用于預(yù)防或治療皮疹的藥物組合物的制作方法

本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療皮疹的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療皮疹的藥物組合物，其包括作為活性成分的表皮生長(zhǎng)因子。
背景技術(shù)：
：表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)通常高表達(dá)于多種實(shí)體瘤，并且其為已知的細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)移和血管生成的調(diào)控因子(CiardielloFetal.,EurJCancer39:1348-1354)。在臨床開發(fā)階段中用于治療EGFR抑制的主要藥理策略包括使用抑制配體-受體結(jié)合的單克隆抗體和抑制酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域激活的小分子。西妥昔單抗(抗-EGFR單克隆抗體)和埃羅替尼(EGFR酪氨酸激酶抑制劑)均為主要的EGFR抑制劑。臨床使用西妥昔單抗的主要適應(yīng)癥為結(jié)腸直腸癌和頭頸癌，埃羅替尼為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌(PC)的首選藥物(ShepherdFAetal.,NEnglJMed353:123-132；BonnerJAetal.,NEnglJMed354:567-578；CunninghamDetal.,NEnglJMed351:337-345；ZhouCetal.,LancetOncol12:735-742；以及MooreMJetal.,JClinOncol25:1960-1966)。近期臨床試驗(yàn)提供了實(shí)質(zhì)的證據(jù)證實(shí)，埃羅替尼、吉非替尼和阿法替尼應(yīng)該為在治療患有EGFR突變-陽(yáng)性NSCLC的患者中的醫(yī)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，而且這些藥劑應(yīng)被視為首要的治療方案(ZhouCetal.,LancetOncol12:735-742；MaemondoMetal.,NEnglJMed362:2380-2388；以及SequistLVetal.,JClinOncol31:3327-3334)?；诨颊邎?bào)告的病癥的生活質(zhì)量(QoL)和到惡化的時(shí)間分析，在隨機(jī)的埃羅替尼治療的患者中顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著的臨床上有意義的益處(BezjakAetal.,JClinOncol24:3831-3837)。皮疹是所有EGFR抑制劑的常見副作用(LynchTJ,Jr.etal,Oncologist12:610-621；以及LiTetal.,TargetOncol4:107-119)。腰部以上的皮疹發(fā)展是最常見的與埃羅替尼相關(guān)的不良反應(yīng)，并且皮疹通常在開始治療的7-10天內(nèi)發(fā)展(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621)。皮疹可不用治療而自行消退，并在繼續(xù)治療后再次出現(xiàn)。這種慢性的副作用使患者非常痛苦(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923)。干燥病也常見于EGFR抑制劑療法的患者。在包括眼睛、會(huì)陰和陰道區(qū)域的身體任何部位，患者出現(xiàn)不同程度的皮膚鱗狀、干燥和瘙癢。皮膚干燥和瘙癢導(dǎo)致的癢還可能導(dǎo)致重復(fù)感染，從而導(dǎo)致蜂窩組織炎和毛囊炎。干燥病還可能導(dǎo)致嘴唇腫脹和龜裂、黏膜刺激性、紅斑和炎癥(Galimont-CollenAFetal.,EurJCancer43:845-851)。EGFR抑制劑療法還與發(fā)生在約6-12％的患者中的甲溝炎有關(guān)，最常影響大腳指的甲床(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621)。這些指甲的變化導(dǎo)致炎癥、觸痛、化膿的肉芽腫瘤型病變的形成和側(cè)甲襞或手指遠(yuǎn)端甲床開裂。埃羅替尼相關(guān)表皮效應(yīng)(ERSE)在NSCLC和PC臨床試驗(yàn)(3-4級(jí)，在約10％的患者中)中的總體發(fā)病率為75％(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621；LiTetal.,TargetOncol4:107-119；ThatcherNetal.,Oncologist14:840-847；以及GridelliCetal.,CritRevOncolHematol66:155-162)。在大部分患者中，ERSE會(huì)影響生活質(zhì)量，這經(jīng)常導(dǎo)致治療劑量的調(diào)整或治療的暫時(shí)中斷(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923；以及LacoutureMEetal.,SupportCareCancer18:509-522)。雖然皮膚病反應(yīng)可能是存活預(yù)測(cè)的替代指標(biāo)(Perez-SolerRetal.,JClinOncol22:3238-3247)，但他們引起患者顯著的身體和心理-社會(huì)不安(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923)。鑒于在NSCLC和PC治療中EGFR-靶向藥劑尤其是埃羅替尼的使用增加，皮疹管理的病因研究應(yīng)該是高優(yōu)先級(jí)的。因此，有必要開發(fā)能夠抑制源于在NSCLC和PC治療中使用EGFR-靶向藥劑尤其是埃羅替尼的皮疹的方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問題本發(fā)明的發(fā)明人使用表皮生長(zhǎng)因子(EGF)對(duì)ERSE問題尤其是皮疹進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子能以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的方式抑制由于埃羅替尼治療引起的作為副作用的皮疹。因此，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療皮疹的藥物組合物，其包括表皮生長(zhǎng)因子。解決問題的技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了一種用于預(yù)防或治療皮疹的藥物組合物，其包括作為活性成分的表皮生長(zhǎng)因子。在本發(fā)明的藥物組合物中，皮疹可以為由施用表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑例如埃羅替尼引起的皮膚病。而且，本發(fā)明的藥物組合物可為局部施用的劑型，例如軟膏劑。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，皮疹尤其是由施用表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑例如埃羅替尼引起的作為不良反應(yīng)的皮疹，可通過(guò)局部施用表皮生長(zhǎng)因子而有效地預(yù)防和/或治療。因此，本發(fā)明的藥物組合物可有效地用于預(yù)防或治療皮疹。附圖說(shuō)明圖1顯示患有非小細(xì)胞肺癌的用埃羅替尼(150mg)治療的74歲女性患者。在圖1(a)中，在皮脂豐富區(qū)域和口周區(qū)域觀察到帶有膿皰和硬皮的紅斑塊。圖1(b)顯示治療4周后改善的皮膚病變。圖2顯示圖1的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。圖2(a)顯示中度至重度稠密的血管周圍的組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并發(fā)現(xiàn)在基線處的毛囊周炎癥有血管擴(kuò)張和滲透出的血紅細(xì)胞，圖2(b)顯示治療4周后顯著減少的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。圖3顯示患有胰腺癌的用埃羅替尼(100mg)和吉西他濱治療的44歲男性患者。在圖3(a)中，在面部觀察到散布的丘疹和膿皰。在圖3(b)中，用EGF軟膏治療4周后僅觀察到輕度紅斑和小丘疹。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療皮疹的藥物組合物，其包括作為活性成分的表皮生長(zhǎng)因子。本發(fā)明的藥物組合物中，術(shù)語(yǔ)“表皮生長(zhǎng)因子(EGF)”是指已知的促進(jìn)表皮再生的蛋白，包括本領(lǐng)域已知的任何天然蛋白和/或重組蛋白(例如rh-EGF)。術(shù)語(yǔ)“皮疹”是指影響皮膚顏色、外觀或紋理的皮膚變化。皮疹可以局部的在身體的一部分，或影響整個(gè)皮膚。皮疹還可以指“蕁麻疹”。皮疹由多種原因引起，包括過(guò)敏、皮炎等。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“皮疹”包括任何原因和所有原因引起的皮疹。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述皮疹可以是由施用表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑引起的作為不良反應(yīng)的皮膚病。所述表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑包括EGFR-酪氨酸激酶抑制劑，例如埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼等，但不限于此。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物可有效地應(yīng)用于由施用埃羅替尼引起的作為不良反應(yīng)的皮疹。本發(fā)明的藥物組合物可連同藥學(xué)上接受的輔料一起制成各種劑型。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物可制成局部施用的劑型，例如外用溶液、乳劑、軟膏劑、面霜、洗劑、帖劑等，更優(yōu)選制成軟膏劑。本發(fā)明的藥物組合物可以以約0.1-100ppm/kg的日劑量施用于患有各種皮疹的患者。合適的劑量通常根據(jù)患者的年齡、體重以及癥狀進(jìn)行改變。通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說(shuō)明。以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。1.患者和方法(1)患者目前的研究包括被診斷為晚期NSCLC或PC的組織病理學(xué)確認(rèn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為僅用埃羅替尼治療的NSCLC以及用吉西他濱和埃羅替尼聯(lián)合化療治療的PC，并且患者應(yīng)該具有足夠的肝、腎和骨髓功能以接受治療。按照國(guó)家癌癥研究所的常見的不良反應(yīng)的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)v.3.0，所有的患者具有等級(jí)≥2的ERSE。該研究由所有參與中心的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，并且所有患者在登記前均已提供書面知情同意書。(2)治療和評(píng)估將含有1ppm的nepidermin的EGF軟膏(SaesalYongoTM,DaewoongPharmaceuticalsCo.Ltd.)，均勻地施用于病變等級(jí)≥2的患者的皮膚病變處，每日兩次。通過(guò)起疹/脫皮、起疹/痤瘡、皮膚干燥、瘙癢或指甲變化來(lái)分類皮膚毒性?；颊吒鶕?jù)計(jì)劃的化療時(shí)間表每三周或每四周去一次門診。治療的療效在施用軟膏后的至少一周后才進(jìn)行評(píng)估。EGF軟膏的效果按以下進(jìn)行定義：(1)等級(jí)2、3或4的ERSE降級(jí)至≤等級(jí)1，或(2)等級(jí)3或4的ERSE降級(jí)至等級(jí)2且維持至少2周。如果皮膚病變?cè)谑┯肊GF軟膏8周后沒有顯示改善，則停止治療并歸類為“無(wú)效果”。如果患者需要藥物來(lái)控制感染和癢，研究期間允許口服和注射施用抗生素、抗組胺藥物和類固醇。然而，不允許外用類固醇或外用抗生素。根據(jù)NCI-CTCAEv.3.0評(píng)估皮膚病學(xué)的毒性。用SKINDEX-16評(píng)估QoL。Mapi研究信托允許使用SKINDEX-16。(3)統(tǒng)計(jì)分析這是一個(gè)開放性的、非比較的、多中心的II階段試驗(yàn)。此前的研究報(bào)道，當(dāng)與安慰劑相比時(shí)，用四環(huán)素進(jìn)行預(yù)防性治療皮疹后能改善30％(JatoiAetal.,Cancer113:847-853)。設(shè)計(jì)本試驗(yàn)是為了確定EGF軟膏的有效性是否比治療前提高20％。如Simon(SimonR,ControlClinTrials10:1-10)以前提出的，p0＝0.3，p1＝0.5，采用2-階段優(yōu)化的設(shè)計(jì)，接受假設(shè)的統(tǒng)計(jì)功效為80％，拒絕假設(shè)的統(tǒng)計(jì)功效顯著性為5％。第一階段需要的患者數(shù)量計(jì)算為15。如果出現(xiàn)6個(gè)或更多ERSE，則研究終止。假設(shè)后續(xù)減少10％，則總樣本量需要52名患者。兩組中的分類變量通過(guò)X2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比。P值小于0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)上顯著的，并且所有P值對(duì)應(yīng)雙側(cè)顯著性檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)用IMBSPSS軟件v.20.0分析。2.結(jié)果(1)患者特征在2012年10月至2013年11月之間，在獲得知情同意書后，登記來(lái)自韓國(guó)7個(gè)研究所的52名患者。在14天后以及評(píng)估EGF軟膏有效性之前，這些患者中有6名患者退出：3名失訪，1名希望撤回知情同意書，2名未聲明離開研究的原因。在評(píng)估的46名患者中，男性:女性的比例為30:16。中位數(shù)年齡為61歲(范圍：40-83歲)；31名(67％)患者患有NSCLC，以及15名(33％)患者患有PC。大部分患者具有良好的體能狀態(tài)(PS)(基于東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)標(biāo)準(zhǔn))：PS0-1:(93％)。20名(43％)患者沒有在先化療治療史的記錄，并且26名(57％)患者已接受一個(gè)或多個(gè)姑息化療療程(表1)。表1[表1]患者特征(2)EGF軟膏的效果評(píng)估最終的評(píng)估包括46名患者(30名男性，16名女性)。根據(jù)所使用的定義，所述EGF軟膏對(duì)36名意向治療ERSE的患者有效(圖1-3)。在36名有響應(yīng)的患者中，31名患者為有效性的第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。5名患者為第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。其他10名患者顯示對(duì)EGF軟膏無(wú)效果。起疹/痤瘡和瘙癢為本研究登記的常見原因(表2)。表2[表2]研究中登記的患者皮膚狀態(tài)*NCI-CTCAE：國(guó)家癌癥研究所常見不良反應(yīng)的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版。起疹/痤瘡和瘙癢的平均NCI-CTCAE等級(jí)評(píng)定分別從2.02±0.83至1.13±0.89，以及從1.52±0.84至0.67±0.90(p＜0.001)(表3)。表3[表3]NCI-CTCAEv.30等級(jí)變化*P值通過(guò)對(duì)治療前后的差異進(jìn)行成對(duì)t-檢驗(yàn)計(jì)算得到在施用EGF軟膏的有效性中，基于性別、年齡、腫瘤類型、埃羅替尼劑量和在先的化療療程數(shù)，沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異(p＝NS)。在PC(p＝0.085)患者中或在那些用100mg埃羅替尼(p＝0.0117)治療的患者中，皮疹似乎顯示出更好的響應(yīng)；然而，這些發(fā)現(xiàn)并非統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(表4)。表4[表4]EGF軟膏的有效性的因素分析因素?zé)o效果有效果p值*性別(男性/女性)6/424/120.485年齡(>60/≤60)6/420/160.547癌癥類型(NSCLC/PC)9/122/140.085埃羅替尼劑量(150mg/100mg)8/219/170.117在先化療數(shù)量(0/≥1)4/616/200.547聯(lián)合用藥(-/+)8/225/110.700*Fisher’s精確檢驗(yàn)中止研究的最常見原因是癌癥的進(jìn)展(37％)；11名患者由于沒有效果或其他副作用而停止施用EGF軟膏。在這些患者中，2名患者由于不利的副作用而拒絕治療，1名患者抱怨皮膚伸展不舒服的感覺，1名患者有甲周皮膚過(guò)度生長(zhǎng)的感覺(表5)。臨床醫(yī)生處方為對(duì)13名患者進(jìn)行聯(lián)合用藥：6名患者接受抗組胺(ucerax、氮卓斯丁(azeptin))，4名患者給予口服抗生素(二甲胺四環(huán)素)，3名患者處方為以上兩者。然而，接受聯(lián)合用藥的患者和沒有聯(lián)合用藥的患者的EGF治療的有效性沒有差異。表5[表5]中止的原因*進(jìn)行中：未中止施用EGF軟膏(3)用SKINDEX-16評(píng)估生活質(zhì)量(QoL)對(duì)來(lái)自兩個(gè)機(jī)構(gòu)(東亞大學(xué)醫(yī)院和三星醫(yī)療中心)的25名患者的QoL進(jìn)行評(píng)估。在研究開始和癌癥治療期間的每次訪問時(shí)評(píng)估SKINDEX-16分?jǐn)?shù)。SKINDEX-16的結(jié)果作為一個(gè)總得分和三個(gè)領(lǐng)域的得分(包括癥狀、情感和機(jī)能)進(jìn)行分析，并記錄為中位數(shù)和半內(nèi)四分位數(shù)間距(semi-interquartileranges)(SIQR)(第25和第75百分位數(shù)間距的一半)。研究人群的中位數(shù)整體SKINDEX-16分?jǐn)?shù)為41.25(SIQR：14.38)。最高分?jǐn)?shù)為情感領(lǐng)域(中位數(shù)分?jǐn)?shù)：42.86；SIQR：15.71)，其高于機(jī)能領(lǐng)域(中位數(shù)分?jǐn)?shù)：40.0；SIQR：20.0)和癥狀領(lǐng)域(中位數(shù)分?jǐn)?shù)：35.0；SIQR：20.0)。治療后的中位數(shù)整體SKINDEX-16分?jǐn)?shù)為8.75，其顯著低于初始整體中位數(shù)SKINDEX-16分?jǐn)?shù)41.25(p＝0.0019)。與基準(zhǔn)分?jǐn)?shù)相比，域內(nèi)響應(yīng)中的中位數(shù)SKINDEX-16分?jǐn)?shù)也下降了；癥狀、情感和機(jī)能領(lǐng)域水平分別下降到15.00(p＝0.0137)、11.43(p＝0.0023)和4.00(p＝0.0026)(表6)。表6[表6]SKINDEX-16領(lǐng)域分析總結(jié)*P-值來(lái)自癥狀、情感和功能之間的方差分析的重復(fù)測(cè)量。-值通過(guò)對(duì)治療前后的差異進(jìn)行成對(duì)t-檢驗(yàn)計(jì)算得到。3.總結(jié)從以上結(jié)果可以看出，無(wú)論性別、年齡、腫瘤類型和埃羅替尼劑量如何，EGF軟膏對(duì)ERSE均是有效的。而且，所述EGF軟膏平衡地改善ERSE的各種癥狀。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3