在經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中調(diào)節(jié)活性劑釋放的方法與流程

本發(fā)明涉及添加劑用于在經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)中控制活性劑的滲透速度的應(yīng)用，和相應(yīng)的調(diào)節(jié)經(jīng)皮治療系統(tǒng)的滲透時(shí)段的方法。發(fā)明背景經(jīng)皮治療系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用于在施用期間提供恒定的穿過皮膚和進(jìn)入血流的活性劑的給藥量。因此TTS需要更低的給藥頻率，并在給藥期間提供恒定的血藥水平，避免血藥水平波動(dòng)而帶來危險(xiǎn)，其與副作用增加或治療不充分有關(guān)。有用的給藥期間范圍為1天至7天，而由于方便的每周換藥計(jì)劃，7天是特別有吸引力的。另一方面，對于所需的時(shí)間周期、特別是對于如7天的長的周期而言，提供具有恒定的釋放速度的TTS在技術(shù)上是挑戰(zhàn)性的。依賴于TTS與血流之間的濃度梯度的濃度依賴性的釋放在給藥間隔方面具有限制，且在TTS中需要超過實(shí)際上滲透的和如此被施用的大量的活性成分，且其存在僅用于提供擴(kuò)散的驅(qū)動(dòng)力。因此具有不依賴于TTS中的活性成分的濃度的釋放機(jī)制是有利的，且因此具有提供TTS中用于施用的活性成分的總量的能力，且其能通過TTS中活性成分的總量來定制施用的周期。發(fā)明目的和概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于控制活性劑從經(jīng)皮治療系統(tǒng)釋放的系統(tǒng)，其獨(dú)立于活性劑濃度。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于控制活性劑從經(jīng)皮治療系統(tǒng)釋放的系統(tǒng)，其能通過調(diào)節(jié)TTS中活性成分的量來調(diào)節(jié)施用的時(shí)段。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供利用TTS中活性成分的總量來控制活性劑從經(jīng)皮治療系統(tǒng)釋放的系統(tǒng)。該目的通過本發(fā)明實(shí)現(xiàn)，其涉及添加劑在具有雙相層形式的含活性劑的層的經(jīng)皮治療系統(tǒng)中，以不依賴于活性劑在雙相層中的濃度的方式控制活性劑的滲透速度的應(yīng)用，所述雙相層具有親水性內(nèi)相和疏水性外相，其中內(nèi)相包含添加劑和溶于其中的活性劑，其中所述添加劑對于水具有比對于活性劑更高的親和力，其中所述滲透速度的保持與雙相層中活性劑的量成比例。該目的也通過本發(fā)明實(shí)現(xiàn)，其涉及調(diào)節(jié)經(jīng)皮治療系統(tǒng)的滲透時(shí)段的方法，其通過以下方式實(shí)現(xiàn)：-提供具有雙相層形式的含活性劑的層的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述雙相層具有親水性內(nèi)相和疏水性外相，其中內(nèi)相包含添加劑和溶于其中的活性劑，其中所述添加劑對于水具有比對于活性劑更高的親和力，-調(diào)節(jié)雙相層的內(nèi)相中的活性成分的量達(dá)到期望的施用時(shí)段。不希望受任何理論所束縛，據(jù)認(rèn)為與活性劑形成溶液且對于水具有比對于活性劑更高的親和力的添加劑在TTS應(yīng)用至患者皮膚期間吸收皮膚水分，并由此置換溶解的活性劑。所述被置換的活性劑分子受到了從TTS擴(kuò)散至皮膚并進(jìn)入皮膚的高驅(qū)動(dòng)力。因此擴(kuò)散和相關(guān)的活性劑的滲透速度不依賴于TTS中活性劑的濃度，且在期望的施用期間保持符合TTS中活性劑的總量。根據(jù)本發(fā)明，通過體外滲透試驗(yàn)測定滲透速度，所述滲透試驗(yàn)在延長的時(shí)間期美國藥典(USP)中描述的使用51μm厚的、由具有9％醋酸乙烯酯的乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物組成的膜(CoTranTM膜，3M)和槳式盤裝置進(jìn)行。使用磷酸鹽緩沖液pH4.5作為受體介質(zhì)(900ml；32℃；50rpm)。定期使用驗(yàn)證過的UV光度或HPLC方法來測定活性劑進(jìn)入受體介質(zhì)的滲透速度，優(yōu)選通過HPLC測定。根據(jù)本發(fā)明，所述滲透速度不依賴于TTS的雙相系統(tǒng)中的活性劑的濃度。即，當(dāng)雙相層中活性劑的濃度在例如在1％至30％、優(yōu)選1％至26％的活性劑濃度范圍內(nèi)改變時(shí)，本發(fā)明的TTS提供的滲透速度不顯著變化，即，在20％點(diǎn)內(nèi)、優(yōu)選15％點(diǎn)內(nèi)、更優(yōu)選10％點(diǎn)內(nèi)是恒定的。另外，某個(gè)TTS的滲透速度的保持與雙相層中活性劑的量成比例。即，為在若干天的時(shí)間提供充足的和連續(xù)的活性劑的滲透速度，需要相應(yīng)的比設(shè)計(jì)用于活性劑1-天施用的TTS更高的量的活性劑(mg/cm2)。根據(jù)本發(fā)明，活性劑的滲透速度的保持與雙相層中的活性劑的量在20％點(diǎn)內(nèi)、優(yōu)選在15％點(diǎn)內(nèi)、更優(yōu)選在10％點(diǎn)內(nèi)成比例。在本發(fā)明的含義中，參數(shù)“活性劑的滲透”以μg/cm2提供，且是指在總滲透時(shí)間期間內(nèi)的某個(gè)經(jīng)過的時(shí)間所滲透的活性劑的量，如在體外滲透試驗(yàn)中所測量的。測定值為至少3次試驗(yàn)的平均值。在本發(fā)明的含義中，參數(shù)“滲透速度”以μg/cm2/hr提供，且由某個(gè)取樣間隔期間(例如從第8小時(shí)至第12小時(shí))滲透的活性劑的量(如通過EVA膜的量(μg/cm2)所測定的)除以所述取樣間隔的小時(shí)數(shù)(例如4小時(shí))來計(jì)算。根據(jù)本發(fā)明，通過體外滲透試驗(yàn)測定皮膚滲透速度，所述體外滲透試驗(yàn)在延長的時(shí)間期、在流式細(xì)胞裝備中、使用切皮刀分離的(dermatomized)約300μm厚度的人皮膚進(jìn)行。使用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)pH6.2作為受體介質(zhì)(32℃)。定期使用驗(yàn)證過的UV光度或HPLC方法來測定活性劑進(jìn)入受體介質(zhì)的滲透速度，優(yōu)選通過HPLC測定。根據(jù)本發(fā)明，皮膚滲透速度不依賴于TTS的雙相系統(tǒng)中的活性劑的濃度。即，當(dāng)雙相層中活性劑的濃度在例如在1％至30％、優(yōu)選1％至26％的活性劑濃度范圍內(nèi)改變時(shí)，本發(fā)明的TTS提供的滲透速度不顯著變化，即，在20％點(diǎn)內(nèi)、優(yōu)選15％點(diǎn)內(nèi)、更優(yōu)選10％點(diǎn)內(nèi)是恒定的。另外，某個(gè)TTS的滲透速度的保持與雙相層中活性劑的量成比例。即，為在若干天的時(shí)間提供充足的和連續(xù)的活性劑的滲透速度，需要相應(yīng)的比設(shè)計(jì)用于活性劑1-天施用的TTS更高的量的活性劑(mg/cm2)。根據(jù)本發(fā)明，活性劑的滲透速度的保持與雙相層中的活性劑的量在20％點(diǎn)內(nèi)、優(yōu)選在15％點(diǎn)內(nèi)、更優(yōu)選在10％點(diǎn)內(nèi)成比例。在本發(fā)明的含義中，參數(shù)“活性劑的皮膚滲透”以μg/cm2提供，且是指在總滲透時(shí)間期間內(nèi)的某個(gè)經(jīng)過的時(shí)間所滲透的活性劑的量，如在體外皮膚滲透試驗(yàn)中所測量的。測定值為至少3次試驗(yàn)的平均值。在本發(fā)明的含義中，參數(shù)“皮膚滲透速度”以μg/cm2/hr提供，且由某個(gè)取樣間隔期間(例如從第9小時(shí)至第12小時(shí))滲透的活性劑的量(如通過皮膚的量(μg/cm2)所測定的)除以所述取樣間隔的小時(shí)數(shù)(例如3小時(shí))來計(jì)算。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“經(jīng)皮治療系統(tǒng)”(或TTS)是指一個(gè)系統(tǒng)，活性劑通過該系統(tǒng)全身施用，且特別是指應(yīng)用于患者的皮膚的整個(gè)個(gè)體單元，且其在自粘層結(jié)構(gòu)中包含有效量的活性劑，且在含活性劑的自粘層結(jié)構(gòu)之上包含任選的另外的更大的無活性自粘層結(jié)構(gòu)(覆蓋的粘合劑)。在儲(chǔ)存期間，該TTS通常位于可分離的保護(hù)層，在即將應(yīng)用于患者的皮膚之前將其從所述保護(hù)層除去。以該方式保護(hù)的TTS可被儲(chǔ)存在泡罩包裝或側(cè)面密封袋中。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“含活性劑的自粘層結(jié)構(gòu)”是指在施用期間提供活性劑的釋放區(qū)域的含活性劑的結(jié)構(gòu)。覆蓋的粘著劑加在TTS的全部尺寸上，但不添加至釋放區(qū)域。含活性劑的自粘層結(jié)構(gòu)包括背襯層、含活性劑的雙相層和任選的另外的皮膚接觸層。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“雙相”是指兩種可區(qū)分的、例如視覺上可區(qū)分的區(qū)域(外相和內(nèi)相)的系統(tǒng)，其中內(nèi)相為分散在外相中的沉積物的形式。所述沉積物為例如固溶體微滴。可通過使用顯微鏡來鑒別視覺可區(qū)分的沉積物。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“雙相層”是指在通過例如干燥含溶劑的涂覆混合物或冷卻熱熔的涂覆混合物來將涂覆混合物涂覆后固化的最終的雙相層。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選含溶劑的涂覆混合物。雙相層還可以通過層壓兩層或更多層(例如干燥層)的相同的組合物來制備以提供期望的面積重量。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“干燥的雙相層”是指在膜上涂覆并蒸發(fā)溶劑(基于溶劑的層)后由含溶劑的涂覆混合物得到的雙相層，且與從熱熔的涂覆混合物得到的雙相層(基于熱熔的層)不同。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“l(fā)ogP”是無量綱的，是指辛醇/水分配系數(shù)的對數(shù)，分配系數(shù)定義為化合物在辛醇(非極性溶劑)中的溶解濃度(solubilityconcentration)與其在水(極性溶劑)中的溶解濃度的比例。分配系數(shù)越高，化合物非極性越強(qiáng)。LogP值通常與水溶性逆相關(guān)，且已知為親油性的量度。根據(jù)E.Miyamoto等人描述的方法(E.Miyamoto等人"Physico-chemicalPropertiesofOxybutynin"Analyst(1994),119,1489-1492)在pH7.4、37℃和在適合的緩沖溶液中0.15的離子強(qiáng)度來測定辛醇/水分配系數(shù)(辛-1-醇/水分配系數(shù))。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“吸濕性”是物質(zhì)吸收水的能力。使用含最少量的水的物質(zhì)制備本發(fā)明的TTS。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“固溶體”是指活性劑與添加劑的混合物，提供固態(tài)溶液形式的單一均相。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“聚合物混合物”包括各聚合物的混合物，所述各聚合物包含一種或多種相同的單體但提供不同的等級(jí)。不同等級(jí)的各聚合物是可通過不同的性質(zhì)(例如粘度)來區(qū)分的聚合物，且通?？梢砸圆煌虡?biāo)商購獲得。例如，商購可得到的產(chǎn)品90和30提供單獨(dú)的等級(jí)的聚乙烯吡咯烷酮(單體乙烯基吡咯烷酮的聚合物)；商購可得的產(chǎn)品DowBIO-PSA7-4201和BIO-PSA7-4301提供單獨(dú)等級(jí)的壓敏粘著聚硅氧烷。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“壓敏粘著組合物”是指特別是在使用手指壓力時(shí)粘著的組合物，其持久發(fā)粘，產(chǎn)生強(qiáng)持力，且應(yīng)可從光滑平面移除而不留殘余。壓敏粘著組合物的壓敏粘著特性基于適合的膠粘劑或基于作為一種或多種壓敏粘著聚合物的聚合物或者聚合物混合物，或基于兩者。一種或多種壓敏粘著聚合物可以固體形式或與適合的溶劑(例如庚烷類或乙酸乙酯)的混合物形式獲得。根據(jù)某個(gè)實(shí)施方案，聚合物或聚合物混合物為一種或多種壓敏粘著聚硅氧烷。商購可得的可用的壓敏粘著聚硅氧烷類的實(shí)例包括標(biāo)準(zhǔn)的BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、胺相容的(封端的(endcapped))BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)、柔軟的皮膚粘合劑系列(7-9800)和BIO-PSA熱熔粘合劑，其由DowCorning制造。優(yōu)選的壓敏聚硅氧烷類為庚烷-和乙酸乙酯-溶劑化的壓敏粘著聚硅氧烷類，其包括BIO-PSA7-4201、BIO-PSA7-4301、BIO-PSA7-4202和BIO-PSA7-4302。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“壓敏粘著混合物”是指至少與一種溶劑(例如，庚烷類或乙酸乙酯)混合的一種或多種壓敏粘著聚合物。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“聚乙烯吡咯烷酮”是指聚乙烯吡咯烷酮，其有多于10％可至少溶于乙醇中、優(yōu)選還溶于水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正-丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、丙三醇、三乙醇胺、丙酸和乙酸中。商購可得的聚乙烯吡咯烷酮的實(shí)例包括BASF提供的12PF、17PF、25、30和90F。根據(jù)反映聚乙烯吡咯烷酮等級(jí)的平均分子量的K-值來定義的不同等級(jí)。12PF特征為10.2至13.8的K-值范圍，相當(dāng)于標(biāo)稱K-值12。17PF特征為15.3至18.4的K-值范圍，相當(dāng)于標(biāo)稱K-值17。25特征為22.5至27.0的K-值范圍，相當(dāng)于標(biāo)稱K-值25，30特征為27.0至32.4的K-值范圍，相當(dāng)于標(biāo)稱K-值30。90F特征為81.0至97.2的K-值范圍，相當(dāng)于標(biāo)稱K-值90。優(yōu)選的等級(jí)為30和90F。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“K-值”是指根據(jù)歐洲藥典(Ph.Eur.)和USP用于“聚維酮”的專題、由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相對粘度計(jì)算的值。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“面積重量”是指單獨(dú)層或各單獨(dú)層的總和(除背襯層和釋放襯墊之外)的干重，且以g/m2提供。面積重量可以是一層的涂布重量，或各單獨(dú)層的涂布重量的總和。層中活性劑或聚合物的量(以mg/cm2或％提供)是指或基于所述層的面積重量。除非另外指定，“％”是指重量-％。附圖簡述圖1描述了實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的滲透速度。圖2描述了實(shí)施例5、實(shí)施例6和實(shí)施例7的皮膚滲透速度。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，在具有雙相層形式的含活性劑的層的經(jīng)皮治療系統(tǒng)中使用添加劑，所述雙相層具有親水性內(nèi)相和疏水性外相，其中內(nèi)相包含添加劑和溶于其中的活性劑，其中所述添加劑對于水具有比對于活性劑更高的親和力，用于以不依賴于活性劑在雙相層中的濃度的方式來控制活性劑的滲透速度，其中所述滲透速度的保持與雙相層中活性劑的量成比例。根據(jù)本發(fā)明，提供調(diào)節(jié)經(jīng)皮治療系統(tǒng)的滲透時(shí)段的方法，其通過以下方式實(shí)現(xiàn)：-提供具有雙相層形式的含活性劑的層的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述雙相層具有親水性內(nèi)相和疏水性外相，其中內(nèi)相包含添加劑和溶于其中的活性劑，其中所述添加劑對于水具有比對于活性劑更高的親和力，-調(diào)節(jié)雙相層的內(nèi)相中的活性成分的量達(dá)到期望的施用時(shí)段。根據(jù)本發(fā)明，所述添加劑與活性劑形成固溶體。根據(jù)本發(fā)明的添加劑可以是吸濕性組合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，所述添加劑是吸濕性聚合物或吸濕性聚合物的混合物。吸濕性聚合物或吸濕性聚合物的混合物可以能吸收約1％至多至約60％、優(yōu)選約10％至多至約60％、更優(yōu)選約30％至多至約60％的水。根據(jù)某些實(shí)施方案，所述添加劑是吸濕性聚合物或吸濕性聚合物的混合物，其選自:-聚乙烯吡咯烷酮，-乙烯基己內(nèi)酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，-聚乙二醇類，-聚丙二醇類，-丙烯酸類聚合物，-改性纖維素。根據(jù)某些特定的實(shí)施方案，所述添加劑是吸濕性聚合物或吸濕性聚合物的混合物，其選自:-具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，-乙烯基己內(nèi)酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，-聚乙二醇類，-聚丙二醇類，-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，-羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯。根據(jù)某些實(shí)施方案，所述添加劑是具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮或具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的混合物。根據(jù)某個(gè)實(shí)施方案，所述添加劑不單獨(dú)是聚乙烯吡咯烷酮(特別地具有至少80或80至200的K值的PVP)。根據(jù)某些實(shí)施方案，雙相層的添加劑的量范圍為0.1mg/cm2至10.0mg/cm2或0.1mg/cm2至5.0mg/cm2或0.3mg/cm2至3.0mg/cm2。所述添加劑在雙相層中可以以約1％至約20％或約1％至約15％約1％至約10％的濃度存在?？捎糜诟鶕?jù)本發(fā)明的TTS的活性劑可具有約2.8至約6或約3至約6、優(yōu)選超過3至約6或超過3至約5的logP值。根據(jù)某些實(shí)施方案，所述活性劑具有約1mg/L至少于100mg/L或約5mg/L至約50mg/L或約5mg/L至約25mg/L的水中溶解度，優(yōu)選所述活性劑具有超過3至約6的logP值和約5mg/L至約50mg/L的水中溶解度。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性劑是胺官能團(tuán)的藥物，其在pH7.4具有約2.8的logP值。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，胺官能團(tuán)的藥物具有7.4至8.4的pKa。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，胺官能團(tuán)的藥物在pH7.4具有約2.8的logP值，并具有7.4至8.4的pKa。pKa值可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法測定。一個(gè)特別優(yōu)選的方法是在室溫藥物水溶液的電位滴定法(未添加有機(jī)共溶劑)。特別優(yōu)選的胺官能團(tuán)的藥物是多巴胺D2激動(dòng)劑，其可用于例如治療帕金森病。尤其優(yōu)選的多巴胺D2受體激動(dòng)劑是氨基四氫萘化合物，諸如5,6,7,8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚(INN:羅替戈汀)。特別優(yōu)選的胺官能團(tuán)的藥物的其他實(shí)例為N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-丙酰胺(INN:芬太尼)，其可用于治療疼痛，并且是抗膽堿能藥，對平滑肌顯示解痙作用，并抑制乙酰膽堿對平滑肌的毒蕈堿樣作用?？捎糜诒景l(fā)明的所述抗膽堿藥的實(shí)例是甘醇酸4-二乙基氨基-2-丁炔基酯苯基環(huán)己基酯(INN:奧昔布寧)和異丁酸2-[3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯基酯(INN:非索羅定)。奧昔布寧和非索羅定可用于治療尿失禁。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解胺官能團(tuán)的藥物、諸如羅替戈汀、芬太尼、奧昔布寧和非索羅定均可以以多種異構(gòu)形式存在。需理解的是在該情況中胺官能團(tuán)的藥物可以是任何單一異構(gòu)體或不同異構(gòu)體的混合物。如果胺官能團(tuán)包含不對稱碳原子，則可使用任何單一對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。羅替戈汀、芬太尼、奧昔布寧和非索羅定均包含一個(gè)不對稱原子。因此，這些化合物的S-或R-對映異構(gòu)體或外消旋物或任何其他對映異構(gòu)體混合物可用作所述胺官能團(tuán)的藥物。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，所述活性劑選自羅替戈汀、芬太尼、奧昔布寧和非索羅定。根據(jù)某個(gè)實(shí)施方案，所述活性劑表示羅替戈汀堿。根據(jù)某個(gè)特定的實(shí)施方案，所述添加劑不單獨(dú)是聚乙烯吡咯烷酮(特別地具有至少80或80至200的K值的PVP)，且活性劑不是羅替戈汀堿。根據(jù)某些實(shí)施方案，活性劑與添加劑的比例為1:0.2至1:1、優(yōu)選1:0.2至1:0.8或1:0.4至1:0.6。根據(jù)本發(fā)明，活性劑在TTS的雙相層中可以以任何濃度存在。根據(jù)某些實(shí)施方案，活性劑以雙相層的約1％至約30％、優(yōu)選約2％至約25％或約5％至約25％的濃度存在。根據(jù)某些實(shí)施方案，雙相層的活性劑以0.1mg/cm2至10.0mg/cm2的量存在、優(yōu)選以0.3mg/cm2至1.0mg/cm2或1.0mg/cm2至1.5mg/cm2或1.5mg/cm2至5.0mg/cm2的量存在。根據(jù)本發(fā)明的TTS的雙相層包含疏水性外相和親水性內(nèi)相。根據(jù)某個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述親水性內(nèi)相在外相中形成分散的沉積物?？梢砸匀魏蚊娣e重量對雙相層涂覆，但優(yōu)選以約30g/m2至約400g/m2或約30g/m2至約200g/m2或約100g/m2至約200g/m2的面積重量進(jìn)行涂覆。根據(jù)某些實(shí)施方案，制備具有親水性內(nèi)相的雙相層，所述親水性內(nèi)相包含90％至100％、優(yōu)選95％至100％或99％至100％的由所述添加劑和活性劑組成的溶液。根據(jù)某些實(shí)施方案，所述雙相層是干燥的雙相層。在膜上涂覆并蒸發(fā)溶劑后從含溶劑的雙相涂覆混合物得到所述干燥的雙相層。所得到的層(基于溶劑的層)區(qū)別于從熱熔的涂覆混合物得到的雙相層(基于熱熔的層)。根據(jù)本發(fā)明的TTS的雙相層還可包含一種或多種抗氧化劑。適合的抗氧化劑為焦亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚及其酯類、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或棓酸丙酯、優(yōu)選焦亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯和生育酚?？寡趸瘎┛梢苑奖愕匾噪p相層的約0.001％至約0.5％的量存在。除上文提及的成分之外，本發(fā)明的雙相層還可包含其他的各種賦形劑或添加劑，例如增溶劑、填充劑、增粘劑、在增加活性劑滲透性方面影響角質(zhì)層的屏障性能的物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑。適合的滲透促進(jìn)劑可選自脂肪醇類、脂肪酸類、脂肪酸酯類、脂肪酸酰胺類、丙三醇或其脂肪酸酯類、N-甲基吡咯烷酮、萜類，諸如苧烯、[α]-蒎烯、[α]-萜品醇、香芹酮、香芹醇、氧化苧烯、氧化蒎烯、1,8-桉葉油素，且最優(yōu)選抗壞血酸棕櫚酸酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的TTS不包含滲透促進(jìn)劑。根據(jù)本發(fā)明，TTS的雙相層的外相是疏水性外相。根據(jù)本發(fā)明的某個(gè)實(shí)施方案，所述疏水性外相是壓敏粘著組合物。根據(jù)本發(fā)明的某個(gè)實(shí)施方案，所述疏水性外相是壓敏粘著組合物，其包含為壓敏粘著聚合物的聚合物或聚合物混合物，所述壓敏粘著聚合物選自聚硅氧烷類、聚異丁烯類、聚丙烯酸酯類、苯乙烯和丁二烯的共聚物、苯乙烯和異戊二烯的共聚物，優(yōu)選選自聚硅氧烷類或聚異丁烯類。適用于熱熔涂覆的壓敏粘著聚合物在160℃顯示不超過60Pa·s、不超過80Pa·s、不超過100Pa·s、不超過120Pa·s或最多150Pa·s的動(dòng)態(tài)粘度。根據(jù)壓敏粘著聚合物在160℃的動(dòng)態(tài)粘度，可能需要添加軟化劑、諸如蠟類、硅油類、甘油、甘油與脂肪酸類或多元醇類的縮合物、或乙酸月桂酯、或特別是甘油單月桂酸酯、乙酸月桂酯、式R-C(O)-OR’的蠟類、烷基甲基硅氧烷蠟類、硅氧基化的(siloxated)聚醚蠟類、有機(jī)蠟類或甘油，以在熱熔制備過程期間以適合的方式調(diào)節(jié)壓敏粘著聚合物的粘度。適用于含溶劑的涂覆混合物的壓敏粘著聚合物在160℃顯示150Pa·s以上的動(dòng)態(tài)粘度，因此需要加入軟化劑以適合用于熱熔制備過程。根據(jù)本發(fā)明的某個(gè)實(shí)施方案，所述壓敏粘著組合物不包含軟化劑，在添加壓敏粘著組合物后，所述軟化劑在160℃使得所述壓敏粘著組合物的粘度降低至不超過60Pa·s、不超過80Pa·s、不超過100Pa·s、不超過120Pa·s或至多150Pa·s。根據(jù)本發(fā)明的某個(gè)實(shí)施方案，外相不包含壓敏粘著組合物，其在160℃具有不超過60Pa·s、不超過80Pa·s、不超過100Pa·s、不超過120Pa·s或至多150Pa·s的動(dòng)態(tài)粘度。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，外相中的聚合物或聚合物混合物是壓敏粘著聚合物，其選自聚硅氧烷類、聚異丁烯類、聚丙烯酸酯類、苯乙烯和丁二烯的共聚物、苯乙烯和異戊二烯的共聚物、優(yōu)選選自聚硅氧烷類或聚異丁烯類。在本發(fā)明的某個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，外相中的聚合物或聚合物混合物是壓敏粘著聚硅氧烷。壓敏粘著聚硅氧烷類為與各種類型的皮膚(包括濕的皮膚)的快速結(jié)合提供適合的粘性、適合的粘著性和粘合性質(zhì)、多至7天的與皮膚的長效粘附、高度柔性、水分的滲透性及與多種活性和膜物質(zhì)的相容性。為它們提供足夠的耐胺性、在胺的存在下增強(qiáng)的穩(wěn)定性是可能的。所述壓敏粘著聚合物基于在聚合物中的樹脂概念，其中，通過硅烷醇封閉的聚二甲基硅氧烷與二氧化硅樹脂的縮合反應(yīng)制備聚硅氧烷，為了胺穩(wěn)定性該殘留的硅烷醇官能團(tuán)又用三甲基硅氧基封端。二甲基硅氧烷醇含量對粘性-彈性性能的粘性組分有幫助，并影響粘著劑的濕潤和覆蓋性。樹脂用作增粘劑和增強(qiáng)劑，且參與彈性成分。二甲基硅氧烷醇和樹脂的正確平衡提供了正確粘著性。壓敏聚硅氧烷類的粘著強(qiáng)度對于期望的皮膚接觸可以是充足的。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，將增塑劑或增粘劑摻入制劑中以改善雙相層的粘著特性。在一個(gè)單獨(dú)的情況中，通過添加少量增粘劑來改善粘性是有利的。優(yōu)選的壓敏粘著聚合物在溶劑如庚烷、乙酸乙酯或其他揮發(fā)性硅氧烷液中被提供或使用。對于本發(fā)明，優(yōu)選壓敏粘著聚硅氧烷在庚烷或乙酸乙酯中的壓敏粘著混合物。固體含量通常為60至80％。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的壓敏粘著聚硅氧烷在庚烷中的壓敏粘著混合物特征為超過150mPas或約200mPas至約700mPas、特別是約350mPas至約600mPas、更優(yōu)選約480mPas至約550mPas、或最優(yōu)選約500mPas、或可選擇地約400mPas至約480mPas、或最優(yōu)選約450mPas的溶液粘度(在25℃，60％固體含量，在庚烷中)。其特征還在于小于約1×109泊(Poise)或約1×105至約9×108泊、或更優(yōu)選約1×105至約1×107泊、或最優(yōu)選約5×106泊、或可選擇地更優(yōu)選為約2×107至約9×108泊、或最優(yōu)選1×108泊的復(fù)數(shù)粘度(在0.01rad/s，在30℃)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的壓敏粘著聚硅氧烷在乙酸乙酯中的壓敏粘著混合物特征為超過350mPas、或約400mPas至約1500mPas、特別是約600mPas至約1300mPas、更優(yōu)選約1100mPas至約1300mPas、或最優(yōu)選約1200mPas、或可選擇地約700mPas至約900mPas、或最優(yōu)選約800mPas的溶液粘度(25℃，60％固體含量，乙酸乙酯)。其特征還在于小于約1×109泊或約1×105至約9×108泊、或更優(yōu)選約1×105至約1×107泊、或最優(yōu)選約5×106泊、或可選擇地更優(yōu)選約2×107至約9×108泊、或最優(yōu)選約1×108泊的復(fù)數(shù)粘度(在0.01rad/s，30℃)。根據(jù)某個(gè)實(shí)施方案，優(yōu)選以下的壓敏粘著混合物：特征為500mPas的溶液粘度(在25℃、約60％固體含量、在庚烷中)的在庚烷中的壓敏粘著聚硅氧烷和特征為450mPas的溶液粘度(在25℃，60％固體含量，在庚烷中)的在庚烷中的壓敏粘著聚硅氧烷。根據(jù)某個(gè)其他的實(shí)施方案，優(yōu)選以下的壓敏粘著混合物：特征為1200mPas的溶液粘度(在25℃，約60％固體含量，在乙酸乙酯中)的在乙酸乙酯中的壓敏粘著聚硅氧烷和特征為800mPas的溶液粘度(在25℃，約60％固體含量，在乙酸乙酯中)的在乙酸乙酯中的壓敏粘著聚硅氧烷。適合的壓敏粘著聚硅氧烷類可從DowBIO-PSAStandardSiliconeAdhesives獲得。優(yōu)選的壓敏粘著聚硅氧烷在庚烷中的壓敏粘著混合物為BIO-PSA7-4301和BIO-PSA7-4201SiliconeAdhesives，且優(yōu)選的在乙酸乙酯中的壓敏粘著混合物為BIO-PSA7-4302和BIO-PSA7-4202SiliconeAdhesives。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，優(yōu)選BIO-PSA7-4301和BIO-PSA7-4201的混合物，且根據(jù)某些其他實(shí)施方案，優(yōu)選BIO-PSA7-4302和BIO-PSA7-4202的混合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，優(yōu)選的混合物提供50:50的比例，根據(jù)某些其他實(shí)施方案，混合物提供60:40或70:30的比例。BIO-PSA7-4301具有500mPas的溶液粘度(在25℃，約60％固體含量，在庚烷中)和5×106泊的復(fù)數(shù)粘度(在0.01rad/s，在30℃)。BIO-PSA7-4201具有450mPas的溶液粘度(在25℃，約60％固體含量，在庚烷中)和1×108泊的復(fù)數(shù)粘度(在0.01rad/s，在30℃)。BIO-PSA7-4302具有1200mPas的溶液粘度(在25℃，約60％固體含量，在乙酸乙酯中)和5×106泊的復(fù)數(shù)粘度(在0.01rad/s，在30℃)。BIO-PSA7-4202具有800mPas的溶液粘度(在25℃，約60％固體含量，在庚烷中)和1×108泊的復(fù)數(shù)粘度(在0.01rad/s，在30℃)。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，在向患者的皮膚施用1至7天的施用期間，通過所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供治療有效量的活性劑達(dá)1至7天。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，在向患者的皮膚施用1天的施用期間，通過本發(fā)明的經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供治療有效量的活性劑達(dá)1天。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，在向患者的皮膚施用3天的施用期間，通過本發(fā)明的經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供治療有效量的活性劑達(dá)3天，優(yōu)選在向患者的皮膚施用4天的施用期間提供4天，或者在向患者的皮膚施用7天的施用期間提供7天。實(shí)施例現(xiàn)在將根據(jù)附屬實(shí)施例更詳盡地描述本發(fā)明。然而，應(yīng)理解以下描述僅用于說明性目的，且不因當(dāng)以任何方式被認(rèn)為是本發(fā)明的限制。實(shí)施例1含活性劑的雙相涂覆混合物的組成在以下表1中概述。表1固體溶液賦形劑[％][％]羅替戈汀7.504.665聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon90F)3.332.07乙醇-14.04焦亞硫酸鈉溶液(10％w/w)0.00150.0093抗壞血酸棕櫚酸酯0.0170.010DL-α-生育酚0.0420.026BIO-PSAQ7-4301(70.0％w/w)53.4747.515BIO-PSAQ7-4201(70.0％w/w)35.6431.67總計(jì)100.00100.005含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的制備(步驟1):將6.66g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon90F)、0.083gDL-α-生育酚、0.033g抗壞血酸棕櫚酸酯和0.030g焦亞硫酸鈉水溶液(10％重量)與25.93g無水乙醇混合，得到澄清的溶液(300-2000rpm，螺旋槳式攪拌器)。加入15.00g羅替戈汀的多晶型物II，同時(shí)以300rpm攪拌，并加熱至60℃達(dá)90min。將該混合物加入152.80g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4301(70.0％重量，在正庚烷中)中，并加入101.84g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4201(70.0％重量，在正庚烷中)，以2000rpm攪拌10min(渦輪攪拌機(jī))，得到穩(wěn)定的分散液。經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的制備(步驟2):將步驟1中得到的混合物涂布至適合的聚酯釋放襯墊(例如ScotchpakTM9744)上。將涂布的釋放襯墊片置于干燥箱中，并在50℃干燥約30min，然后在110℃干燥約10min。選擇涂布厚度使得除去溶劑后含羅替戈汀的層的面積重量為60g/m2。將含羅替戈汀的層與聚酯-型背襯箔層壓。最后，從所述含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)沖壓出尺寸10cm2的單個(gè)系統(tǒng)(TTS)，并密封至小藥袋中。實(shí)施例2含活性劑的雙相涂覆混合物的組成在以下表2中概述。表2固體溶液賦形劑[％][％]羅替戈汀9.005.48聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon90F)4.002.43乙醇-16.48焦亞硫酸鈉溶液(10％w/w)0.00180.011抗壞血酸棕櫚酸酯0.0200.012DL-α-生育酚0.0500.031BIO-PSAQ7-4301(70.0％w/w)43.4637.78BIO-PSAQ7-4201(70.0％w/w)43.4637.78總計(jì)100.00100.00含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的制備(步驟1):將7.01g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon90F)、0.089gDL-α-生育酚、0.035g抗壞血酸棕櫚酸酯和0.031g焦亞硫酸鈉水溶液(10％重量)與47.45g無水乙醇混合，得到澄清的溶液(300-2000rpm，螺旋槳式攪拌器)。加入15.76g羅替戈汀的多晶型物II，同時(shí)以300rpm攪拌，并加熱至60℃達(dá)90min。將該混合物加入至108.75g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4301(70.0％重量，在正庚烷中)中，并加入108.75g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4201(70.0％重量，在正庚烷中)，以2000rpm攪拌10min(渦輪攪拌機(jī))，得到穩(wěn)定的分散液。經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的制備(步驟2):將步驟1中得到的混合物涂布至適合的聚酯釋放襯墊(例如ScotchpakTM9744)上。將涂布的釋放襯墊片置于干燥箱中，并在50℃干燥約30min，然后在110℃干燥約10min。選擇涂布厚度使得除去溶劑后含羅替戈汀的層的面積重量為50g/m2。將含羅替戈汀的層與聚酯-型背襯箔層壓。最后，從所述含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)沖壓出尺寸10cm2的單個(gè)系統(tǒng)(TTS)，并密封至小藥袋中。實(shí)施例3含活性劑的雙相涂覆混合物的組成在以下表3中概述。表3含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的制備(步驟1):向13.68g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon90F)在32.23g乙醇和12.52g乙酸乙酯中的溶液中加入0.171gDL-α-生育酚、0.068g抗壞血酸棕櫚酸酯和0.062g焦亞硫酸鈉水溶液(10％重量)，并混合，得到澄清的溶液(1000rpm，螺旋槳式攪拌器)。將105.24g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4202(60％重量，在乙酸乙酯中)和105.24g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4302(60％重量，在乙酸乙酯中)加入至得到的PVP溶液中，并以500rpm攪拌直至完全混合。加入30.78g羅替戈汀的多晶型物II，同時(shí)攪拌。將該混合物加熱高至40℃，并以500rpm攪拌最少60min直至得到均質(zhì)的分散液。經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的制備(步驟2):將步驟1中得到的混合物涂布至兩片適合的聚酯釋放襯墊(例如ScotchpakTM9755)上。將涂布的釋放襯墊片置于干燥箱中，并在50℃干燥約30min，然后在115℃干燥約10min。選擇涂布厚度使得除去溶劑后兩層含羅替戈汀的層中每一層的涂布重量為75g/m2。將第一含羅替戈汀的層與(1)聚酯-型背襯箔和(2)第二含羅替戈汀的層(在從第一層的表面除去釋放襯墊后)層壓在一起，提供具有含羅替戈汀的雙相層的含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)，所述含羅替戈汀的雙相層具有150g/m2的面積重量。最后，從所述含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)沖壓出尺寸10cm2的單個(gè)系統(tǒng)(TTS)，并密封至小藥袋中。實(shí)施例4在實(shí)施例4中，通過膜滲透試驗(yàn)評(píng)價(jià)實(shí)施例1至3的體外滲透，所述膜滲透試驗(yàn)使用美國藥典(USP)中描述的51μm厚的膜(由具有9％醋酸乙烯酯的乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物組成(CoTranTM膜，3M))和槳式盤裝置。使用磷酸鹽緩沖液pH4.5作為受體介質(zhì)(900ml；32℃；50rpm)。測試實(shí)施例1、2和3的10cm2面積的TTS。通過HPLC測定羅替戈汀至受體介質(zhì)中的滲透。結(jié)果在表4和5和圖1中顯示。表4表5實(shí)施例5含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的組成在以下表6中概述。表6固體溶液賦形劑[％][％]乙醇-12.28乙酸乙酯-3.39聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon90F)4.002.28聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30)6.003.42焦亞硫酸鈉溶液10％(w/w)0.00450.03抗壞血酸棕櫚酸酯0.040.02全-外消旋的-生育酚0.100.06羅替戈汀18.0010.26BIOPSA7-4302(60％)35.9334.13BIOPSA7-4202(60％)35.9334.13總計(jì)100.00100.00固體含量57.0％含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的制備(步驟1):將13.68g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon90F)和20.53g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon30)溶于73.67g乙醇和20.53g乙酸乙酯中。加入0.34gDL-α-生育酚、0.14g抗壞血酸棕櫚酸酯和0.15g焦亞硫酸鈉水溶液(10％重量)，并混合，得到澄清的溶液(1000rpm，螺旋槳式攪拌器)。將204.81g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4202(60％重量，在乙酸乙酯中)和204.81g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4302(60％重量，在乙酸乙酯中)加入至得到的PVP溶液中，并以500rpm攪拌直至完全混合。加入61.56g羅替戈汀的多晶型物II，同時(shí)攪拌。將該混合物加熱高至40℃，并以500rpm攪拌最少60min直至得到均質(zhì)的分散液。經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的制備(步驟2):將步驟1中得到的混合物涂布至兩片適合的聚酯釋放襯墊(例如ScotchpakTM9755)上。將涂布的釋放襯墊片置于干燥箱中，并在50℃干燥約30min，然后在115℃干燥約10min。選擇涂布厚度使得除去溶劑后兩個(gè)含羅替戈汀的層中每一層的涂布重量為80-82g/m2。將第一含羅替戈汀的層與(1)聚酯-型背襯箔和(2)第二含羅替戈汀的層(在從第一層的表面除去釋放襯墊后)層壓在一起，提供具有含羅替戈汀的雙相層的含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)，所述含羅替戈汀的雙相層的涂布重量為160-164g/m2。最后，從所述含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)沖壓出尺寸10cm2的單個(gè)系統(tǒng)(TTS)，并密封至小藥袋中。實(shí)施例6含羅替戈汀的雙相涂覆貯庫混合物的組成與實(shí)施例5相同。無羅替戈汀的皮膚接觸層的組成在以下表7中概述。表7固體溶液賦形劑[％][％]BIOPSA7-4302(60％)80.0080.00BIOPSA7-4202(60％)20.0020.00總量100.00100.00無羅替戈汀的粘著混合物的制備(步驟1):將80.01g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4202(60％重量，在乙酸乙酯中)加入至320.01g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4302(60％重量，在乙酸乙酯中)中，并以500rpm攪拌直至完全混合。無羅替戈汀的表層(TTS)的制備(步驟2):將步驟1中得到的粘著混合物涂布至數(shù)片適合的聚酯釋放襯墊(例如ScotchpakTM9755)上。將涂布的釋放襯墊片置于干燥箱中，并在50℃干燥約30min，然后在115℃干燥約10min。選擇涂布厚度使得除去溶劑后各粘著層的涂布重量為28g/m2。含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的制備(步驟3)與實(shí)施例5的步驟1相同。經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的制備(步驟4):將步驟3中得到的混合物涂布至數(shù)片適合的聚酯釋放襯墊(例如ScotchpakTM9755)上。將涂布的釋放襯墊片置于干燥箱中，并在50℃干燥約30min，然后在115℃干燥約10min。選擇涂布厚度使得除去溶劑后含羅替戈汀的層的涂布重量為139g/m2。將含羅替戈汀的層與(1)聚酯-型背襯箔和(2)步驟2的無羅替戈汀的表層進(jìn)行層壓，以提供具有含羅替戈汀的雙相層的含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)，所述含羅替戈汀的雙相層的涂布重量為167g/m2。最后，從所述含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)沖壓出尺寸10cm2的單個(gè)系統(tǒng)(TTS)，并密封至小藥袋中。實(shí)施例7作為含羅替戈汀的皮膚接觸層的含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的組成在以下表8中概述。表8含羅替戈汀的雙相涂覆混合物的制備(步驟1):將3.34g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon90F)溶于13.56g乙醇中。加入0.02gDL-α-生育酚、0.04g抗壞血酸棕櫚酸酯和0.15g焦亞硫酸鈉水溶液(10％重量)，并混合，得到澄清的溶液(1000rpm，螺旋槳式攪拌器)。將29.70g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4202(60％重量，在乙酸乙酯中)和118.80g硅氧烷粘著劑BIO-PSA7-4302(60％重量，在乙酸乙酯中)加入至得到的PVP溶液中，并以500rpm攪拌直至完全混合。加入7.51g羅替戈汀的多晶型物II，同時(shí)攪拌。將該混合物加熱高至40℃，并以500rpm攪拌最少60min直至得到均質(zhì)的分散液。經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的制備(步驟2):將步驟1中得到的混合物涂布至數(shù)片適合的聚酯釋放襯墊(例如ScotchpakTM9755)上。將涂布的釋放襯墊片置于干燥箱中，并在50℃干燥約30min，然后在115℃干燥約10min。選擇涂布厚度使得除去溶劑后各含羅替戈汀的層的涂布重量為28g/m2。將含羅替戈汀的層與(1)聚酯-型背襯箔和(2)188-192g/m2的涂布重量的實(shí)施例6的含羅替戈汀的層(在從第一層的表面移去釋放襯墊后)層壓，提供具有含羅替戈汀的雙相層的含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)，所述含羅替戈汀的雙相層的總涂布重量為160-164g/m2。最后，從所述含羅替戈汀的自粘層結(jié)構(gòu)沖壓出尺寸10cm2的單個(gè)系統(tǒng)(TTS)，并密封至小藥袋中。實(shí)施例8在實(shí)施例8中，通過體外皮膚滲透試驗(yàn)進(jìn)行實(shí)施例5、6和7的體外皮膚滲透，所述膜滲透試驗(yàn)經(jīng)192小時(shí)在流式細(xì)胞裝備中、使用切皮刀分離的約300μm厚度的人皮膚進(jìn)行。使用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)pH6.2作為受體介質(zhì)(32℃)，且受體小室的面積為0.52cm2。前6小時(shí)每小時(shí)采樣，6-18小時(shí)每3小時(shí)采樣，實(shí)驗(yàn)的剩余時(shí)間每6小時(shí)采樣。通過HPLC測定羅替戈汀至受體介質(zhì)中的滲透。結(jié)果在表9和10和圖2中顯示。表9表10當(dāng)前第1頁1 2 3