作地與基體的驅動組件以及頭部聯(lián)接，使得軸的致動繼而致動了驅動組件；電源，其可操作地與馬達聯(lián)接，從而電源用于向馬達提供電力。

在一些實施例中，上述裝置10的主體200可包括偏心重物，該偏心重物被設計為在馬達致動時產生振動，其中馬達被致動以便使基體和頭部進行振動，從而利用振動的輔助來實施皮膚治療。微針施加方法包括下述步驟：預先確定裝置10的電驅動主體200以及偏心重物的各自質量以及偏心重物的重心的偏心位置；根據(jù)預定的條件設定大于1000-15000rpm的馬達輸出；通過致動馬達獲得大約1000-15000rpm的振動；通過使用連接至握柄部分并且壓在需治療的皮膚區(qū)域上的微圓環(huán)來傳遞振動，以提高沿著裝置10的主體200的軸向施加的壓力。

在一些實施例中，上述裝置10的主體200還可以包括具有開關的馬達組件，開關可操作地聯(lián)接在電源和馬達之間，開關用于控制從電源輸往馬達的電力。在其他實施例中，裝置可以被手動地操作。

在優(yōu)選的實施例中，主體200具有彈性部件，該彈性部件允許連接于主體200的第一端的頭部100進行上下軸向移動或者前后移動。在一個實施例中，裝置10的主體200具有啟動按鈕或者通斷開關。在一些實施例中，裝置10的主體200是借助電池運行的。在其他實施例中，裝置10的主體200是借助電力運行的。

本申請的圖2示出了柱塞狀物質傳送裝置的頭部100。頭部包括桿110和殼體120。在優(yōu)選的實施例中，裝置10的頭部100能夠保持0.001-30ml的液體或固體成分。在另一實施例中，液體或固體成分在頭部100中穩(wěn)定地儲存大約一個月到兩年的時間。

桿110還包括第一端111和第二端112。第一端111具有附接至柱塞狀物質傳送裝置10的主體200的附接特征。桿110的第一端111以這種方式構造：其與主體200的第一端互補，使得主體200的第一端與桿110的第一端111彼此附接。在一些實施例中，膜設置在桿111的第一端以及殼體120的接近桿111的第一端的部分的周圍，以便允許頭部100與裝置10的主體200之間的適當?shù)母浇印?/p>

在一個實施例中，桿具有大于0.1mm的行程。在另一實施例中，桿的軸向移動的頻率大于1Hz。

桿110的第二端112位于與桿110的第一端111相距一定距離的位置。桿110的第二端112具有用于將液體或固體成分遞送到患者的皮膚上的施藥件114。在一個實施例中，在桿110的內部包括保持液體或固體成分的儲腔。在一些實施例中，施藥件114是不透水的。在其他實施例中，施藥件114由硅樹脂制成。

在優(yōu)選的實施例中，施藥件114布置為接近密封件116。在一個實施例中，密封件116布置在施藥件114周圍。在另一實施例中，密封件116布置在施藥件114的上方。在一個實施例中，密封件116選自于由膜和環(huán)組成的組。在優(yōu)選的實施例中，環(huán)由橡膠或彈性材料制成。在其他實施例中，施藥件114以與患者的皮膚接觸的方式布置以便遞送成分。

在一個實施例中，如本申請的圖3所示，納米針板140附接于施藥件114的外部，從而納米針板140在與患者的皮膚接觸的點處產生自我愈合的納米孔道。這對于液體或固體成分的透皮遞送是特別有用的。單個微針的直徑在30-300微米的范圍里，并且針尖的直徑小于10微米，以便在保持機械完整性的同時對患者造成很少的不適。在一個實施例中，針尖的直徑小于2微米，并且針桿的高度為大約100微米。在一些實施例中，高寬比可以為5：1、10：1、15：1、20：1、50：1或更大。

在一些實施例中，本申請?zhí)峁┝擞糜诰植康鼗蛉硇缘叵蚧颊叩钠つw遞送液體或固體成分的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括：(1)柱塞狀物質傳送裝置10，其包括位于頭部110的施藥件114上的微結構的陣列，用于將裝置10施加到患者的皮膚區(qū)域上以產生皮膚的準備區(qū)域，該準備區(qū)域包括皮膚角質層中的多個納米孔道或納米通道；以及(2)遞送機構，其用于使待遞送的液體或固體成分透過皮膚的準備區(qū)域的角質層中的納米孔道或納米通道。在一些實施例中，裝置10可包括納米級針尖和微米級針體，針體可具有5：1、10：1、15：1、20：1或更大的高寬比。

在本文中描述的裝置10可用于液體或固體成分的透皮遞送。裝置10可具有帶微針陣列的頭部100，該微針陣列包括多個由金屬、半導體、玻璃、陶瓷或聚合材料形成的納米針板140。在一些實施例中，頭部100可具有施藥件114，施藥件114帶有納米針板140，納米針板140的形狀形成為微刀或微片。在一些實施例中，納米針板140具有納米級(nanoscale)尖端或邊緣，以及微米級(microscale)主體。

高寬比被定義為結構的深度或高度與其橫向尺寸之間的比例。大高寬比微結構(HARMS)通常具有大于5：1的高寬比，并且這對于多種目的來說是有用的。在本申請中，納米針板140的尖端需要是鋒利的，以便減小插入力，同時納米針板140應足夠高，以允許完全刺穿角質層。

針尖的典型尺寸小于10微米，優(yōu)選地小于5微米并且微器件的高度高于20微米，優(yōu)選地高于50微米。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，這些微器件的高寬比大于10：1，其中尖端和邊緣的尺寸小于5微米，并且微裝置的高度大于50微米。因此可使用HARMS來制造包括納米針板140、微片和微刀在內的用于藥物的透皮遞送或者將體液從皮膚提取出的微裝置。HARMS的另一實例是用于微流體的操作和傳送的納米通道。HARMS典型地由微機電系統(tǒng)(MEMS)和納米制造技術制造，納米制造技術涉及薄膜沉積、光刻、蝕刻和電鍍、注射成型、熱壓花、自組裝以及LIGA處理。

納米針板140還可以包括微通道和微儲腔。在2005年5月18日提交的美國專利申請No.10/908,584以及2006年8月25日提交的美國專利申請No.11/510,078中描述了微裝置的一些實例。這兩個申請的內容以引用的方式全部并入本文。

在一些實施例中，與遞送液體或固體成分相反，納米針板140還可以用于收集體液。在這種情況下，由于納米針板140需要觸及患者的皮膚的真皮層，因此納米針板140的尺寸較大，以便能夠有效地收集體液。

頭部100還包括殼體120。在一個實施例中，桿110穿過殼體120。在另一個實施例中，殼體120延伸超過桿110的第二端112。在其他實施例中，殼體120的接近桿110的第一端111的部分設置有第二附接特征，以使得頭部100牢固地附接至裝置10的主體200的第一端。

在優(yōu)選的實施例中，殼體120將液體或固體成分保持在內部。在其他實施例中，在殼體120內包括儲腔，以保持液體或固體成分。在可能的情況下，借助施藥件114和密封件116，液體或固體成分被密封在殼體120或儲腔內。在一些實施例中，液體或固體成分被密封在殼體120中，使得需要將桿110或殼體120扭轉至密封件破裂，以便將液體或固體成分從殼體120或儲腔中釋放。

此外，在一個實施例中，頭部100包括用于液體或固體成分的儲存和預混合或后混合的混合儲腔。在另一個實施例中，頭部100的殼體120具有用于填充液體或固體成分的孔口。此外，在優(yōu)選的實施例中，殼體120附加地具有混合腔室，以便在桿110在殼體120內軸向移動期間使液體成分與固體成分或凍干固體成分相混合。

在一個實施例中，殼體120由聚碳酸酯或對本領域技術人員來說公知的適當材料制成。

頭部100還包括彈性部件118。在一個實施例中，彈性部件118設置在桿110上。在另一個實施例中，彈性部件118設置在桿110與殼體120之間。在優(yōu)選的實施例中，彈性部件118是彈簧，盡管也可以使用任何已知的能夠提供彈性的物品。

在一個實施例中，彈性部件118用于提供桿110的穿過殼體120的前后移動，以允許施藥件114與患者的皮膚接觸來遞送液體或固體成分。

在優(yōu)選的實施例中，當彈性部件118或者彈簧處于如本申請的圖3所示的壓縮狀態(tài)時，桿110突伸出殼體120。這使得施藥件114能夠更好地接觸患者的皮膚。此外，在另一個實施例中，殼體120設置有密封件，該密封件與桿110的第二端112處的附接特征協(xié)同，以便在桿110處于上位置(如圖2所示)時產生真空，從而通過真空迫使殼體120中的成分被拉拽通過位于桿110的第二端112處的附接特征與殼體120之間的密封件，由此使得所述成分、施藥件114和殼體120能夠與患者的皮膚接觸。

在一些實施例中，與環(huán)境壓力相比，由殼體的與患者的皮膚接觸的端部的軸向移動所產生的真空的瞬時壓力差小于100000Pa。

在一個實施例中，施藥件114周圍的密封件116有助于在殼體120內產生真空，這進一步有助于將液體或固體成分抽吸到患者的皮膚上。在一些實施例中，所選擇的劑量可以大約在0.001ml/hr到100ml/hr之間。

類似地，如圖3所示，當施藥件114與附接至施藥件114的納米針板140一起使用時，納米針板140在皮膚內產生自我愈合的納米孔道。此外，由施藥件114與密封件116在殼體120內產生的真空有助于將液體或固體成分抽吸到患者的皮膚上以及使液體或固體成分穿過因納米針板140而在皮膚中產生的納米孔道。

液體或固體成分可以是用于被經皮或透皮遞送給患者的美容制劑。在一個實施例中，所使用的美容成分選自由玻尿酸及其衍生物、乙酰基六肽-3、維生素A、維生素C、維生素E、α-羥基酸和激素組成的組。在另一個實施例中，藥物成分選自由抗生素、激素、類固醇、抗炎藥、蛋白藥物、藥品、重組紅細胞生成素(rhEPO)、干擾素-α-1b、干擾素β、干擾素γ、氟尿嘧啶、利多卡因、水楊酸、Pureriran、依氟鳥氨酸鹽酸鹽、安體舒通(螺內酯)、氟他胺、胰島素、納米顆粒藥物、硬膜外的合成物(Epidural)、胰島素、重組人甲狀旁腺激素、生長激素、甲狀腺、皮質醇、雌激素、孕酮和睪酮及其組合所組成的組。

在其他實施例中，固體或液體成分可以是藥劑，該藥劑是諸如自然或合成疫苗的活性藥劑，所述自然或合成疫苗選自由疫苗、蛋白類疫苗、多肽類疫苗、基因疫苗和DNA疫苗組成的組，并且能夠抵抗流感(flu)、白喉毒素、破傷風毒素、百日咳(DTaP)、麻疹、腮腺炎、風疹(MMR)、乙型肝炎、脊髓灰質炎、b型流感嗜血桿菌、水痘、肺結核、炭疽病毒、黃熱病、狂犬病、艾滋病(AIDS)、癌癥、腦膜炎球菌、SARS和霍亂。另外，在一些實施例中，藥劑是諸如選自由量子點、功能性納米顆粒、磁性顆粒及其組合組成的組的診斷劑。

在一些實施例中，針對諸如一種或多種美容狀況的醫(yī)療狀況對患者進行治療，所述一種或多種美容狀況選自皮膚老化、皮膚皺紋、暗斑、皮膚變色、保濕、皮膚增亮、皮膚美白、皮膚緊致、皮膚提拉、痤瘡、疣、感染、刺激、干性皮膚和油性皮膚。此外，其他實施例針對以下癥狀和狀況來治療患者：艾滋病、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂體瘤、其他癌癥、流感、感染、血液病、心臟病、背痛、頸部疼痛、身體疼痛、全身疼痛(general pain)、關節(jié)炎、骨質疏松癥、抑郁癥、吸煙、酗酒、超重和肥胖、更年期、面部毛發(fā)生長、禿頂、多囊卵巢綜合征、需要接種、需要麻醉劑以及皮膚疾病。

一種使用如上文所述的柱塞狀物質傳送裝置將液體或固體成分遞送至患者的皮膚的方法。該方法包括以下步驟：識別患者的皮膚上的適當部位；將諸如施藥件114的裝置10放置在患者的皮膚上的適當部位附近；啟動裝置10；以及將液體或固體成分經由施藥件114遞送到患者的皮膚上。

在一個實施例中，該方法還包括為了對液體或固體成分進行透皮遞送而在患者的皮膚內產生納米孔道的步驟。在另一個實施例中，在利用柱塞狀物質傳送裝置10進行治療之后，為了液體或固體成分的延長的釋放而將閉塞層(occlusive layer)布置在皮膚上。在一些實施例中，為了將液體成分輸注入患者的皮膚，使用泵將液體成分泵送至閉塞層。在某些實施例中，對閉塞層的輸注速率大于0.001ml/hr。

作為闡述使用柱塞狀物質傳送裝置產生的自我愈合的納米孔道的示例性實驗，在氣球內部分地填充水，并且在填有水的氣球表面使用帶有頭部100的裝置10，其中頭部100具有帶納米針板的施藥件114。當在氣球上應用該裝置時，水開始透過在具有大于10微米的厚度的氣球表面上產生的納米孔道而滲出。需要著重指出的是，在該處理期間和處理之后，氣球一致保持完整。此外，如果氣球里的空氣釋放超過10秒，則水停止透過納米孔道滲出，這表示納米孔道因氣球的彈性而自我愈合。該實驗表明了在患者的皮膚上使用該裝置如何能夠產生自我愈合的納米孔道。

利用本文所包含的信息，在不背離所附權利要求的精神和范圍的情況下，對本主題技術的精確描述的各種修改對于與本主題有關的本領域技術人員來說都是顯而易見的。由于優(yōu)選實施例和其他描述僅旨在說明當前提供的主題技術的特定方面，因此本主題技術的范圍不應被認為被限定在所定義的過程、屬性或構件。事實上，對于化學或生物化學或相關領域的技術人員來說顯而易見的對用于實施本主題技術的所描述的模式的各種修改旨在落入所附權利要求的范圍以內。