治療活性化合物的藥物組合物的制作方法

本申請要求2014年3月14日提交的U.S.S.N.61/953,487和2014年11月18日提交的U.S.S.N.62/081,542的優(yōu)先權(quán)，其各自通過引用整體并入本文。發(fā)明背景異檸檬酸脫氫酶(IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧為2-氧戊二酸(即，α-酮戊二酸)。這些酶屬于兩個不同亞類，其中一個利用NAD(+)作為電子受體而另一個利用NADP(+)作為電子受體。已經(jīng)報道了五種異檸檬酸脫氫酶：三種定位于線粒體基質(zhì)的NAD(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，和兩種NADP(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，其中一種為線粒體的而另一種主要為細胞溶質(zhì)的。每種NADP(+)依賴型同工酶均為同型二聚體。IDH1(異檸檬酸脫氫酶1(NADP+)，細胞溶質(zhì)的)也稱為IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是在細胞質(zhì)和過氧化物酶體中發(fā)現(xiàn)的NADP(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶。其含有PTS-1過氧化物酶體靶向信號序列。這種酶在過氧化物酶體中的存在表明了在再生NADPH用于過氧化物酶體內(nèi)還原中的作用，例如將2，4-二烯酰-CoA轉(zhuǎn)化為3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧戊二酸的過氧化物酶體反應(yīng)中的作用，即植烷酸的α-羥基化作用。細胞質(zhì)酶在細胞質(zhì)NADPH生成中起重要作用。人IDH1基因編碼414個氨基酸的蛋白質(zhì)?？砂l(fā)現(xiàn)人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分別為基因庫登錄號NM_005896.2和NP_005887.2。例如在Nekrutenko等，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht等，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann等，GenomeRes.11：422-435(2001)；TheMGCProjectTeam，GenomeRes.14：2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交到UniProtKB；Kullmann等，(JUN-1996)提交到EMBL/GenBank/DDBJ數(shù)據(jù)庫；和Sjoeblom等，Science314：268-274(2006)中也描述了IDH1的核苷酸和氨基酸序列。非突變體，例如野生型IDH1催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸，從而使NAD+(NADP+)還原為NADH(NADPH)，例如在正向反應(yīng)中：異檸檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADA(NADPH)+H+。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些癌細胞中存在的IDH1的突變導(dǎo)致酶催化α-酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2-羥戊二酸(2HG)的新能力。據(jù)信2HG的生成有助于癌癥的形成和進展(Dang，L等，Nature2009，462：739-44)。因此突變體IDH1及其新活性的抑制是癌癥的潛在療法。因此，當前需要對具有α羥基新活性的IDH1突變體的抑制劑。在此通過引用整體并入的PCT公布第WO2013/107291號和US公布第US2013/0190249號，公開了抑制IDH1突變體(例如，IDH1R132H或IDH1R132C)的化合物。這些申請另外公開了制備突變體IDH1的抑制劑的方法，含有這些化合物的藥物組合物及治療與突變體IDH1的過表達和/或擴增相關(guān)的疾病、病癥或病狀(例如，癌癥)的方法。需要具有適于大規(guī)模生產(chǎn)和配制的性質(zhì)，以及在治療各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)中具有實用性的藥物組合物。發(fā)明概要本文公開了治療各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用固體分散物或包含固體分散物的藥物組合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些實施方案中，晚期惡性血液病的特征在于IDH1的突變等位基因，其中IDH1突變在患者中產(chǎn)生酶催化α-酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2-羥戊二酸(2HG)的新能力。在一個實施方案中，突變體IDH1具有R132X突變。在一個實施方案中，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。在一個實施方案中，R132X突變?yōu)镽132H或R132C。在一個實施方案中，R132X突變?yōu)镽132H。在一些實施方案中，晚期惡性血液病隱匿并發(fā)突變，例如選自NPM1、FLT3、TET2、CEBPA、DNMT3A和MLL的并發(fā)突變。在一個方面中，本發(fā)明提供一種評估受試者的方法，所述方法包括獲取，例如直接獲取已經(jīng)被化合物1治療的受試者中化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟環(huán)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其藥學(xué)上可接受的鹽的水平；或α羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG，例如R-2HG(2HG)的水平的值，從而評估所述受試者。在另一個方面中，本發(fā)明提供一種評估受試者的方法，所述方法包括：向有需要的受試者施用化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟環(huán)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其藥學(xué)上可接受的鹽；并獲取受試者中化合物1的水平或α羥基新活性產(chǎn)物，例如，2HG，例如R-2HG(2HG)的水平的值，從而評估所述受試者。在一些實施方案中，獲取包括接受來自所述受試者的樣品。在一些實施方案中，獲取包括將所述值傳送至另一批，例如施用化合物1的那批。在一些實施方案中，化合物1的水平的值是通過分析體液，例如血液、血漿或尿液中化合物1的濃度來獲取。在一些實施方案中，化合物1的水平的值是通過分析骨髓中化合物1的水平來獲取，例如分析來自骨髓活檢和/或抽吸物的樣品的化合物1水平。在一些實施方案中，2HG的水平的值是通過分析體液，例如血液、血漿或尿液中2HG的濃度來獲取。在一些實施方案中，2HG的水平的值是通過分析骨髓中2HG的水平來獲取，例如分析來自骨髓活檢和/或抽吸物的樣品的2HG水平。在一些實施方案中，所述分析是通過色譜法，如質(zhì)譜法，如LC-MS，通過體液，如血液、血漿或尿液的樣品分析來進行。在一些實施方案中，所述分析是通過光譜分析，如磁共振分析，如MRI和/或MRS測量來進行。在一些實施方案中，受試者在評估之前已經(jīng)施用化合物1少于約30天，如少于約29天，如少于約28天，如少于約27天，如少于約26天，如少于約25天，少于約24天，如少于約23天，如少于約22天，如少于約21天，如少于約20天，如少于約19天，如少于約18天，如少于約17天，如少于約16天，如少于約15天，如少于約14天，例如約7天，少于約6天，少于約5天，少于約4天，少于約3天，或在評估之前以已經(jīng)施用化合物1少于72小時，如少于48小時，少于24小時，少于12小時，少于10小時，少于8小時，少于6小時，少于4小時，少于3小時，少于2小時，少于1.5小時，少于1小時，在評估之前已經(jīng)施用化合物1少于45分鐘，少于30分鐘，或少于15分鐘。在一些實施方案中，受試者在評估之前已經(jīng)以約10mg至約3000mg的劑量，例如每天一次或兩次(例如，約每隔8-16小時，例如，約每隔12小時)或(例如，約每隔12-36小時，例如，約每隔24小時)，例如，以約10mg至約60mg，以約60mg至約200mg，以約200mg至約500mg，以約500mg至約1200mg，以約1200mg至約2000mg，或以約2000mg至約3000mg，例如以約50mg，以約100mg，以約300mg，以約500mg，以約800mg，每天一次或兩次，例如，約每隔12小時，或例如約每隔24小時施用(例如口服)化合物1。在一些實施方案中，受試者已經(jīng)被或被診斷為患有病癥。在一些實施方案中，所述病癥為晚期惡性血液病，例如特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病。在一些實施方案中，所述晚期惡性血液病的特征在于IDH1的突變等位基因，其中IDH1突變在患者中產(chǎn)生酶催化α-酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2-羥戊二酸(2HG)的新能力。在一個實施方案中，突變體IDH1具有R132X突變。在一個實施方案中，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。在一個實施方案中，R132X突變?yōu)镽132H或R132C。在一個實施方案中，R132X突變?yōu)镽132H。在一些實施方案中，晚期惡性血液病隱匿并發(fā)突變，例如選自NPM1、FLT3、TET2、CEBPA、DNMT3A和MLL的并發(fā)突變。在一些實施方案中，所述病癥選自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)和淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)，其中各自特征在于存在IDH1的突變等位基因。在一些實施方案中，所述病癥選自晚期IDH1突變陽性復(fù)發(fā)性和/或難治性AML(R/RAML)、未經(jīng)治療的AML和MDS。在一些實施方案中，受試者先前已用一種或多種化療劑進行治療。在一些實施方案中，所述化療劑選自阿糖胞苷(Ara-C)、柔紅霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊達比星(idarubicin)、5-氮雜胞苷、地西他濱、SGN33A、沙格司亭、WT-1類似物肽疫苗、替吡法尼(tipifarnib)、MK-8242、坎帕斯(campath)和6巰基嘌呤(6MP)。在另一個方面中，本發(fā)明提供一種評估受試者的方法，所述方法包括：獲取，例如直接獲取已經(jīng)被化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟環(huán)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)治療的受試者中胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞水平的值，從而評估所述受試者。在另一個方面中，本發(fā)明提供一種評估受試者的方法，所述方法包括：向有需要的受試者施用化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟環(huán)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其藥學(xué)上可接受的鹽；并獲取所述受試者中胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞水平的值，從而評估所述受試者。在一些實施方案中，獲取包括接受來自所述受試者的樣品。在一些實施方案中，獲取包括將所述值傳送至另一批，例如施用化合物1的那批。在一些實施方案中，評估包括獲取來自受試者的樣品中胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞水平的值，例如胚細胞計數(shù)，并將所述值與參考標準作比較。在一些實施方案中，參考標準為樣品中細胞的總數(shù)量。在一些實施方案中，樣品包含胚細胞、髓細胞、中性粒細胞、早幼粒細胞、晚幼粒細胞和單核細胞。在一些實施方案中，通過分析骨髓，例如通過分析骨髓抽吸物中胚細胞計數(shù)獲取胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞水平的值。在一些實施方案中，例如，約每隔兩周，例如(在第12-18天之間，例如在第15天)、(在第26-32天之間，例如在第29天)、(在第54-60天之間，例如在第57天)，然后此后約每隔50-60天，例如此后每隔56天，例如在第15、29和57天，然后此后每隔56天分析骨髓。在一些實施方案中，受試者在評估之前已經(jīng)施用化合物1少于約30天，例如少于約29天，如少于約28天，如少于約27天，如少于約26天，如少于約25天，少于約24天，如少于約23天，如少于約22天，如少于約21天，如少于約20天，如少于約19天，如少于約18天，如少于約17天，如少于約16天，如少于約15天，如少于約14天，例如約7天，少于約6天，少于約5天，少于約4天，少于約3天，或在評估之前以已經(jīng)施用化合物1少于72小時，例如少于48小時，少于24小時，少于12小時，少于10小時，少于8小時，少于6小時，少于4小時，少于3小時，少于2小時，少于1.5小時，少于1小時，少于45分鐘，少于30分鐘或在評估之前以已經(jīng)施用化合物1少于15分鐘。在一些實施方案中，受試者在評估之前已經(jīng)以約10mg至約3000mg的劑量，例如每天一次或兩次、(例如，約每隔8-16小時，例如，約每隔12小時)、或(例如，約每隔12-36小時，例如，約每隔24小時)，例如以約10mg至約60mg，以約60mg至約200mg，以約200mg至約500mg，以約500mg至約1200mg，以約1200mg至約2000mg、或以約2000mg至約3000mg，例如以約50mg，以約100mg，以約300mg，以約500mg，以約800mg，每天一次或兩次，例如，約每隔12小時，或例如，約每隔24小時施用(例如口服)化合物1。在一些實施方案中，受試者已經(jīng)被或被診斷為患有病癥。在一些實施方案中，所述病癥為晚期惡性血液病，例如特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病。在一些實施方案中，所述晚期惡性血液病的特征在于IDH1的突變等位基因，其中IDH1突變在患者中產(chǎn)生酶催化α-酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2-羥戊二酸(2HG)的新能力。在一個實施方案中，突變體IDH1具有R132X突變。在一個實施方案中，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。在另一個方面中，R132X突變?yōu)镽132H或R132C。在一個實施方案中，R132X突變?yōu)镽132H。在一些實施方案中，晚期惡性血液病的特征在于并發(fā)突變，例如選自NPM1、FLT3、TET2、CEBPA、DNMT3A和MLL的并發(fā)突變。在一些實施方案中，所述病癥選自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)和淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)，其中各自特征在于存在IDH1的突變等位基因。在一些實施方案中，所述病癥選自晚期IDH1突變陽性復(fù)發(fā)性和/或難治性AML(R/RAML)、未經(jīng)治療的AML和MDS。在一些實施方案中，受試者先前已用一種或多種化療劑進行治療。在一些實施方案中，所述化療劑選自阿糖胞苷(Ara-C)、柔紅霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊達比星、5-氮雜胞苷、地西他濱、SGN33A、沙格司亭、WT-1類似物肽疫苗、替吡法尼、MK-8242、坎帕斯和6巰基嘌呤(6MP)。在另一個方面中，本發(fā)明提供一種治療受試者的病癥的方法，所述方法包括：向有需要的受試者施用化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟環(huán)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其量足以減少胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞，從而治療所述病癥。在一些實施方案中，所述病癥為晚期惡性血液病，例如特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病。在一些實施方案中，所述晚期惡性血液病的特征在于IDH1的突變等位基因，其中IDH1突變在患者中產(chǎn)生酶催化α-酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2-羥戊二酸(2HG)的新能力。在一個實施方案中，突變體IDH1具有R132X突變。在一個實施方案中，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。在另一個方面中，R132X突變?yōu)镽132H或R132C。在一個實施方案中，R132X突變?yōu)镽132H。在一些實施方案中，所述病癥選自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)和淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)，其中各自特征在于存在IDH1的突變等位基因。在一些實施方案中，所述病癥選自晚期IDH1突變陽性復(fù)發(fā)性和/或難治性AML(R/RAML)、未經(jīng)治療的AML和MDS。在一些實施方案中，受試者先前已用一種或多種化療劑進行治療。在一些實施方案中，所述化療劑選自阿糖胞苷(Ara-C)、柔紅霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊達比星、5-氮雜胞苷、地西他濱、SGN33A、沙格司亭、WT-1類似物肽疫苗、替吡法尼、MK-8242、坎帕斯和6巰基嘌呤(6MP)。在一些實施方案中，胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞例如相對于參考標準減少約至少10的因數(shù)，相對于參考標準例如減少約至少11的因數(shù)，例如減少約12的因數(shù)，例如減少約13的因數(shù)，例如減少約14的因數(shù)，例如減少約15的因數(shù)，例如減少約16的因數(shù)，例如減少約17的因數(shù)，例如減少約18的因數(shù)，例如減少約19的因數(shù)，例如減少約20的因數(shù)，例如減少約20的因數(shù)。在另一個實施方案中，胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞相對于參考標準減少至例如少于約10％，例如少于約9％，例如少于約8％，例如少于約7％，例如少于約6％，例如少于約5％，例如少于約4％，例如少于約3％，例如少于約2％的水平，例如相對于參考標準完全緩解(CR)。在一些實施方案中，參考標準是施用化合物1之前受試者中，例如先前未用化合物1治療的受試者中胚細胞，例如白血病胚細胞，例如成髓細胞或髓系胚細胞的水平。在一些實施方案中，受試者先前已用一種或多種化療劑進行治療。在一些實施方案中，所述化療劑選自阿糖胞苷(Ara-C)、柔紅霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊達比星、5-氮雜胞苷、地西他濱、SGN33A、沙格司亭、WT-1類似物肽疫苗、替吡法尼、MK-8242、坎帕斯和6巰基嘌呤(6MP)。在一些實施方案中，參考標準是樣品中細胞的總數(shù)量。在一些實施方案中，樣品包含胚細胞、髓細胞、中性粒細胞、早幼粒細胞、晚幼粒細胞和單核細胞。在一些實施方案中，監(jiān)測受試者的不良事件。在一些實施方案中，不良事件包括(但不限于)發(fā)熱性中性粒細胞減少、呼吸困難、低血壓、精神狀態(tài)改變、中性粒細胞減少、血尿酸水平增加、支氣管肺曲菌病、頭暈、心電圖QT延長、疲勞、顱內(nèi)出血、缺氧、白血球增多、白血球瘀滯、肺部感染、代謝性酸中毒、惡心、器官衰竭、心包積液、真菌性肺炎、發(fā)熱、腎損害、維甲酸綜合征、敗血性休克(septicshock)、深部念珠菌、心跳過速和眩暈。在一些實施方案中，不良事件為分化綜合征，其中癥狀包括發(fā)燒和/或呼吸困難。在一些實施方案中，監(jiān)測受試者的分化綜合征，且如果受試者經(jīng)歷分化綜合征，就用類固醇治療。在一些實施方案中，監(jiān)測受試者的不良事件，例如嚴重不良事件(SAE)，且如果患者經(jīng)歷不良事件如SAE，就改變或中止治療。本文所描述的治療方法可以另外包括用化合物1治療之前和/或之后的各種評估步驟。在一些實施方案中，在用化合物1治療之前和/或之后，所述方法另外包括評估PK和PD參數(shù)(例如，化合物1或2HG的組織、血液、血漿和/或尿液濃度)的步驟。這種評估可以通過例如質(zhì)譜法，例如LC-MS進行體組織或體液，如血液、血漿或尿液的樣品分析實現(xiàn)。本文還公開了固體分散物，其包含突變體IDH1的抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種聚合物。本文還公開了制備此類固體分散物的方法。這些固體分散物溶解度提高并且相對于治療活性化合物的純結(jié)晶形式增強了治療活性化合物的暴露。本文還公開了這些固體分散物用于治療各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的藥用用途。本文還公開了藥物組合物，其包含所述固體分散物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本文還公開了制備藥物組合物的方法。附圖簡述圖1是形式1的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。圖2是形式1的差示掃描量熱分析(DSC)曲線。圖3是形式1的熱解重量分析(TGA)曲線。圖4是形式2的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。圖5是形式2的差示掃描量熱分析(DSC)曲線。圖6是形式2的熱解重量分析(TGA)曲線。圖7A描繪了示出IDH突變體R132H異種移植模型中的2HG在單劑量(50mg/kg)的化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟環(huán)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)后減少的線形圖。圖7B描繪了示出原發(fā)性人類IDH-突變胚細胞(離體)中的化合物1(在0.5uM、1uM和5uM濃度下)減少細胞內(nèi)2HG的條形圖。圖8A描繪了示出第3天用單劑量、在第1周期的第15天和第2周期的第1天各自以100mgBID、300mgQD或500mgQD的劑量治療的患者中口服施用化合物1后的PK曲線的條形圖。圖8B描繪了示出2HG的血漿濃度在第3天用單劑量、在第1周期的第15天和第2周期的第1天各自以100mgBID、300mgQD或500mgQD的劑量時減少至正常范圍的條形圖。圖9A、9B和9C分別描繪了示出患者在基線，例如未治療時、第1周期第15天和第1周期第28天后的胚細胞、髓細胞、中性粒細胞、早幼粒細胞、晚幼粒細胞和單核細胞的骨髓抽吸物的圖像。發(fā)明詳述以下描述中提出的或附圖中說明的組分的構(gòu)造和排列詳情并非意為限制。明確包括用于實踐本發(fā)明的其它實施方案和不同方式。同樣，本文所用的措詞和術(shù)語是為了描述的目的而不得視為限制。本文中“包括(including)”、“包含(comprising)”或“具有(having)”、“含有(containing)”、“牽涉(involving)”及其變型的使用旨在涵蓋其后所列項及其等價物以及另外的項。定義：如以上和本發(fā)明的說明書通篇所用，除非另外指出，否則以下術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義。如本文中所用，術(shù)語“獲取”是指通過“直接獲取”或“間接獲取”物理實體或值而獲得物理實體(例如，樣品，例如血液樣品或血漿樣品)或值，例如數(shù)值?！爸苯荧@取”意指執(zhí)行某一過程(例如，分析方法)以獲得物理實體或值?！伴g接獲得”是指從另一批或來源(例如直接獲取物理實體或值的第三批實驗室)接受物理實體或值。直接獲取值包括執(zhí)行包括樣品或另一物質(zhì)的物理變化的過程，例如執(zhí)行包括物質(zhì)，例如樣品的物理變化的過程，執(zhí)行分析方法，例如如本文所描述的方法，例如通過例如質(zhì)譜法，例如LC-MS進行體液，如血液或血漿的樣品分析。如本文中所用，“結(jié)晶”是指具有高度規(guī)則的化學(xué)結(jié)構(gòu)的固體。具體而言，結(jié)晶游離堿或鹽形式可呈一種或多種單晶形式生成。為了本申請的目的，術(shù)語“結(jié)晶形式”、“單晶形式”和“多晶型物”是同義的；該術(shù)語將具有不同性質(zhì)(例如，不同的XRPD圖和/或不同的DSC掃描結(jié)果)的晶體區(qū)分開。術(shù)語“多晶型物”包括假多晶型物，其通常是一種材料的不同溶劑化物，并且因此其性質(zhì)相互不同。因此，在本文將游離堿或鹽形式的每種不同多晶型物和假多晶型物視為不同的單晶形式。術(shù)語“基本上結(jié)晶”是指可至少為特定重量百分比結(jié)晶的形式。特定重量百分比為10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之間的任何百分比。在一些實施方案中，基本上結(jié)晶是指至少70％結(jié)晶的游離堿或鹽形式。在其它實施方案中，基本上結(jié)晶是指至少90％結(jié)晶的游離堿或鹽形式?！靶问?”或“化合物1形式1”可互換使用，并且描述在以下實施例部分中的實施例2中合成的并且如下所述，并用圖1、2和3中所示的數(shù)據(jù)表示的結(jié)晶形式。“形式2”或“化合物1形式2”可互換使用，并且描述在以下實施例部分中的實施例3中合成的并且如下所述，并用圖4、5和6中所示的數(shù)據(jù)表示的結(jié)晶形式。如本文中所用，“非晶形”是指在其原子的位置上不具有長程有序性的固體材料。非晶形固體通常是其中的分子以隨機方式排列，以致不存在定義明確的排列并且不存在長程有序性的過冷液體。非晶形固體通常各向同性，即在所有方向上表現(xiàn)出類似性質(zhì)并且沒有固定熔點。例如，非晶形材料是在其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上不具有尖銳的特征結(jié)晶峰(即，通過XRPD測定不是結(jié)晶)的固體材料。相反，在其XRPD圖上出現(xiàn)一個或幾個寬峰(例如，暈圈)。寬峰是非晶形固體的特征。本文所述化合物的非晶形制劑基本上不含雜質(zhì)和/或結(jié)晶化合物。術(shù)語“基本上不含”是指可至少一特定重量百分比不含雜質(zhì)和/或結(jié)晶化合物的形式和組合物。特定重量百分比為60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于60％和100％之間的任何百分比不含雜質(zhì)和/或結(jié)晶化合物。在一些實施方案中，基本上不含是指至少70％純度的游離堿或鹽形式。在其它實施方案中，基本上結(jié)晶是指至少90％純度的游離堿或鹽形式。在其它實施方案中，基本上不含結(jié)晶化合物是指組合物具有少于約30％、少于約20％、少于約15％、少于約10％、少于約5％、少于約1％的結(jié)晶化合物。如本文中所用，術(shù)語“分離的”是指可至少為化合物的特定結(jié)晶形式的特定重量百分比的形式。特定重量百分比為90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于90％和100％之間的任何百分比。術(shù)語“溶劑化物或溶劑化”意指本發(fā)明的化合物，包括其結(jié)晶形式與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下溶劑化物將能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┗锘蛉軇┗焙w溶液相和可分離的溶劑化物兩者。代表性溶劑化物包括，例如水合物、乙醇化物或甲醇化物。術(shù)語“水合物”是其中溶劑分子是以規(guī)定的化學(xué)計算量存在的H2O的溶劑化物，并且可(例如)包括半水合物、一半水合物、二半水合物或三半水合物。術(shù)語“混合物”用于指與組合的相態(tài)(例如，液體或液體/結(jié)晶)無關(guān)的混合物的組合元素。術(shù)語“引晶”用于指添加結(jié)晶材料以引發(fā)重結(jié)晶或結(jié)晶。術(shù)語“抗溶劑”用于指在其中化合物，包括其結(jié)晶形式難溶的溶劑。如本文中所用，術(shù)語“約”意指大致、在......附近、粗略或大約。當術(shù)語“約”連同數(shù)值范圍使用時，其通過擴大所述數(shù)值的上下界限來修飾該范圍。一般而言，術(shù)語“約”在本文中用于以10％的方差修飾高于和低于規(guī)定值的數(shù)值。如本文中所用，術(shù)語“升高的2HG水平”意指比未攜帶突變體IDH1等位基因的受試者中存在的高10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多的2HG。術(shù)語“升高的2HG水平”可指細胞、腫瘤、包含腫瘤的器官或體液內(nèi)的2HG的量。術(shù)語“體液”包括胎兒周圍的羊水、水狀液、血液(例如，血漿)、血清、腦脊髓液、耳垢、食糜、考珀液(Cowper′sfluid)、雌性射液、間質(zhì)液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔積液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、眼淚、尿、陰道分泌物或嘔吐物中的一種或多種。如本文中所用，術(shù)語“抑制”或“預(yù)防”包括完全和部分抑制和預(yù)防。抑制劑可完全或部分抑制預(yù)期目標。術(shù)語“治療”意指降低、抑制、削弱、減少、阻止或穩(wěn)定疾病/病癥(即，各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤))的發(fā)展或進展，減輕該疾病/病癥(即，各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤))的嚴重程度或改善與該疾病/病癥(即，各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤))相關(guān)的癥狀。如本文中所用，治療病癥有效的化合物的量或“治療有效量”是指向受試者單次或多次劑量施用后，在治療細胞或治愈、減輕、緩解或改善具有超出在沒有此類治療時的預(yù)期范圍的病癥的受試者的方面有效的化合物的量。如本文中所用，“w/w％”用于意指按重量計占用作計算單獨組分的重量百分比的基礎(chǔ)的總重量的百分比。舉例而言，對于散裝組合物而言，可計算單獨組分的w/w％作為占散裝組合物所有組分總重量的百分比。再舉例而言，對于單一口服劑型，可計算單獨組分的w/w％作為占單一口服劑型所有組分總重量的百分比。例如，當單一口服劑型為片劑時，總重量為片劑所有組分的總重量。如本文中所用，術(shù)語“受試者”旨在意指人類。示例性人類受試者包括患有病癥，例如本文所述病癥的人類患者(稱為患者)或正常受試者。如本文中所用，術(shù)語“物理穩(wěn)定”意指特定游離堿或鹽形式在經(jīng)受指定條件，例如室溫環(huán)境濕度或40℃/75％相對濕度指定時間段，例如1天、2天、3天、1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24個月或更長時間時，不會變成一種或多種不同的物理形式(例如，通過XRPD、DSC等測量的不同固體形式)。在一些實施方案中，少于25％的該形式的化合物在經(jīng)受指定條件時變成一種或多種不同的物理形式。在一些實施方案中，少于約20％、少于約15％、少于約10％、少于約5％、少于約3％、少于約1％、少于約0.5％的該形式的特定化合物在經(jīng)受指定條件時變成該特定化合物的一種或多種不同物理形式。在一些實施方案中，無可檢測量的特定形式的化合物變成該化合物的一種或多種不同物理形式。如本文中所用，術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定”意指特定化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在經(jīng)受指定條件，例如室溫環(huán)境濕度或40℃/75％相對濕度指定時間段，例如1天、2天、3天、1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24個月或更長時間時，不會變成另一種化合物(例如，分解)。在一些實施方案中，少于25％的該形式的特定化合物在經(jīng)受指定條件時變成一種或多種其它化合物。在一些實施方案中，少于約20％、少于約15％、少于約10％、少于約5％、少于約3％、少于約1％、少于約0.5％的該形式的特定化合物在經(jīng)受指定條件時變成一種或多種其它化合物。在一些實施方案中，無可檢測量的該形式的特定化合物變成該特定化合物的一種或多種不同物理形式。術(shù)語“分散物”是指其中一種物質(zhì)，即分散相，在第二物質(zhì)(連續(xù)相或媒介物)中呈離散單元分布的分散體系。分散相的尺寸可變化相當大(例如，納米尺寸到幾微米尺寸的膠體粒子)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在為固體分散物的情況下，分散相和連續(xù)相均為固體。在藥物應(yīng)用中，固體分散物可包括在非晶形聚合物(連續(xù)相)中的結(jié)晶治療活性化合物(分散相)，或可選地，在非晶形聚合物(連續(xù)相)中的非晶形治療活性化合物(分散相)。術(shù)語“非晶形固體分散物”通常是指兩種或更多種組分，通常為治療活性化合物和聚合物(或多種聚合物)，但是可能含有其它組分如表面活性劑或其它藥物賦形劑的固體分散物，其中治療活性化合物是在非晶相中，并且非晶形治療活性化合物的物理穩(wěn)定性和/或溶解和/或溶解度被其它組分增強。在一些實施方案中，非晶形固體分散物包括構(gòu)成分散相的聚合物(和任選地表面活性劑)，并且治療活性化合物構(gòu)成連續(xù)相。在一些實施方案中，非晶形固體分散物包括構(gòu)成連續(xù)相的聚合物(和任選地表面活性劑)，并且治療活性化合物構(gòu)成分散相。示例性固體分散物是特定治療活性化合物與一種或多種聚合物的共沉淀物或共熔體。使治療活性化合物和一種或多種聚合物溶于溶劑或溶劑混合物中，接著去除溶劑或溶劑混合物之后產(chǎn)生“共沉淀物”。有時所述一種或多種聚合物可懸浮在溶劑或溶劑混合物中。溶劑或溶劑混合物包括有機溶劑和超臨界流體。溶劑或溶劑混合物也可含有非揮發(fā)性溶劑。任選地在溶劑或溶劑混合物的存在下，加熱治療活性化合物和一種或多種聚合物至熔融，接著混合，如果適用，去除至少一部分溶劑，并且按選定速率冷卻至室溫之后產(chǎn)生“共熔體”。在一些情況下，通過添加治療活性化合物的溶液和固體聚合物，接著混合并且去除溶劑或溶劑混合物來制備固態(tài)分散物。為去除溶劑或溶劑混合物，可應(yīng)用真空干燥、噴霧干燥、盤式干燥、凍干和其它干燥程序。根據(jù)本公開，使用適當工藝參數(shù)應(yīng)用這些方法中的任一種，將提供在最終固體分散產(chǎn)物中呈非晶態(tài)的特定治療活性化合物。如本文中所用，術(shù)語“直接壓縮劑型”通常是指通過壓縮包含化合物，例如治療化合物(例如，難溶性治療化合物，例如化合物1，例如，非晶形化合物1，例如呈固體分散物，例如其還包括一種或多種聚合物和任選地一種或多種表面活性劑)和任選地一種或多種賦形劑的干粉摻和物(例如，固體分散物，例如，聚結(jié)分散物)而獲得的形式(例如，片劑)。例如，由本文所述的方法產(chǎn)生的產(chǎn)物(例如，固體分散物)可具有改善的性質(zhì)(例如，流動性)，這允許將其直接壓縮成例如口服劑型，例如片劑，或配制成膠囊或小袋。藥物組合物和治療方法提供了一種治療各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含：(a)作為固體分散物的一部分的化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟環(huán)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選地(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。還提供了含有作為固體分散物(例如，非晶形固體分散物)的一部分的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。還提供了藥物組合物，其包含：(a)作為固體分散物的一部分的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。通過下面給出的詳述和說明性實例進一步說明了這些治療方法和藥物組合物。包含治療活性化合物在基質(zhì)中的固體分散物的藥物組合物可提供改善的化學(xué)和物理性質(zhì)并且可通過形成治療活性化合物和基質(zhì)材料的均勻溶液或熔體，接著通過冷卻或去除溶劑使混合物固化來制備。治療活性化合物的此類固體分散物在口服施用時相對于包含未分散化合物的口服組合物常常顯示出增強的生物利用率。噴霧干燥是牽涉顆粒形成和干燥的使用最廣泛的工業(yè)方法，并且可用于生產(chǎn)治療活性化合物的固體分散物。其非常適合由呈溶液、乳液和可泵送懸浮液的液體原料連續(xù)生產(chǎn)呈粉末、粒狀或聚結(jié)形式的干燥固體。因此，在最終產(chǎn)物必須符合關(guān)于粒度分布、殘留水分含量、堆密度和顆粒形狀的精確質(zhì)量標準時，噴霧干燥是有用的方法。噴霧干燥分散物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括效力、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑含量、均勻性、缺乏結(jié)晶度、溶解性能、顆粒形態(tài)和散裝粉末流動性。關(guān)鍵工藝參數(shù)包括噴霧溶液組成和粘度、噴嘴類型和尺寸、霧化壓力、噴霧溶液進料速率、干燥氣體流量、入口和出口溫度、冷凝器溫度(例如，對于閉環(huán)干燥過程而言)和二次干燥參數(shù)。在一個實施方案中，至少化合物1的特定重量百分比為結(jié)晶。特定重量百分比為10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之間的任何百分比。當化合物1的特定重量百分比為結(jié)晶時，化合物1的其余部分為化合物1的非晶形式。結(jié)晶化合物1的非限制性實例包括化合物1的單晶形式或不同單晶形式的混合物。在一些實施方案中，化合物1至少90重量％結(jié)晶。在一些其它實施方案中，化合物1至少95重量％結(jié)晶。在一些其它實施方案中，化合物1至少99重量％結(jié)晶。在另一個實施方案中，結(jié)晶化合物1的特定重量百分比為特定單晶形式或單晶形式的組合。特定重量百分比為10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之間的任何百分比。在另一個實施方案中，化合物1至少90重量％為單晶形式。在另一個實施方案中，化合物1至少95重量％為單晶形式。在另一個實施方案中，化合物1至少99重量％為單晶形式。在以下對化合物1的描述中，可關(guān)于通過本文討論的一種或多種性質(zhì)表征的化合物1的特定結(jié)晶形式對本發(fā)明的實施方案進行描述。表征結(jié)晶形式的描述也可用于描述可存在于結(jié)晶化合物1中的不同結(jié)晶形式的混合物。然而，也可用如本文所公開的結(jié)晶形式的一種或多種特征來表征化合物1的特定結(jié)晶形式，與涉及特定結(jié)晶形式有關(guān)或無關(guān)。通過下面給出的詳述和說明性實例進一步說明了結(jié)晶形式。表1和2中描述的XRPD峰可根據(jù)用于獲得數(shù)據(jù)的儀器變化±0.2。形式1在一個實施方案中，化合物1的單晶形式(形式1)可通過使用CuKa輻射獲得的圖1所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖和表1所示的數(shù)據(jù)來表征。在一個特定實施方案中，多晶型物可用如表1所示，取自圖1的峰中的一個或多個來表征。例如，多晶型物可通過表1所示峰中的一個或兩個或三個或四個或五個或六個或七個或八個或九個來表征。表1在另一個實施方案中，形式1可通過在8.6、15.6、18.5、20.6、21.6和26.4°的2θ角度處鑒定的峰來表征。在另一個實施方案中，形式1可通過在8.6、15.6、18.5和21.6°的2θ角度處鑒定的峰來表征。在另一個實施方案中，形式1可通過圖2所示的差示掃描量熱分析(DSC)曲線來表征。DSC圖標繪隨來自樣品的溫度變化的熱流量，溫度變率為約10℃/min。該曲線特征在于起始溫度為約140.1℃和熔點為約149.9℃的吸熱轉(zhuǎn)變。在另一個實施方案中，形式1可通過圖3所示的熱解重量分析(TGA)來表征。TGA曲描繪隨溫度變化的樣品的重量損失百分比，溫度變率為約10℃/min。當溫度從約29.0℃變?yōu)?25.0℃時，重量損失表示樣品的重量損失約0.44％。形式2在一個實施方案中，化合物1的單晶形式(形式2)可通過使用CuKa輻射獲得的圖4所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖和表1所示的數(shù)據(jù)來表征。在一個特定實施方案中，多晶型物可用如表2所示，取自圖4的峰中的一個或多個來表征。例如，多晶型物可通過表2所示峰中的一個或兩個或三個或四個或五個或六個或七個或八個或九個或十個來表征。表2在另一個實施方案中，形式2可通過在9.8、11.6、19.6、22.5、23.0和31.4°的2θ角度處鑒定的峰來表征。在另一個實施方案中，形式2可通過在9.8、11.6、19.6和23.0°的2θ角度處鑒定的峰來表征。在另一個實施方案中，形式2可通過圖5所示的差示掃描量熱分析(DSC)曲線來表征。DSC圖標繪隨來自樣品的溫度變化的熱流量，溫度變率為約10℃/min。該曲線特征在于起始溫度為約62.7℃和熔點為約72.5℃的吸熱轉(zhuǎn)變，以及起始溫度為約145.6℃和熔點為約153.6℃的吸熱轉(zhuǎn)變。在另一個實施方案中，形式2可通過圖6所示的熱解重量分析(TGA)來表征。TGA曲描繪隨溫度變化的樣品的重量損失百分比，溫度變率為約10℃/min。當溫度從約29.3℃變?yōu)?70.3℃時，重量損失表示樣品的重量損失約0.57％。其它實施方案涉及通過本文討論的任何單晶形式的前述特征的組合來表征的化合物1的單晶形式。表征可通過對特定多晶型物描述的XRPD、TGA和DSC中的一種或多種的組合。例如，化合物1的單晶形式可通過關(guān)于XRPD掃描中主峰位置的XRPD結(jié)果的任何組合；和/或源自從XRPD掃描獲得的數(shù)據(jù)的一個或多個參數(shù)的任何組合來表征。化合物1的單晶形式也可通過TGA測定在指定溫度范圍與樣品相關(guān)的重量損失；和/或特定重量損失轉(zhuǎn)變開始時的溫度來表征。DSC測定熱流量轉(zhuǎn)變期間與最大熱流量相關(guān)的溫度和/或樣品開始進行熱流量轉(zhuǎn)變時的溫度也可表征結(jié)晶形式。樣品的重量變化和/或在一定相對濕度范圍(例如，0％至90％)通過吸水率/脫水率測量而測定的每個化合物1分子的吸水率/脫水率的變化也可表征化合物1的單晶形式。固體分散物還提供了組合物，其包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和作為固體分散物(例如，非晶形固體分散物)的一部分的一種或多種聚合物。在一些實施方案中，固體分散物包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種聚合物。在一些實施方案中，固體分散物包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種聚合物和一種或多種表面活性劑。在一些實施方案中，固體分散物包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種聚合物。在一些實施方案中，固體分散物包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種聚合物和一種表面活性劑。本文提供的包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體分散物相對于化合物1的純結(jié)晶形式(例如，形式1或形式2)可增強化合物1的溶解度并且因此在向受試者口服給藥固體分散物后提供了更多的暴露。在一個實施方案中，固體分散物包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種聚合物和任選地一種或多種增溶表面活性劑。例如，形式1的水溶解度為約0.025mg/mL至約0.035mg/mL并且形式2的水溶解度為約0.008mg/mL至約0.010mg/mL。形式2在4小時pH為6.1的禁食狀態(tài)模擬腸道流體(FASSIF)中的溶解度為約0.018mg/mL。相比之下，非晶形噴霧干燥分散物在3小時FASSIF中的溶解度為約0.05mg/mL至約0.50mg/mL。在一些實施方案中，固體分散物在施用給受試者時與施用原位非晶形化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽相比，表現(xiàn)出高至少約20％、至少約30％、至少約40％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％或至少約90％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽暴露。在一些實施方案中，固體分散物在施用給受試者時與施用純結(jié)晶化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽相比，表現(xiàn)出高至少約20％、至少約30％、至少約40％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％或至少約90％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽暴露。在大鼠和猴子藥代動力學(xué)研究中，與原位非晶形給藥顯示的相比，在施用固體分散物口服劑型后觀察到適度暴露提高。例如，在雄性SpragueDawley大鼠中，含50w/w％化合物1和50w/w％聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)的固體分散物與原位非晶形化合物1相比具有高大致兩倍的暴露。含70w/w％化合物1和30w/w％口服劑型的固體分散物與原位非晶形化合物1相比在暴露上無顯著差異。在雄性恒河猴中，含50w/w％化合物1和50w/w％醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(也稱為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS))的固體分散物的暴露與原位非晶形化合物1相比未顯示出顯著差異。類似地，含50w/w％化合物1和50w/w％羥丙基甲基纖維素(也稱為羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMC-鄰苯二甲酸酯))的固體分散物與原位非晶形化合物1相比未顯示出顯著差異。雖然原位非晶形治療化合物常用于在動物研究中給藥，但是它們對于在人類中給藥并非合適劑型。正如實施例4的大鼠藥代動力學(xué)研究中所描述的，當施用固體分散物劑型時與純結(jié)晶化合物1形式2相比，化合物1暴露提高。在一些實施方案中，固體分散物中至少一部分化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽呈非晶態(tài)(例如，至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％、至少約98％或至少約99％)。在其它實施方案中，固體分散物基本上不含結(jié)晶化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，組合物是包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚合物的非晶形固體(例如噴霧干燥的)分散物。非晶形固體分散物可包括，例如少于約30％、少于約20％、少于約15％、少于約10％、少于約5％、少于約4％、少于約3％、少于約2％或少于約1％的結(jié)晶化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如基本上不含結(jié)晶化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，固體分散物表現(xiàn)出預(yù)定水平的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性。例如，固體分散物在25℃下儲存于密閉防水容器，例如琥珀色玻璃小瓶、高密度聚乙烯(HDPE)容器或帶絞合尼龍帶置于具有干燥劑的HDPE容器中的雙層聚乙烯袋中時，保留約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約98％或約99％的非晶形化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，與沒有聚合物存在的非晶形化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽相比，聚合物提高了化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽在儲存時(例如，在2-8℃下，例如4℃或室溫下)的化學(xué)或物理穩(wěn)定性(例如，通過調(diào)制式差示掃描量熱儀測量)至少約10％(例如，至少約20％、至少約30％、至少約40％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％或至少約90％)。固體分散物通常表現(xiàn)出玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其中分散物產(chǎn)生從玻璃狀固體到橡膠狀組合物的轉(zhuǎn)變。一般而言，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越高，分散物的物理穩(wěn)定性越高。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的存在通常表明所述組合物(例如，分散物)的至少一部分呈非晶態(tài)。適于藥物應(yīng)用的固體分散物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)通常為至少約50℃。在一些實施方案中，優(yōu)選較高的溫度。因此，在一些實施方案中，本文公開的固體分散物具有至少約100℃的Tg(例如，至少約100℃、至少約105℃、至少約110℃、至少約115℃、至少約120℃、至少約125℃、至少約130℃、至少約135℃、至少約140℃、至少約150℃、至少約160℃、至少約170℃、至少約175℃、至少約180℃或至少約190℃)。在一些實施方案中，Tg高達約200℃。在一些實施方案中，Tg高達約130℃(例如，至少約110℃、至少約111℃、至少約112℃、至少約113℃、至少約114℃、至少約115℃、至少約116℃、至少約117℃、至少約118℃、至少約119℃、至少約120℃、至少約121℃、至少約122℃、至少約123℃、至少約124℃、至少約125℃、至少約1216℃、至少約127℃、至少約128℃、至少約129℃或至少約130℃)。除非另外指出，否則本文公開的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是在干燥條件下測量的。在一些實施方案中固體分散物具有比沒有聚合物存在的非晶形化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度更高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在一些實施方案中，固體分散物具有比沒有聚合物存在的非晶形化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的松馳速率更低的松馳速率。固體分散物中的聚合物的實例包括纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素(也稱為羥丙甲纖維素(HPMC))、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(也稱為羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP))、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(也稱為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS))、羥丙基纖維素(HPC))、乙基纖維素或醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯酯，如聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)；丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit.RTM.E)；環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精)；聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)；及其共聚物和衍生物，包括例如聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙烯和醋酸-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物；Soluplus；共聚維酮(Copovidone)；及其混合物。在一些實施方案中，固體分散物包括一種水溶性聚合物。在一些實施方案中，固體分散物包括一種部分水溶性聚合物。在一些實施方案中，該聚合物為纖維素聚合物。在一些實施方案中，聚合物為HPMCAS(例如，不同等級的HPMCAS：HPMCAS-M、HPMCAS-MG或HPMCAS-HG)。在一些實施方案中，聚合物為PVAP。在一些實施方案中，聚合物為HPMC(例如，不同等級的HPMC：HMPC60SH50、HPMCE50或HPMCE15)。在一些實施方案中，聚合物HPMCP(例如，不同等級的HPMCP：例如HMPCP-HP55)。在一些實施方案中，聚合物為pH依賴型腸溶聚合物。此類pH依賴型腸溶聚合物包括但不限于纖維素衍生物(例如，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP))、HPMCP、HPMCAS、羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如，鈉鹽如(CMC-Na))；醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、醋酸羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPCAP)、醋酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCAP)和醋酸甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(MCAP)、聚甲基丙烯酸酯(例如，EudragitS)或其混合物。在一些實施方案中，聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，也稱為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，例如HMPCAS-HG。在另一個實施方案中，聚合物為不溶性交聯(lián)聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聯(lián)聚維酮)。在另一個實施方案中，聚合物為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些實施方案中，所述一種或多種聚合物以介于約10w/w％和90w/w％(例如，介于約20w/w％和約80w/w％；介于約30w/w％和約70w/w％；介于約40w/w％和約60w/w％；或介于約15w/w％和約35w/w％)之間的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，聚合物以約10w/w％至約80w/w％，例如約30w/w％至約75w/w％，或約40w/w％至約65w/w％，或約45w/w％至約55w/w％，例如約46w/w％、約47w/w％、約48w/w％、約49w/w％、約50w/w％、約51w/w％、約52w/w％、約53w/w％或約54w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，聚合物以約48w/w％、約48.5w/w％、約49w/w％、約49.5w/w％、約50w/w％、約50.5w/w％、約51w/w％、約51.5w/w％、約52w/w％或約52.5w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，聚合物以約30w/w％至約70w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，聚合物以約35w/w％至約65w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，聚合物以約40w/w％至約60w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，聚合物以約45w/w％至約55w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，聚合物以約50w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約10w/w％至90w/w％(例如，介于約20w/w％和約80w/w％；介于約30w/w％和約70w/w％；介于約40w/w％和約60w/w％；或介于約15w/w％和約35w/w％)之間的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約10w/w％至約80w/w％，例如約30w/w％至約75w/w％，或約40w/w％至約65w/w％，或約45w/w％至約55w/w％，例如約46w/w％、約47w/w％、約48w/w％、約49w/w％、約50w/w％、約51w/w％、約52w/w％、約53w/w％或約54w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約48w/w％、約48.5w/w％、約49w/w％、約49.5w/w％、約50w/w％、約50.5w/w％、約51w/w％、約51.5w/w％、約52w/w％或約52.5w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約30w/w％至約70w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約35w/w％至約65w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約40w/w％至約60w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約45w/w％至約55w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約50w/w％的量存在于固體分散物中。在另一個實施方案中，固體分散物包括約20w/w％至約80w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約20w/w％至約80w/w％的聚合物。在另一個實施方案中，固體分散物包括約25w/w％至約75w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約25w/w％至約75w/w％的聚合物。在另一個實施方案中，固體分散物包括約30w/w％至約70w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約30w/w％至約70w/w％的聚合物。在另一個實施方案中，固體分散物包括約35w/w％至約65w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約35w/w％至約65w/w％的聚合物。在另一個實施方案中，固體分散物包括約40w/w％至約60w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約40w/w％至約60％的聚合物。在另一個實施方案中，固體分散物包括約45w/w％至約55w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約45w/w％至約55％的聚合物。在另一個實施方案中，固體分散物包括約50w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約50w/w％的聚合物。在另一個實施方案中，固體分散物包括約45w/w％至約55w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約45w/w％至約55w/w％的HPMCAS(例如，HPMCAS-MG或HPMCAS-HG，或其它等級諸如LF、MF、HF或LG)或PVAP。在另一個實施方案中，固體分散物包括約50w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約50w/w％的HPMCAS。在一些實施方案中，固體分散物還包括表面活性劑或藥學(xué)上可接受的惰性物質(zhì)。固體分散物中的表面活性劑的實例包括月桂基硫酸鈉(SLS)、維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)、多庫酯鈉(DocusateSodium)、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯(例如吐溫20(Tween20)和吐溫80(Tween80))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、單油酸甘油酯、司盤65(Span65)、司盤25(Span25)、Capryol90、pluronic共聚物(例如，PluronicF108、PluronicP-123)及其混合物。在一些實施方案中，表面活性劑為SLS。在一些實施方案中，表面活性劑為維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在一些實施方案中，表面活性劑以約0.1w/w％至約10w/w％，例如約0.5w/w％至約2w/w％，或約1w/w％至約3w/w％，約1w/w％至約4w/w％，或約1w/w％至約5w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，表面活性劑以約0.1w/w％、約0.2w/w％、約0.3w/w％、約0.4w/w％、約0.5w/w％、約0.6w/w％、約0.7w/w％、約0.8w/w％、約0.9w/w％或約1w/w％的量存在于固體分散物中。在一些實施方案中，表面活性劑以約0.5w/w％、約1w/w％、約1.5w/w％、約2w/w％、約2.5w/w％、約3w/w％、約3.5w/w％、約4w/w％、約4.5w/w％或約5w/w％的量存在于固體分散物中。制備固體分散物的方法在一些實施方案中，可根據(jù)本文描述的方法制備固體分散物。一般而言，可以使用的方法包括牽涉從混合物中快速去除溶劑或溶劑混合物或冷卻熔融樣品的方法。此類方法包括但不限于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、冷凍干燥(即，凍干)、真空干燥、熔體凝結(jié)和熔體擠壓。本公開的一個實施方案牽涉通過噴霧干燥獲得的固體分散物。在一個實施方案中，通過噴霧干燥獲得的產(chǎn)物經(jīng)干燥以去除溶劑或溶劑混合物。本文公開的制劑，例如藥物組合物，可通過噴霧干燥包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種聚合物和適當溶劑或溶劑混合物的混合物而獲得。噴霧干燥牽涉含有例如固體和溶劑或溶劑混合物的液體混合物的霧化，及溶劑或溶劑混合物的去除。溶劑或溶劑混合物也可含有非揮發(fā)性溶劑，如冰醋酸。霧化可通過例如雙流體或壓力或電聲噴嘴或在轉(zhuǎn)盤上進行。噴霧干燥將液體進料轉(zhuǎn)化為干燥微粒形式。噴霧干燥通常牽涉將液體進料溶液霧化為液滴噴霧并且使液滴接觸干燥室內(nèi)的熱空氣或氣體。噴霧通常是通過旋轉(zhuǎn)(輪)或噴嘴霧化器產(chǎn)生的。水分從液滴中蒸發(fā)和干燥顆粒的形成在控制的溫度和氣流條件下進行。任選地，二次干燥法如流化床干燥或真空干燥，可用于將殘留溶劑(和其它添加劑，如冰醋酸)減少到藥學(xué)上可接受的水平。通常，噴霧干燥牽涉使高度分散的液體懸浮液或溶液(例如，霧化溶液)和足夠體積的熱空氣或氣體(例如，氮氣，例如純氮氣)接觸以引起液滴蒸發(fā)和干燥。要噴霧干燥的制劑可以是任何溶液、粗粒懸浮液、漿料、膠體分散物或可以使用選定的噴霧干燥裝置霧化的糊劑。在標準程序中，將制劑噴到經(jīng)過濾的暖空氣流(或氣體，例如氮氣)中，氣流使溶劑蒸發(fā)并且將干燥產(chǎn)物輸送到收集器(例如，旋流器)。然后用過的空氣或氣體隨溶劑(或包括任何添加劑如冰醋酸的溶劑混合物)一起排出，(例如，再過濾)或可選地將用過的空氣或氣體送到冷凝器以捕獲并且可能使溶劑或溶劑混合物再循環(huán)。例如，如果使用氣體(例如，氮氣)，則任選地使再循環(huán)氣體，再次加熱并且返回到閉環(huán)系統(tǒng)中的裝置?？梢允褂檬袌錾峡少I到的類型的設(shè)備進行噴霧干燥。例如，BuchiLtd.和Niro制造的商用噴霧干燥器(例如，Niro制造的PSD系列的噴霧干燥器)。噴霧干燥通常采用約1％至約30％或高達約50％(即，治療活性化合物加上賦形劑)，優(yōu)選至少約10％的固體材料含量。在一些實施方案中，低于10％的固體含量可導(dǎo)致低產(chǎn)率和不可接受地長運行時間。一般而言，固體含量的上限由所得溶液的粘度(例如，泵送能力)和溶液中組分的溶解度控制。通常，溶液的粘度可以決定所得粉狀產(chǎn)物中顆粒的大小。噴霧干燥的技術(shù)和方法可在Perry′sChemicalEngineeringHandbook，第6版，R.H.Perry，D.W.Green&J.O.Maloney編，McGraw-HillBookCo.(1984)；和Marshall″AtomizationandSpray-Drying″50，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954)中找到。一般而言，以約40℃至約200℃，例如約70℃至約150℃、優(yōu)選約40℃至約60℃，約50℃至約55℃或約80℃至約110℃，例如約90℃的入口溫度進行噴霧干燥。通常以約20℃至約100℃，例如約25℃至約30℃(例如，約26℃)，約40℃至約50℃，約50℃至約65℃，例如約56℃至約58℃的出口溫度進行噴霧干燥。去除溶劑或溶劑混合物可能需要后續(xù)干燥步驟，如盤式干燥、流化床干燥(例如，約從室溫至約100℃)、真空干燥、微波干燥、旋轉(zhuǎn)滾筒干燥或雙錐形真空干燥(例如，約從室溫至約200℃)。在一個實施方案中，噴霧干燥為流化噴霧干燥(FSD)。FSD中的步驟可包括，例如：制備液體進料溶液(例如，含有溶解或懸浮在溶劑中的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和任選地聚合物和/或表面活性劑)；在輸送到例如在FSD模式下工作的噴霧干燥器的干燥室之后，(例如，用壓力噴嘴、旋轉(zhuǎn)霧化器或盤、雙流體噴嘴或其它霧化方法)霧化進料溶液；在干燥室內(nèi)經(jīng)熱空氣或熱氣體(例如，氮氣)干燥進料溶液以獲得產(chǎn)物，其中產(chǎn)物的較大顆粒分離出來，例如掉落，而細料被空氣或氣體流帶到干燥室頂部(例如，通過自然對流)和旋流器中，并且(例如，在干燥室頂部或腔室中間的軸向)將細料重新引入干燥室，其中重新引入的細料可與新形成的產(chǎn)物聚結(jié)以產(chǎn)生聚結(jié)產(chǎn)物，其中如果聚結(jié)產(chǎn)物足夠大，則將分離出來，如果不夠大而不能分離出來，則聚結(jié)產(chǎn)物將通過對流被帶到腔室頂部和旋流器中并且重新引入腔室內(nèi)。重復(fù)該過程直至形成足夠大而掉落的聚結(jié)產(chǎn)物。細料可經(jīng)由進料管從旋流器重新引入干燥室內(nèi)。在一些實施方案中，不是經(jīng)熱空氣或熱氣體干燥進料溶液，改為噴霧凝結(jié)進料溶液，例如腔室處于室溫(例如21±4℃)或冷卻，例如冷卻氣體(例如，氮氣)用于該方法。FSD還可包括在第一流化室內(nèi)收集聚結(jié)產(chǎn)物；在此之后可以將聚結(jié)產(chǎn)物從第一流化室排放到第二流化室，其中可進行后干燥工藝。然后可將聚結(jié)產(chǎn)物(例如，在干燥室內(nèi)分離出來的)從第二流化室轉(zhuǎn)移到第三流化室，在此處冷卻聚結(jié)產(chǎn)物。然后可進一步加工聚結(jié)產(chǎn)物(例如，非晶形化合物的固體分散物)。例如，可直接壓縮產(chǎn)物?？扇芜x地將產(chǎn)物與表面活性劑、賦形劑或藥學(xué)上可接受的載體摻和在一起，例如在直接壓縮之前?？扇芜x地進一步加工產(chǎn)物，例如碾磨、?；c溶體顆粒、表面活性劑、賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的載體摻和和/或混合。FSD可以于在流化噴霧干燥器模式(FSD模式)下工作的商用噴霧干燥器中進行。FSD可以在開放循環(huán)模式或閉合循環(huán)模式下實現(xiàn)(例如，干燥氣體，例如氮氣再循環(huán))。用于FSD中的合適噴霧干燥器的實例包括來自Niro的干燥器(例如，Niro制造的PSD系列的噴霧干燥器：PHARMASD.TM.；化學(xué)或SD系列干燥器)。FSD基本上可以在配置為允許將細料重新引入干燥室內(nèi)的任何噴霧干燥器中進行。如果需要/適用于去除更多溶劑，可以進行附加后干燥，例如在真空或流化床干燥器或雙錐或雙錐形后干燥器或轉(zhuǎn)鼓式干燥器中。在一些實施方案中，進行后干燥步驟。為去除溶劑或溶劑混合物，可應(yīng)用真空干燥、噴霧干燥、流化噴霧干燥、盤式干燥、凍干、旋轉(zhuǎn)整個和其它干燥程序。根據(jù)本公開，使用適當工藝參數(shù)應(yīng)用這些方法中的任一種，將提供在最終固體分散產(chǎn)物中呈非晶態(tài)的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。經(jīng)使用適當條件(例如，噴霧干燥器中的低出口溫度，使用低沸點溶劑，使用熱氣體)，該條件產(chǎn)生具有期望性質(zhì)(例如，40-200微米9例如40-150微米的中值粒度(d50))、＞0.2g/ml(例如，0.2至0.5g/ml)或＞0.25g/ml的粉末堆密度、改進的粉末流動性(例如，低粘附力、低顆粒間內(nèi)摩擦)的分散物，例如粉末；和/或具有低OVI(有機揮發(fā)性雜質(zhì))，例如低于ICH限制和/或用戶規(guī)格)的干粉，該分散物可直接壓縮成劑型。在一些實施方案中，入口溫度介于約50℃和約200℃之間，例如介于約60℃和約150℃之間，介于約70℃和約100℃之間，介于約60℃和約95℃之間，介于約65℃和約85℃之間，介于約70℃和約90℃之間，介于約85℃和約95℃之間，或介于約70℃和約85℃之間。在一些實施方案中，出口溫度介于大約室溫(例如，USP室溫(例如，21±4℃))和約80℃之間，例如介于約25℃和約75℃之間，介于約30℃和約65℃之間，介于約35℃和約70℃之間，介于約40℃和約65℃之間，介于約45℃和約60℃之間，介于約35℃和約45℃之間，介于約35℃和約40℃之間，或介于約37℃和約40℃之間。在一些實施方案中，流化床的溫度設(shè)定點(每個床的溫度獨立地選自為另一個床選定的溫度)介于大約室溫(例如，USP室溫(例如，21±4℃))和約100℃之間，例如介于約30℃和約95℃之間，介于約40℃和約90℃之間，介于約50℃和約80℃之間，介于約60℃和約85℃之間，介于約65℃和約95℃之間，或介于約80℃和約95℃之間?？蓪心繕嘶衔?例如，治療劑(例如，治療活性化合物)，例如化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽)的混合物進行FSD。例如，可對含有化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，和一種或多種聚合物，和任選地一種或多種表面活性劑，和任選地一種或多種附加賦形劑)的混合物進行FSD以獲得非晶形化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體分散物，例如其可直接壓縮成口服劑型(例如，片劑)?？蛇x地，在壓縮之前，將該分散劑與一種或多種賦形劑摻和。在一個實施方案中，制備化合物1的固體分散物的方法包括：a)形成化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種聚合物和一種或多種溶劑的混合物；并且b)從溶液中快速地去除溶劑以形成包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述一種或多種聚合物的固體非晶形分散物。所述一種或多種聚合物和一種或多種溶劑可為本文公開的那些中的任一種。在一些實施方案中，通過噴霧干燥去除溶劑。在一些實施方案中使用對流盤式干燥器盤式干燥固體分散物。在一些實施方案，篩選固體分散物。在一個實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽為結(jié)晶。在另一個實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽為非晶形。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到的那樣，可進行噴霧干燥并且常常在惰性氣體如氮氣的存在下進行。在某些實施方案中，牽涉噴霧干燥的方法程可在牽涉二氧化碳的超臨界流體或包括二氧化碳的混合物的存在下進行。在另一個實施方案中，制備化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體分散物的方法包括：a)形成化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、聚合物和溶劑的混合物；并且b)噴霧干燥混合物以形成包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚合物的固體分散物。可任選地進行后干燥和/或拋光經(jīng)噴霧干燥的濕潤分散物至低于殘留溶劑的ICH或指定規(guī)格。這些方法可用于制備本文公開的藥物組合物。用于所述方法中的組分的量和特征可如本文所公開的那樣。在一些實施方案中，溶劑包含一種或多種用于溶解或懸浮化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚合物的揮發(fā)性溶劑。在一些實施方案中，該一種或多種溶劑使化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚合物完全溶解。在一些實施方案中，該一種或多種溶劑為揮發(fā)性溶劑(例如，亞甲基氯、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、四氫呋喃(THF)或其混合物)。合適的揮發(fā)性溶劑的實例包括單獨或與另一共溶劑組合溶解或懸浮治療活性化合物的那些溶劑。在一些實施方案中，溶劑使治療活性化合物完全溶解。在一些實施方案中，溶劑為丙酮。在一些實施方案中，溶劑為甲醇。在一些實施方案中，溶劑為非揮發(fā)性溶劑(例如，有機酸如冰醋酸、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或水)。在一些實施方案中，非揮發(fā)性溶劑為溶劑體系中的組分。例如非揮發(fā)性溶劑以約1w/w％至約20w/w％(例如，約3w/w％至約15w/w％、約4w/w％至約12w/w％或約5w/w％至約10w/w％)作為組分存在于溶劑中。在一些實施方案中，溶劑為溶劑混合物。例如，溶劑可包括約0％至約30％的丙酮和約70％至約100％的甲醇，或溶劑可包括約0％至約40％的丙酮和約60％至約100％的甲醇。甲醇于丙酮的其它示例性比率包括80∶20、75∶25、70∶30、60∶40、55∶45和50∶50。在一些實施方案中，溶劑是包括至少一種非揮發(fā)性溶劑的溶劑組合。例如，溶劑是包括揮發(fā)性溶劑和非揮發(fā)性溶劑兩種的組分的組合。在一些實施方案中，溶劑體系是揮發(fā)性溶劑的組合或諸如甲醇和丙酮等溶劑與諸如冰醋酸等非揮發(fā)性溶劑的組合。例如，溶劑體系包含約40％至約80％的甲醇、約20％至約35％的丙酮和約1％至約15％的冰醋酸(例如，約50％至約70％的甲醇、約25％至約30％的丙酮和約3％至約12％的冰醋酸)。在一些實施方案中，溶劑體系包含揮發(fā)性溶劑的組合或諸如甲醇和丙酮等溶劑與諸如水等非揮發(fā)性溶劑的組合。例如，溶劑體系包含約40％至約80％的甲醇、約20％至約35％的丙酮和約0.1％至約15％的水(例如，約50％至約70％的甲醇、約25％至約30％的丙酮和約1％至約5％的水)。藥物組合物可通過本文描述的方法制備固體分散物的藥物組合物。例如，(a)化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)一種或多種聚合物，和任選地一種或多種表面活性劑和任選地一種或多種附加賦形劑的固體分散物。本文提供了藥物組合物，其包含：(a)包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚合物的固體分散物；和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體的實例為填料、崩解劑、潤濕劑、助流劑和潤滑劑。在一些實施方案中，藥物組合物可呈任何口服可接受的劑型口服施用，口服可接受的劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、乳劑和含水混懸劑、分散物和溶液劑。在一些實施方案中藥物組合物為片劑。在一些實施方案中藥物組合物包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的直接壓縮劑型。在一些實施方案中，藥物組合物還包括填料。填料可為，例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、乙基纖維素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸鈣、粉狀纖維素、硅化微晶纖維素、異麥芽酮糖醇(isomalt)或其混合物。在一些實施方案中，填料為微晶纖維素。在一些實施方案中，填料以介于約10w/w％和50w/w％之間(例如，介于約15w/w％和約45w/w％之間；介于約20w/w％和約40w/w％之間；介于約25w/w％和約35w/w％之間；或介于約28w/w％和約32w/w％之間)的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，填料以約20w/w％至約35w/w％，例如約25w/w％至約34w/w％，或約26w/w％至約33w/w％，或約27w/w％至約32w/w％，例如約28w/w％、約28.5w/w％、約29w/w％、約29.5w/w％、約30w/w％、約30.5w/w％、約31w/w％或約31.5w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，填料以約29w/w％、約29.1w/w％、約29.2w/w％、約29.3w/w％、約29.4w/w％、約29.5w/w％、約29.6w/w％、約29.7w/w％、約29.8w/w％、約29.9w/w％或約30w/w％的量存在于藥物組合物中。。在一些實施方案中，填料以介于約25w/w％和約35w/w％之間的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，填料以約29.5w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，藥物組合物還包括崩解劑。崩解劑可為，例如膠體二氧化硅、粉狀纖維素、硅酸鈣、交聯(lián)聚維酮、藻酸鈣、甲基纖維素、殼聚糖、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠凝淀粉或其混合物。在一些實施方案中，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一些實施方案中，崩解劑以介于約1w/w％和15w/w％之間(例如，介于約3w/w％和約12w/w％之間；介于約4w/w％和約10w/w％之間；介于約5w/w％和約7w/w％之間；或介于約6w/w％和約7w/w％之間)的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，崩解劑以約3w/w％、約3.5w/w％、約4w/w％、約49.5w/w％、約5w/w％、約5.5w/w％、約6w/w％或約6.5w/w％、約7w/w％、約7.5w/w％、約8w/w％、約8.5w/w％、約9w/w％、約9.5w/w％或約10w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，崩解劑以介于約5w/w％和約7w/w％之間的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，崩解劑以約6w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，藥物組合物還包括潤濕劑。潤濕劑可為，例如月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯(例如吐溫20和吐溫80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、單油酸甘油酯或其混合物。在一些實施方案中，潤濕劑為月桂基硫酸鈉。在一些實施方案中，潤濕劑以介于約0.1w/w％和2w/w％之間(例如，介于約0.5w/w％和約2w/w％之間；介于約0.5w/w％和約1.5w/w％之間；或介于約1w/w％和約1.5w/w％之間)的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，潤濕劑以約0.1w/w％、約0.2w/w％、約0.3w/w％、約0.4w/w％、約0.5w/w％、約0.6w/w％、約0.7w/w％或約0.8w/w％、約0.9w/w％、約1w/w％、約1.1w/w％、約1.2w/w％、約1.3w/w％、約1.4w/w％、約1.5w/w％、約1.6w/w％、約1.7w/w％、約1.8w/w％、約1.9w/w％或約2w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，潤濕劑以介于約0.5w/w％和約1.5w/w％之間的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，潤濕劑以約1w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，藥物組合物還包括助流劑。助流劑可為，例如二氧化硅、膠體二氧化硅、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、三硅酸鎂、粉狀纖維素、滑石、淀粉及其混合物。在一些實施方案中，助流劑為膠體二氧化硅。在一些實施方案中，助流劑以介于約0.1w/w％和5w/w％之間(例如，介于約1w/w％和約4w/w％之間；介于約1w/w％和約3w/w％之間；或介于約1.5w/w％和約2.5w/w％之間)的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，助流劑以約0.5w/w％、約1w/w％、約1.5w/w％、約2w/w％、約2.5w/w％、約3w/w％、約3.5w/w％或約4w/w％、約4.5w/w％或約5w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，助流劑以約1.1w/w％、約1.2w/w％、約1.3w/w％、約1.4w/w％、約1.5w/w％、約1.6w/w％、約1.7w/w％、約1.8w/w％、約1.9w/w％、約2w/w％、2.1w/w％、約2.2w/w％、約2.3w/w％、約2.4w/w％、約2.5w/w％、約2.6w/w％、約2.7w/w％、約2.8w/w％、約2.9w/w％或約3w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，助流劑以介于約1w/w％和約3w/w％之間的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，助流劑以約2w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，藥物組合物還包括潤滑劑。潤滑劑可為，例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酰醇富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸鎂或其混合物。在一些實施方案中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施方案中，潤滑劑以介于約0.1w/w％和5w/w％之間(例如，介于約1w/w％和約4w/w％之間；介于約1w/w％和約3w/w％之間；或介于約1w/w％和約2w/w％之間)的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，潤滑劑以約0.5w/w％、約1w/w％、約1.5w/w％、約2w/w％、約2.5w/w％、約3w/w％、約3.5w/w％或約4w/w％、約4.5w/w％或約5w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，潤滑劑以約0.1w/w％、約0.2w/w％、約0.3w/w％、約0.4w/w％、約0.5w/w％、約0.6w/w％、約0.7w/w％、約0.8w/w％、約0.9w/w％、約1w/w％、約1.1w/w％、約1.2w/w％、約1.3w/w％、約1.4w/w％、約1.5w/w％、約1.6w/w％、約1.7w/w％、約1.8w/w％、約1.9w/w％、約2w/w％、2.1w/w％、約2.2w/w％、約2.3w/w％、約2.4w/w％或約2.5w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，潤滑劑以介于約0.5w/w％和約2.5w/w％之間的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，潤滑劑以約1.5w/w％的量存在于藥物組合物中。在一些實施方案中，固體分散物按重量計占藥物組合物總重量的約25％至85％。在一些實施方案中，固體分散物按重量計占藥物組合物總重量的約50％至約70％。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽占藥物組合物總重量的約15％至45％，并且所述一種或多種聚合物占藥物組合物總重量的約15％至45％。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽占藥物組合物的約20w/w％，所述一種或多種聚合物占藥物組合物的約40w/w％。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽占藥物組合物的約25w/w％，所述一種或多種聚合物占藥物組合物的約35w/w％。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽占藥物組合物的約30w/w％，所述一種或多種聚合物占藥物組合物的約30w/w％。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽占藥物組合物的約35w/w％，所述一種或多種聚合物占藥物組合物的約25w/w％。在一些實施方案中，固體分散物占藥物組合物的約50w/w％至約70w/w％，填料占藥物組合物的約25w/w％至約35w/w％，崩解劑占藥物組合物的約5w/w％至約7w/w％，潤濕劑占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，助流劑占藥物組合物的約1w/w％至約3w/w％，潤滑劑占藥物組合物的約0.5w/w％至約2.5w/w％，從而按組合物的重量計總計100％。在一些實施方案中，固體分散物占藥物組合物的約60w/w％，填料占藥物組合物的約29.5w/w％，崩解劑占藥物組合物的約6w/w％，潤濕劑占藥物組合物的約1w/w％，助流劑占藥物組合物的約2w/w％，潤滑劑占藥物組合物的約1.5w/w％。在一些實施方案中，藥物組合物包含介于約25w/w％至約35w/w％之間的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、介于約25w/w％至約35w/w％之間的醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、介于約25w/w％至約35w/w％之間的微晶纖維素、介于約5w/w％至約7w/w％之間的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、介于約0.5w/w％至約1.5w/w％之間的月桂基硫酸鈉、大致介于約1w/w％至約3w/w％之間的膠體二氧化硅和介于約0.5w/w％至約2.5w/w％之間的硬脂酸鎂，從而按組合物的重量計總計100％。在一些實施方案中，藥物組合物包含約30w/w％的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約30w/w％的醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、約29.5w/w％的微晶纖維素、約6w/w％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約1w/w％的月桂基硫酸鈉、約2w/w％的膠體二氧化硅和約1.5w/w％的硬脂酸鎂。在一些實施方案中，在粒內(nèi)添加固體分散物、填料、崩解劑、潤濕劑、助流劑和潤滑劑。在一些實施方案中，在粒外添加附加量的填料、崩解劑、助流劑和潤滑劑。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒內(nèi)添加的組分：固體分散物占藥物組合物的約50w/w％至約70w/w％，填料占藥物組合物的約18w/w％至約26w/w％，崩解劑占藥物組合物的約2w/w％至約6w/w％，潤濕劑占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，助流劑占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，及潤滑劑占藥物組合物的約0.25w/w％至約1w/w％。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒外添加的組分：附加量的填料占藥物組合物的約4w/w％至約12w/w％，附加量的崩解劑占藥物組合物的約1w/w％至約3w/w％，附加量的助流劑占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，及附加量的潤滑劑占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，并且在粒外添加。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒內(nèi)添加的組分：固體分散物占藥物組合物的約60w/w％，填料占藥物組合物的約21.5w/w％，崩解劑占藥物組合物的約4w/w％，潤濕劑占藥物組合物的約1w/w％，助流劑占藥物組合物的約1w/w％，及潤滑劑占藥物組合物的約0.5w/w％。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒外添加的組分：附加量的填料占藥物組合物的約8w/w％，附加量的崩解劑占藥物組合物的約2w/w％，附加量的助流劑占藥物組合物的約1w/w％，及附加量的潤滑劑占藥物組合物的約1w/w％，并且在粒外添加。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒外添加的組分：包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)的固體分散物占藥物組合物的約50w/w％至約70w/w％，微晶纖維素占藥物組合物的約18w/w％至約26w/w％，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占藥物組合物的約2w/w％至約6w/w％，月桂基硫酸鈉占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，膠體二氧化硅占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，及硬脂酸鎂占藥物組合物的約0.25w/w％至約1w/w％。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒外添加的組分：附加量的微晶纖維素占藥物組合物的約4w/w％至約12w/w％，附加量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占藥物組合物的約1w/w％至約3w/w％，附加量的膠體二氧化硅占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，及附加量的硬脂酸鎂占藥物組合物的約0.5w/w％至約1.5w/w％，并且在粒外添加。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒內(nèi)添加的組分：包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)的固體分散物占藥物組合物的約60w/w％，微晶纖維素占藥物組合物的約21.5w/w％，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占藥物組合物的約4w/w％，月桂基硫酸鈉占藥物組合物的約1w/w％，膠體二氧化硅占藥物組合物的約1w/w％，及硬脂酸鎂占藥物組合物的約0.5w/w％。在一些實施方案中，藥物組合物包含以下在粒外添加的組分：附加量的微晶纖維素占藥物組合物的約8w/w％，附加量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占藥物組合物的約2w/w％，附加量的膠體二氧化硅占藥物組合物的約1w/w％，及附加量的硬脂酸鎂占藥物組合物的約1w/w％，并且在粒外添加。如實施例5中所述，可為受試者施用一個劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽?？赡苄枰壬鲜鰟┝扛突蚋叩膭┝俊τ谌魏翁囟ㄊ茉囌叩木唧w劑量和治療方案將取決于多種因素，包括采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀態(tài)、性別、飲食、施用時間、排泄率、藥物組合、疾病、病狀或癥狀的嚴重程度和過程、受試者對疾病、病狀或癥狀的素因及主治醫(yī)師的判斷。受試者的情況改善后，如有必要，可施用維持劑量的本發(fā)明一個方面的化合物、組合物或組合。隨后，當癥狀已經(jīng)減輕到預(yù)期水平時，可根據(jù)癥狀將施用的劑量或頻率，或兩者減少到保持改善狀況的水平。然而，受試者可能在任何疾病癥狀復(fù)發(fā)后需要長期間歇性治療。使用方法本文提供的化合物1及其藥學(xué)上可接受的鹽對IDH1突變體(例如，IDH1R132H或IDH1R132C)的抑制活性可通過在此通過引用整體并入的PCT公布第WO2013/107291號和US公布第US2013/0190249號的實施例A中描述的方法或類似方法來試驗。提供了一種治療各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含：(a)作為固體分散物的一部分的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選地(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在一個實施方案中，要治療的晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的特征在于IDH1的突變等位基因，其中IDH1突變在患者中產(chǎn)生酶催化α-酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2-羥戊二酸的新能力。在該實施方案的一個方面，突變體IDH1具有R132X突變。在該實施方案的一個方面，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突變?yōu)镽132H或R132C。再一方面，R132X突變?yōu)镽132H。各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)可通過為細胞樣品測序來分析以測定在IDH1的氨基酸132處突變的存在和具體特性(例如，在突變處存在的變化氨基酸)。不受理論約束，申請人認為其中IDH1突變產(chǎn)生酶催化α-酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2-羥戊二酸的新能力的IDH1的突變等位基因，并且尤其是IDH1的R132H突變，是所有癌癥類型的亞類的特征，與其在體內(nèi)的細胞特性或定位無關(guān)。因此，本發(fā)明一個方面的化合物和方法用于治療晚期實體瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)，其各自特征在于存在賦予此類活性的IDH1的突變等位基因并且尤其是IDH1R132H或R132C突變。在一個實施方案中，通過測量受試者中2HG的水平監(jiān)測治療各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的功效。通常在治療之前測量2HG的水平，其中水平升高指示使用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽治療各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)。一旦確定水平升高，就在治療過程中和/或治療結(jié)束之后測定2HG的水平以確定功效。在某些實施方案中，僅在治療過程中和/或治療結(jié)束之后測定2HG的水平。治療過程中和治療之后2HG水平下降表明有效。類似地，確定在治療過程中或治療之后2HG水平并未升高也表明有效。通常，這些2HG測量將與其它公知的對癌癥治療功效的測定一起利用，如腫瘤的數(shù)量和尺寸和/或其它癌癥相關(guān)損害的減小，對骨髓活檢和/或抽吸物的評價，全血計數(shù)和血抹片檢查、受試者總體健康狀況的改善及與癌癥治療功效相關(guān)的其它生物標志物的改變。可通過在此通過引用整體并入的PCT公布第WOWO/2011/050210號和US公布第US2012/0121515號的方法，或通過類似方法檢測樣品中的2HG。評價樣品和/或受試者的方法這個部分提供了獲得和分析樣品及分析受試者的方法。所述方法的實施方案包括評價與IDH1相關(guān)的一個或多個參數(shù)，α-羥基新活性(例如，2HG新活性)，例如以評價IDH12HG新活性基因型或表現(xiàn)型?？蛇M行評價，例如以對受試者進行選擇、診斷或預(yù)后，選擇治療劑例如抑制劑，或評價對治療的反應(yīng)或疾病進展。在一個實施方案中，可以在治療開始之前和/或之后進行的評價至少部分基于對來自受試者的腫瘤樣品、癌細胞或癌前細胞樣品的分析。例如，可以通過評價與α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)的存在或水平相關(guān)聯(lián)的參數(shù)來分析來自患者的樣品中α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)的存在或水平?？梢酝ㄟ^色譜法，例如通過LC-MS分析來測定樣品中的α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)。也可以通過與特定結(jié)合劑，例如結(jié)合α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)并且允許檢測的抗體來測定。在一個實施方案中分析樣品的新活性，例如α-羥基新活性(例如，2HG新活性)的水平。在一個實施方案中分析樣品中具有α-羥基新活性，例如2HG新活性(或相應(yīng)RNA)的突變體IDH1蛋白質(zhì)的存在。例如，突變體蛋白特異性試劑，例如特異性結(jié)合IDH1突變體蛋白的抗體，例如特異性結(jié)合IDH1-R132H突變體蛋白的抗體，可用于檢測新活性突變體酶。在一個實施方案中，為來自樣品的核酸測序以確定本文公開的IDH1的所選等位基因或突變是否存在。在一個實施方案中，該分析不同于直接測定突變體IDH1蛋白(或相應(yīng)RNA)的存在或IDH1基因的測序。在一個實施方案中，該分析不同于直接測定，例如不同于為基因組DNA或cDNA測序，測定IDH1殘基132處突變的存在。例如，該分析可以是檢測α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)或測量突變的α-羥基新活性，例如2HG新活性。在一個實施方案中，從患者取樣并分析。在一個實施方案中，評價包括以下一項或多項：進行樣品分析、請求樣品分析、請求樣品分析結(jié)果或接收樣品分析結(jié)果。(在本文中通常，分析可包括進行基礎(chǔ)方法或從已經(jīng)進行基礎(chǔ)方法的另一個人接收數(shù)據(jù)中的一種或兩種。)在一個實施方案中，可以在治療開始之前和/或之后進行的評價至少部分基于對組織(例如，除腫瘤樣品以外的組織)或體液或身體產(chǎn)物的分析。示例性組織包括淋巴結(jié)、皮膚、毛囊和指甲。示例性體液包括血液、血漿、尿、淋巴、眼淚、汗、唾液、精液和腦脊髓液。示例性身體產(chǎn)物包括呼出氣。例如，可以通過評價與α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)的存在或水平相關(guān)聯(lián)的參數(shù)來分析組織、液體或產(chǎn)物中α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)的存在或水平?？梢酝ㄟ^色譜法，例如通過LC-MS分析來測定樣品中的α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)。也可以通過與特定結(jié)合劑，例如結(jié)合α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)并且允許檢測的抗體來測定。在存在足夠水平的實施方案中，分析組織、液體或產(chǎn)物的新活性，例如α-羥基新活性(例如，2HG新活性)的水平。在一個實施方案中分析樣品中具有α-羥基新活性，例如2HG新活性(或相應(yīng)RNA)的突變體IDH1蛋白質(zhì)的存在。例如，突變體蛋白特異性試劑，例如特異性結(jié)合IDH突變體蛋白的抗體，例如特異性結(jié)合IDH1-R132H突變體蛋白的抗體，可用于檢測新活性突變體酶。在一個實施方案中，為來自樣品的核酸測序以確定本文公開的IDH1的所選等位基因或突變是否存在。在一個實施方案中，該分析不同于直接測定突變體IDH1蛋白(或相應(yīng)RNA)的存在或IDH1基因的測序。例如，該分析可以是檢測α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)或測量2HG新活性。在一個實施方案中，從患者取組織、液體或產(chǎn)物并分析。在一個實施方案中，評價包括以下一項或多項：進行組織、液體或產(chǎn)物分析，請求組織、液體或產(chǎn)物分析，請求組織、液體或產(chǎn)物分析結(jié)果或接收組織、液體或產(chǎn)物分析結(jié)果。在一個實施方案中，可以在治療開始之前和/或之后進行的評價至少部分基于α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)，受試者的成像。在實施方案中使用磁共振法評價受試者中α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)的存在、分布或水平。在實施方案中使受試者經(jīng)受成像和/或光譜分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI和/或MRS分析，并且形成與α-羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG(例如，R-2HG)的存在、分布或水平相對應(yīng)的圖像。任選地將圖像或與圖像相關(guān)的值存儲在有形介質(zhì)中和/或發(fā)送到第二站點。在一個實施方案中評價可包括以下一項或多項：進行成像分析、請求成像分析、請求成像分析結(jié)果或接收成像分析結(jié)果。在一個實施方案中直接評價2HG。在另一個實施方案中評價在進行分析方法的過程中形成的2HG衍生物。舉例而言此類衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍生物可包括鹽加成物(例如Na加成物)、水合變體或也可為鹽加成物(例如Na加成物)的水合變體，例如，在MS分析中形成。在另一實施方案中評價2HG的代謝衍生物。實例包括由于2HG的存在而增多、升高或減少的種類，例如將與2HG相關(guān)的戊二酸或谷氨酸鹽，例如R-2HG。示例性2HG衍生物包括脫水衍生物，如以下提供的化合物或其鹽加成物：在一個實施方案中，晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)為腫瘤，其中在診斷或治療時至少30、40、50、60、70、80或90％的腫瘤細胞攜帶IDH1突變，并且尤其是IDH1R132H或R132C突變。在一個實施方案中，待治療的晚期惡性血液病是特征在于存在IDH1的突變等位基因的AML。在一些實施方案中，AML是復(fù)發(fā)性和/或原發(fā)性難治性的。在一些實施方案中，AML是復(fù)發(fā)性的。在一些實施方案中，AML是原發(fā)性難治性的。在其它實施方案中，AML是未治療的。在另一個實施方案中，待治療的晚期惡性血液病是特征在于存在IDH1的突變等位基因的MDS。在另一個實施方案中，要治療的晚期惡性血液病為伴隨難治性貧血和過量胚細胞(亞型RAEB-1或RAEB-2)的MDS。在其它實施方案中，根據(jù)IPSS-R(Greenberg等，Blood.2012；120(12)：2454-65)，MDS被視為具有高風險。在其它實施方案中，MDS是復(fù)發(fā)性的。在其它實施方案中，MDS是難治性的。在其它實施方案中，根據(jù)主治醫(yī)師，患有MDS的受試者不耐受已知提供針對其病狀的臨床益處的確立的療法。在另一個實施方案中，要治療的晚期惡性血液病為特征在于存在IDH1的突變等位基因的CMML。在另一個實施方案中，CMML是復(fù)發(fā)性和/或原發(fā)性難治性的。在另一個實施方案中，CMML是復(fù)發(fā)性的。在另一個實施方案中，CMML是原發(fā)性難治性的。在用包含：(a)作為固體分散物的一部分的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選地(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物治療之前和/或之后，本文描述的治療方法可另外包括各個評價步驟。在一個實施方案中，在用包含：(a)作為固體分散物的一部分的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選地(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物治療之前和/或之后，所述方法還包括評價各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的生長、大小、重量、侵入性、階段和/或其它表現(xiàn)型。在一個實施方案中，在用包含：(a)作為固體分散物的一部分的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選地(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物治療之前和/或之后，所述方法還包括評價各自特征在于存在IDH1的突變等位基因的晚期惡性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-細胞淋巴瘤)的IDH1基因型。這可通過本領(lǐng)域的普通方法實現(xiàn)，例如DNA測序、免疫分析和/或評價2HG的存在、分布或水平。在一個實施方案中，在用包含：(a)作為固體分散物的一部分的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選地(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物治療之前和/或之后，所述方法還包括測定受試者中的2HG水平。這可通過光譜分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI和/或MRS測量，體液樣品分析如血液、血漿、尿或脊髓液分析，或通過手術(shù)材料的分析，例如通過質(zhì)譜法(例如LC-MS、GC-MS)或本文描述的任何方法實現(xiàn)。實施例一般方法在以下實施例中，試劑可從商業(yè)來源(包括Alfa、Acros、SigmaAldrich、TCI和上?；瘜W(xué)試劑有限公司)購得，并且使用無需進一步純化。X-射線粉末衍射(XRPD)參數(shù)：使用具有12-自動樣品臺的PANalyticalEmpyreanX-射線粉末衍射儀(XRPD)進行XRPD分析。表3中列出了使用的XRPD參數(shù)。表3差示掃描量熱分析(DSC)參數(shù)：使用來自TAInstruments的TAQ100或Q200/Q2000DSC進行DSC分析。使用N2作為吹掃氣體以10℃/min的加熱速率使溫度從室溫升高到所需溫度，盤起皺。熱解重量分析(TGA)參數(shù)：使用來自TAInstruments的TAQ500/Q5000TGA進行TGA分析。使用N2作為吹掃氣體以10℃/min或20℃/min的加熱速率使溫度從室溫升高到所需溫度。實施例1化合物1和不同量的醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯-MG(醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，MG級，Shin-EtsuChemicalCo.)聚合物可用于產(chǎn)生該實施例1中呈現(xiàn)的非晶形固體分散物中間體和調(diào)配物。成功標準可包括生產(chǎn)具有合理產(chǎn)率(＞60％)、低殘留溶劑(≤3000ppm)以及滿足測定和純度規(guī)格的批量。步驟1：化合物1非晶形固體分散物的制備稱取形式1和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)(50％/50％，w/w)并溶于甲醇中并且噴霧干燥(BüchiB-290)以產(chǎn)生非晶形化合物1和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)固體分散物。噴霧干燥工藝參數(shù)包括氮氣作為干燥氣體，入口溫度約85℃至95℃，出口溫度約37℃至40℃，噴霧溶液濃度約5w/w％，二次干燥在40℃下12至18小時。非晶形固體分散物進一步在真空烘箱中干燥，然后篩選?？蓪⒎蔷喂腆w分散物包裝在帶絞合尼龍帶的雙層聚乙烯袋中并置于裝有干燥劑的高密度聚乙烯(HDPE)容器中并且在2-8℃下儲存直至下一加工步驟。步驟2：化合物1片劑的生產(chǎn)稱取化合物1和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯非晶形固體分散物中間體和表4中公開的所有其它賦形劑并過篩以摻和。稱取和篩選粒內(nèi)成分將化合物1和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯非晶形固體分散物與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂在合適摻和器中混合。表4：批量調(diào)配物組成*化合物1和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯非晶形固體分散物中間體粒內(nèi)摻和粒內(nèi)摻和物經(jīng)碾壓并且將壓縮材料篩分以產(chǎn)生顆粒。干法制粒/篩分稱取粒外微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂并且過篩以摻和。稱取和篩選粒外成分將篩選的顆粒和粒外賦形劑添加到合適摻和器中并摻和。粒外摻和使用設(shè)置為生產(chǎn)適當形狀/大小和所需重量、厚度和硬度的片劑的旋轉(zhuǎn)式壓片機壓縮摻和物。壓縮散裝化合物1片劑包裝在裝有30g硅膠包的雙層密封聚乙烯袋中，將聚乙烯袋置于箔襯里桶中并且在2-8℃下儲存。隨后包裝片劑。表5：片劑組成實施例2形式1的合成通過N2起泡為化合物1(3.5kg，7.28mol)在1，4-二噁烷(35L)中的混合物脫氣最多20分鐘。添加2-氯-4-氰基吡啶(1.21kg，8.73mol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(167g，0.18mol)和4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(211g，0.36mol)并且通過N2起泡為反應(yīng)混合物脫氣最多10分鐘。添加K2CO3(1.21kg，8.73mol)并且通過N2起泡為反應(yīng)混合物脫氣最多30分鐘。在90-100℃下加熱反應(yīng)混合物4至24小時，直至反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物冷卻到15-25℃并通過硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌，并且濃縮合并的濾液和洗液。去除1，4-二噁烷，并且將殘留固體溶于乙酸乙酯(77.5L)中。接連用5％NaHSO3水溶液、2％EDTA二鈉水溶液和1％EDTA二鈉鹽水溶液洗滌乙酸乙酯溶液。在55-65℃下用活性炭處理有機相最多2h，并通過硅膠色譜法純化。色譜法之后，通過兩次重結(jié)晶純化所得產(chǎn)物：首先將化合物1溶于乙酸乙酯中并加熱到60-70℃并且添加庚烷。將反應(yīng)混合物冷卻到15-25℃并攪拌1-3h。過濾產(chǎn)物并溶于二氯甲烷中，再過濾并用庚烷使其沉淀，過濾并干燥以產(chǎn)生形式1。實施例3形式2的合成方法A：將約100mg的化合物1與0.4mLMeOH混合并在室溫下攪拌12h。隨后離心懸浮液，并分離白色固體。方法B：將約10mg化合物1溶于3-mL玻璃小瓶中的0.2-0.4mLMeOH：H2O(9：1)混合物中。所得視覺上透明的溶液用蓋子蓋上并進行緩慢蒸發(fā)以引起沉淀。分離固體。方法C：將約15mg的化合物1溶于50℃的EtOH：H2O(8：7體積/體積)或甲乙酮(MEK)的混合物中并且在50℃下攪拌30分鐘。然后按0.1℃/min將溶液緩慢冷卻到5℃，并且在5℃下攪拌過夜。分離固體。實施例4提供了化合物1的以下三種均勻懸浮液：在媒介物(1％d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)：1％于水中的HPMCAS)中的形式2，25w/w％形式2和75w/w％HPMCAS-M在媒介物中的非晶形固體分散物(固體分散物A)，和25w/w％形式2和75w/w％PVAP在媒介物中的非晶形固體分散物(固體分散物B)(200mg/kg于10mL/kg中)。每種懸浮液在給藥當天制備，并且SpragueDawley大鼠口服給藥。給藥后在不同時間點取連續(xù)血漿樣品。使用靈敏且特異性的LC/MS方法測定血漿中的化合物1濃度。使用WinNonlin軟件計算PK參數(shù)，包括AUC0-72h和Cmax。對于形式2固體分散物A，Cmax為1600ng/mL，并且AUC0-72h為21700h*ng/mL。對于固體分散物A而言，Cmax＝6820ng/mL，并且AUC0-72h為105635h*ng/mL。對于固體分散物B而言，Cmax為30467ng/mL.AUC0-72h為406841h*ng/mL。固體分散物B與形式2的AUC0-72h比率為19。固體分散物A與形式2的AUC0-72h比率為5。實施例5.1期臨床試驗方案評價在患有隱匿IDH1突變的晚期惡性血液病，如AML、MDS、MPN或CMML的受試者中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的安全性、PK/PD和臨床活性評價。主要研究目的包括1)評價在28天周期的第1至28天作為單一試劑每天口服兩次(大致每12小時一次)連續(xù)施用時，用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽治療的安全性和耐受性，和2)測定化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽在受試者中的最大耐受劑量(MTD)和/或2期推薦劑量。次要研究目的包括1)描述在患有隱匿IDH1突變的晚期惡性血液病，如AML、MDS、MPN或CMML)的受試者中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量限制性毒性(DLT)，表征在患有隱匿IDH1突變的晚期惡性血液病，如AML、MDS、MPN或CMML的受試者中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥代動力學(xué)(PK)，3)評價化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和2-羥戊二酸(2-HG)的PK/藥效學(xué)(PD)關(guān)系，及4)表征在患有隱匿IDH1突變的晚期惡性血液病，如AML、MDS、MPN或CMML的受試者中與化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的臨床活性。探索性研究目的包括1)評價腫瘤樣品中Ki67水平的變化，2)通過評估神經(jīng)膠質(zhì)瘤受試者中在異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)-突變腫瘤細胞的細胞分化模式上的變化和在IDH1突變腫瘤細胞中組蛋白和脫氧核糖核酸(DNA)甲基化特性上的變化，表征在患有隱匿IDH1突變的晚期惡性血液病，如AML、MDS、MPN或CMML的受試者中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的PD效應(yīng)，3)評價在IDH1突變腫瘤細胞以及非IDH1突變腫瘤細胞的亞克隆群中的基因突變狀態(tài)、全局基因表達譜和其它潛在預(yù)后標志(細胞遺傳學(xué))以探究抗腫瘤活性和/或抗性的預(yù)報因子，及4)監(jiān)測作為潛在CYP3A4誘導(dǎo)標志的血漿膽固醇和4β-OH-膽固醇水平。在28天周期的第1至28天每天口服施用化合物1兩次(大致每12小時一次)。如果基于新興數(shù)據(jù)保證，則可探究替代給藥方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同時群組中使用不同給藥方案施用相同總?cè)談┝?。從C1D1開始，連續(xù)給藥；不存在周期內(nèi)休息期。不滿足任何標準臨床治療退出標準的受試者可繼續(xù)治療超過周期1。對于28天給藥(加上附加2天供給以允許就診安排)，將在每個周期的第1天為受試者分發(fā)適量的藥片。在每個治療周期的第1天受試者必須歸還所有未用藥片(或空瓶)。每個治療周期將給予受試者給藥日記本。他們應(yīng)在日記本中記錄關(guān)于其研究藥物的相關(guān)信息(例如，確認服用每個日劑量，錯過劑量的原因)。將基于未用藥物的歸還和給藥日記評估治療依從性。應(yīng)指示受試者每天在大致相同的時間服用其日劑量。每個劑量應(yīng)用一杯水送服并且在盡可能短的時間內(nèi)消耗掉。應(yīng)指示受試者吞服整顆藥片而不要咀嚼藥片。受試者可與食物一起或不一起服用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。如果受試者忘記服用日早晨(或夜間)劑量，則他們應(yīng)該在錯過劑量后6小時之內(nèi)服用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。如果已經(jīng)過去6小時以上，則應(yīng)省略該劑量，并且受試者應(yīng)該以下一個預(yù)定劑量重新開始治療。研究包括測定MTD的劑量遞增期，接著是進一步評價MTD的安全性和耐受性的擴大群組。劑量遞增期將利用標準“3+3”設(shè)計。在劑量遞增期間，同意的合格受試者將加入遞增劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的序列群組。每個劑量群組將計劃加入最少3名受試者。在研究的劑量遞增期間加入每個給藥群組的前3名受試者最初將在第-3天(即，在開始每日給藥3天前)接受單劑量的研究藥物并且經(jīng)歷72小時以上的PK/PD評估以評價藥物濃度和2-HG水平。研究藥物的下一個劑量將是在周期1第1天(C1D1)，此時將開始每日給藥。初始給藥方案將是每日兩次(大致每12小時一次)。如果基于新興數(shù)據(jù)保證，則可探究替代給藥方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同時群組中使用不同給藥方案施用相同總?cè)談┝?。如果在群組內(nèi)的第三名受試者開始治療時在篩選過程中存在多個受試者，則經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準另外多達2名受試者可加入。對于這些另外的受試者而言，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論后第-3天到第1天PK/PD評估是任選地。表1中說明了計劃的劑量遞增方案。表1：劑量遞增方案群組水平化合物1劑量11受試者數(shù)量-150mg23至61(起始劑量)100mg3至62200mg3至63400mg3至64等800mg33至6擴大MTD43651化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽可每天施用兩次(大致每12小時一次)。如果基于新興數(shù)據(jù)保證，則可探究替代給藥方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同時群組中使用不同給藥方案施用相同總?cè)談┝俊?如果(在劑量水平1(100mg)下觀察到DLT，則第二群組的劑量將被降低到50mg(劑量水平-1)。3劑量繼續(xù)翻倍，直至觀察到化合物1相關(guān)的NCICTCAE4.03版≥2級毒性。臨床研究小組評價該事件之后，將通過觀察到的毒性和可能通過PK和PK/PD數(shù)據(jù)來指導(dǎo)后續(xù)劑量增加，直至測定MTD。由臨床研究小組以在先前劑量群組中所了解的任何毒性的類型和嚴重程度為基礎(chǔ)測定劑量的絕對百分比增加。劑量遞增絕不會超過100％。4定義為在3名受試者中<1名或6名受試者中<2名中引起DLT的最高劑量。如果未鑒定出DLT，給藥將持續(xù)至少2個劑量水平，正如通過為測定2期推薦劑量而正在進行的對PK/PD和觀察到的任何臨床活性的評估所測定的那樣，高于預(yù)計最大生物有效暴露量。5包括3個各自大約12名受試者的群組。根據(jù)國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語研究標準(NCICTCAE)4.03版為毒性嚴重程度分級。DLT定義如下。血液病包括長期骨髓抑制，定義為在開始第1周期治療后持續(xù)≥3級中性粒細胞減少或血小板減少(根據(jù)NCICTCAE，4.03版，白血病特異性標準，即從開始研究藥物開始的第28天或更遲時骨髓細胞含量<5％，沒有白血病跡象)至少42天。應(yīng)將白血病特異性分級用于血球減少(基于從基線開始的下降百分比：50至75％＝3級，＞75％＝4級)。無法明確確定與化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽無關(guān)的所有AE將被視為與測定DLT有關(guān)。如果，在第三名受試者完成28天DLT評價期(即，周期1)之后，未觀察到DLT，則將在臨床研究小組安全審查之后對下一群組遞增劑量繼續(xù)研究。如果3名受試者中有1名在第一周期經(jīng)歷DLT，則另外3名受試者將加入在該群組。如果3名附加受試者都沒有經(jīng)歷DLT，則可在安全審查之后對下一群組繼續(xù)劑量遞增。如果群組中2名或更多受試者在第一周期經(jīng)歷DLT，則將停止劑量遞增并且將宣布下一較低劑量水平為MTD?？蛇x地，可探究介于超過MTD的劑量水平和前一劑量水平之間的劑量水平并且如果6名患者中<2名在該劑量下經(jīng)歷DLT則宣布為MTD。如果MTD群組僅包括3名受試者，則將在該劑量水平下加入另外3名受試者以確認6名受試者中<2名在該劑量下經(jīng)歷DLT。對于每個劑量群組而言，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量增加將通過加速滴度設(shè)計來指導(dǎo)，其中從一個群組到下一群組劑量將翻倍(增加100％)，直至在群組的任一受試者中觀察到化合物1相關(guān)的NCICTCAE4.03版2級或更高等級的毒性。將通過觀察到的毒性和可能通過PK和PK/PD數(shù)據(jù)來指導(dǎo)后續(xù)劑量增加，直至測定MTD。以在先前劑量群組中所了解的任何毒性的類型和嚴重程度為基礎(chǔ)測定日劑量的絕對百分比增加(但是絕不會超過100％)。如果基于新興數(shù)據(jù)保證，則可探究替代給藥方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同時群組中使用不同給藥方案施用相同總?cè)談┝?。MTD是在6名中<2名的受試者中引起DLT的最終劑量。如果在劑量遞增期間未鑒定出DLT，則給藥將持續(xù)至少2個劑量水平，正如通過為測定2期推薦劑量而正在進行的對PK/PD和觀察到的任何臨床活性的評估所測定的那樣，高于預(yù)計最大生物有效劑量。為優(yōu)化在潛在臨床相關(guān)劑量下治療的受試者的數(shù)量，在測定2期推薦劑量后將容許同一受試者劑量遞增，將在該劑量下治療3個或更多個各自大約12名受試者的擴大群組(患有AML、MDS、MPN或CMML)。擴大群組的目的是評價并且確認在特定疾病適應(yīng)癥中2期推薦劑量的安全性和耐受性。除了第-3天到第1天PK/PD評估是任選的以外，加入這些群組的受試者經(jīng)歷與劑量遞增群組中的受試者相同的程序。在開始研究藥物治療之前的28天內(nèi)受試者將經(jīng)歷篩選程序以確定合格性。篩選程序包括醫(yī)療史、手術(shù)史和用藥史，經(jīng)由腫瘤活檢或白血病胚細胞(如果先前未記錄)確認IDH1突變，身體檢查，生命體征，東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)(PS)，12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)，評價左心室射血分數(shù)(LVEF)，臨床實驗室評價(血液學(xué)、化學(xué)、凝血、尿分析和血清妊娠檢查)，骨髓活檢和穿刺及血樣和尿樣進行2-HG測量；和血樣用于測定血漿膽固醇和4β-OH-膽固醇水平。在開始化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽每天兩次給藥3天前(第-3天)，在劑量遞增期加入每個群組的前3名受試者在臨床上將接受單劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽并且獲得連續(xù)血樣和尿樣用于測定化合物1或其藥學(xué)上可接受、其代謝產(chǎn)物和2-HG的血液和尿液濃度。將進行全72-小時PK/PD分析：將要求受試者在第3天留在研究地點10小時并且在第-2、-1和1天分別返回24、48和72小時樣品。將從C1D1開始每天用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽治療；在C1D1劑量后將在臨床上觀察未經(jīng)歷第-3天PK/PD評估的受試者4小時。初始給藥方案將是每日兩次(大致每12小時一次)。治療期間進行的安全性評價包括身體檢查、生命體征、ECOGPS、12-導(dǎo)聯(lián)心電圖、LVEF和臨床實驗室評價(血液學(xué)、化學(xué)、凝血和尿分析)。所有受試者都將在C1D15和C2D1經(jīng)歷10小時期限的PK/PD評估。將在C1D8、C1D22、C2D15、C3D1、C3D15和所有后續(xù)周期的第1天進行附加前劑量尿液和/或血液取樣。還將評價可用骨髓活檢樣品的2-HG水平。在篩選時、第15天、第29天和第57天和之后每56天在進行研究藥物治療的同時，不依賴于劑量延遲和/或劑量中斷，和/或在懷疑疾病進展的任何時候，受試者將經(jīng)歷影像學(xué)評價(CT/MRI)，和評估骨髓穿刺液和活檢及外周血以評估疾病的程度。在篩選時，在首次評估反應(yīng)時和在計劃評估時間點的±3天的窗口內(nèi)疾病進展時，將獲得兩個核心腫瘤活檢。對于患有急性骨髓性白血病(AML)的患者，將由研究者依據(jù)修訂的國際工作組(IWG)反應(yīng)標準來確定對治療的反應(yīng)。受試者可繼續(xù)用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽治療，直至疾病進展、DLT復(fù)發(fā)或其它不可接受的毒性發(fā)展。所有受試者都必須經(jīng)歷治療結(jié)束評估(在研究藥物最后一個劑量大致5天內(nèi))；另外，在最后一個劑量28天后預(yù)定隨訪評估。估計大致51名受試者將加入研究。假定MTD的鑒定需要評價化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的4個劑量水平，每個劑量水平僅3名受試者，MTD需要6名受試者除外，則在研究的劑量遞增部分將有15名受試者加入。三個群組將加入研究的群組擴大部分，每個群組另有各大約12名處于特定晚期惡性血液病的受試者(總共36名受試者)。對于劑量遞增期間的群組擴大、更換不可評價的受試者或評價除計劃遞增方案以外的替代給藥方案或MTD，可能另外需要受試者以優(yōu)化2期推薦劑量?；颊弑仨殱M足以下所有入選標準才能加入臨床研究。1)受試者必須≥18歲；2)受試者必須具有晚期惡性血液病，包括：i)由世界衛(wèi)生組織(WHO)標準定義的復(fù)發(fā)性和/或原發(fā)性難治性AML，ii)未經(jīng)治療的AML，年齡≥60歲，并且根據(jù)主治醫(yī)師且獲得醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準，由于年齡、體能狀態(tài)和/或不利風險因素不是標準療法的候選人，iii)伴隨難治性貧血和過量胚細胞(亞型RAEB-1或RAEB-2)，或根據(jù)修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS-R)(Greenberg等Blood.2012；120(12)：2454-65)被視為具有高風險的骨髓增生異常綜合征，它是復(fù)發(fā)性或難治性的，或者根據(jù)主治醫(yī)師且獲得醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準，患者不耐受已知提供針對其病狀的臨床益處的確立的療法(即，患者不可以成為已知提供臨床益處的方案的候選人)，和iv)具有其它復(fù)發(fā)性和/或原發(fā)性難治性血液癌，例如CMML的受試者，滿足入選/排除標準的受試者可結(jié)合個案情況考慮；3)基于當?shù)卦u價，受試者必須有記錄的IDH1基因突變疾病。要在篩選時(如果先前未評價)通過該地的地方實驗室評價對白血病胚細胞IDH1基因突變的分析以確定受試者對于研究的合格性。如果該地沒有地方實驗室訪問用于IDH1基因突變分析，中心實驗室評價也是可接受的。對于篩選的所有受試者而言將需要預(yù)處理腫瘤樣品(來自血液和/或骨髓)用于中心實驗室生物標志物分析。在治療結(jié)束就診時要重復(fù)腫瘤樣品(來自血液或骨髓)的基因突變分析并提交給中心實驗室用于生物標志物分析；4)受試者必須在研究期間接受連續(xù)骨髓活檢、外周血取樣和尿液取樣。(當髓芯活檢無法獲得且/或并非標準護理的一部分時，AML或MDS的診斷和評估可通過骨髓抽吸進行。如果抽吸干抽或失敗(主要是稀釋)時，則需要骨髓活檢；5)受試者或其法定代理人必須能夠理解并簽署知情同意書；6)受試者必須具有0至2的ECOGPS；7)受試者必須具有≥20,000/μL的血小板計數(shù)(允許輸液來達到這個水平。)，獲得了醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準，由于潛在惡性疾病而基線血小板計數(shù)<20,000/μL的受試者是有資格的；8)受試者必須具有足夠的肝臟功能，作為證明的是：a)血清總膽紅素≤1.5×正常值上限(ULN)，除非認為是由于吉伯氏病(Gilbert’sdisease)或白血病器官損害引起，和b)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)≤3.0×ULN，除非認為是由于血病器官損害引起；9)受試者必須具有足夠的腎臟功能，作為證明的是基于Cockroft-Gault腎小球濾過率(GFR)估計：(140-年齡)×(重量/kg)×(0.85若為女性)/72×血清肌酸酐，血清肌酸酐≤2.0×ULN或肌酸酐清除率＞40mL/min；10)受試者必須從任何先前手術(shù)、放射療法或預(yù)期用于癌癥治療的其它療法的任何臨床相關(guān)毒性作用恢復(fù)。(具有1級殘留毒性，例如1級周圍神經(jīng)病變或殘留性脫發(fā)的受試者經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準允許。)；和11)具有生殖潛能的女性受試者在開始治療之前的7天內(nèi)必須血清妊娠檢測為陰性。將具有生殖潛能的受試者定義為在生物學(xué)上能夠懷孕的受試者。有生育潛能的女性以及能生育的男性及其伴侶必須同意在研究期間及最后一個劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽之后的90天(女性和男性)避免性交或使用有效的避孕形式?；衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽將作為50和200mg強度片劑提供以口服施用，每天兩次或每天一次。在研究的劑量遞增部分中每個群組的前3名受試者將在第-3天接受單劑量的研究藥物；他們下一劑量的研究藥物將在C1D1施用，此時受試者將開始在28天周期內(nèi)的第1-28天每天給藥兩次(大致每12小時一次)。從C1D1開始，連續(xù)給藥；不存在周期內(nèi)休息期。不需要在第-3天進行PK/PD評估的受試者將在C1D1開始用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽每天給藥兩次(大致每12小時一次)。向受試者施用的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量將取決于當受試者有資格參加研究時開放加入的是哪個劑量群組。向第一群組的受試者施用的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的起始劑量為100mg強度，每天口服施用兩次(200mg/天)。受試者可繼續(xù)用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽治療，直至疾病進展、DLT出現(xiàn)或其它不可接受的毒性發(fā)展。評價標準安全性：將在臨床研究期間監(jiān)測AE，包括DLT的測定、嚴重不良事件(SAE)和導(dǎo)致中斷的AE；安全性實驗室參數(shù)；身體檢查結(jié)果；生命體征；12-導(dǎo)聯(lián)ECG；LVEF；和ECOGPS。將通過NCICTCAE4.03版評估AE的嚴重程度?；衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽可引起對直接和間接日照的敏感性。應(yīng)警告受試者避免直接的陽光暴露。當預(yù)期暴露于陽光15分鐘以上時，應(yīng)指示受試者向暴露部位涂敷30或更高倍數(shù)的防曬霜并且穿戴防護衣和太陽鏡。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)：將評價連續(xù)血樣以測定化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度-時間曲線。將評價尿樣以測定化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的尿排泄率。將評價血液、骨髓和尿液樣品以測定2-HG水平。將取腫瘤活檢以評價2-HG和化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥代動力學(xué)評估：將在化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥之前和之后抽取連續(xù)血樣以便測定化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的循環(huán)血漿濃度。血樣還將用于測定2-HG濃度和評價膽固醇和4β-OH-膽固醇水平。對于在劑量遞增期加入群組的前3名受試者，將在第-3天(即，在開始其預(yù)定C1D1劑量3天前)施用單劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。將在單劑量施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽之前和在施用之后的以下時間點：30分鐘和1、2、3、4、6、8、10、24、48和72小時抽取血樣。血樣采集72小時后，受試者將開始每天兩次口服給藥化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽(即，C1D1)。對于在劑量遞增期另外加入的受試者而言(即，對于超出群組中加入的3名初始受試者的任何受試者而言)從第-3天到第1天的PK/PD曲線是任選的并且對于加入擴大群組的受試者而言是不需要的。所有受試者將在C1D15和C2D1(即，每天兩次給藥的第15和29天)經(jīng)歷10小時PK/PD取樣。對于給曲線而言，將在當天第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽之前立即抽取一份血樣(即，用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥將在臨床現(xiàn)場進行)；將在給藥后的以下時間點抽取后續(xù)血樣：30分鐘和1、2、3、4、6、8和10小時。還將在周期1的第8和22天，周期2的第15天，周期3的第1和15天及之后每個周期的第1天抽取血樣；所有樣品都將在給藥之前獲得。另外，將在治療結(jié)束就診時抽取一份血樣。如果新興數(shù)據(jù)表明需要改變?nèi)臃桨敢愿玫乇碚骰衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽的PK曲線，則可改變抽取用于化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽濃度測定的血樣的時間。藥效學(xué)評估：將在用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥之前和之后抽取連續(xù)血樣，以便測定2-HG的循環(huán)濃度。采集用于PK評估的樣品還將用于評估2-HG水平。另外，受試者將在篩選評估時抽血用于測定2-HG水平。如果新興數(shù)據(jù)表明需要改變?nèi)臃桨敢愿玫乇碚鲗衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽治療的2-HG反應(yīng)，則可改變抽取用于2-HG濃度測定的血樣的時間。將在篩選評估時和在周期1的第15天及周期2和之后每個周期的第1天在給藥之前采集尿液用于測定2-HG水平的濃度。每份樣品，將采集至少20mL尿液。將測量并記錄每次采集的體積并且送到中心實驗室測定尿2-HG濃度。將分析來自每次采集的等分試樣的尿肌酸酐濃度。將在篩選評估時，在首次疾病評估時和在懷疑疾病進展的任何時間采集腫瘤活檢樣本并評估2-HG水平。對于所有活檢樣品而言在計劃評估時間點±3天左右的窗口是可以接受的。將經(jīng)由蘇木精和伊紅(H&E)染色評價腫瘤活檢的形態(tài)和細胞分化并經(jīng)由ICH評價特異性細胞類型標志物。還可評價腫瘤樣品的2-HG水平、Ki67水平，并且若可行，可評價腫瘤內(nèi)化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽水平。將抽取連續(xù)血樣以獲得作為潛在CYP3A4誘導(dǎo)標志的血漿膽固醇和4β-OH-膽固醇水平。在第-3天(在30分鐘內(nèi))，在24、48和72小時(±1小時)和在周期1的第8、15和22天，周期2和3的第1和15天及之后每個周期的第1天獲得樣品。臨床活性：將在臨床研究期間評價連續(xù)血液和骨髓活檢，以根據(jù)2006年修訂的惡性血液病，如MDS、MDS、MPN或AML的IWG標準(ChesonBD等，Blood.2006；108(2)：419-25)來測定對化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽治療的反應(yīng)。將在評價骨髓活檢和/或抽吸物的整個過程中評估疾病反應(yīng)，以及評估全血球計數(shù)，并檢查外周血膜。將在篩選時、第15天、第29天和第57天，之后每56天，在進行研究藥物治療的同時，不依賴于劑量延遲和/或劑量中斷，和/或在懷疑疾病進展的任何時候，評估受試者的疾病程度并記錄。對于由于除疾病進展以外的原因而中止研究的受試者，也將在治療結(jié)束就診時進行評估。統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析實際上將主要是描述性的，因為研究的目的是測定化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的MTD。將對適當處理、人口統(tǒng)計、基線、安全性、PK、PD和臨床活性參數(shù)制表并且將按劑量水平和總量來呈現(xiàn)。類別變量將按頻率分布(受試者的數(shù)量和百分比)來總結(jié)并且連續(xù)變量將按描述性統(tǒng)計(平均值、標準偏差、中值、最小值和最大值)來總結(jié)。不良事件將按國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)系統(tǒng)器官類別和優(yōu)選術(shù)語來總結(jié)。將對所有治療中突發(fā)的AE(TEAE)、治療相關(guān)的AE(調(diào)查員視為至少可能與藥物相關(guān)的AE)、SAE、由于AE而中斷和至少3級嚴重程度的AE制作單獨表格。將為死亡、SAE、DLT和導(dǎo)致治療中斷的AE提供按受試者的列表。將為臨床實驗室、ECG間隔、LVEF和生命體征數(shù)據(jù)提供描述性統(tǒng)計，作為實際值和相對于每次關(guān)于研究的評價和關(guān)于研究的最后一次評價從基線的變化呈現(xiàn)。將對實驗室參數(shù)和ECOGPS進行變化分析。描述性統(tǒng)計將用于總結(jié)每個劑量組的PK參數(shù)，并且在適當情況下，總結(jié)整個群體的PK參數(shù)。將用描述法和圖解法探究化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿水平與血液、血漿或尿2-HG水平之間的潛在關(guān)系。利用修訂的IWG，由現(xiàn)場調(diào)查員使用評估對治療的反應(yīng)(對于患有惡性血液病，如MDS、MDS/MPN或AML的受試者)。將對于劑量水平和總量計算關(guān)于反應(yīng)速率的雙側(cè)90％置信區(qū)間。對于群組擴大期內(nèi)的受試者還將按惡性腫瘤的類型來總結(jié)數(shù)據(jù)。描述性統(tǒng)計將用于總結(jié)來自腫瘤活檢的Ki67水平。研究結(jié)果化合物1具有8-20nM的細胞IC50值。在IDH1突變體R132H異種移植模型中，觀察單劑量化合物1后2HG的減少(圖7A)。此外，化合物1在離體原發(fā)性人類IDH-突變胚細胞中減少細胞內(nèi)2HG(圖7B)。表2*AE，不良事件；PD，進行性疾病；BID，每天兩次；QD，每天一次**AE＝顱內(nèi)出血。這名患者表現(xiàn)為右肢虛弱(上肢和下肢)。這名患者在入院住院時具有11的血小板計數(shù)。這名患者的狀態(tài)迅速惡化，CT掃描顯示左側(cè)腦實質(zhì)內(nèi)出血。這名患者在3天后死亡。表2中的患者接受中值(范圍)＝1.6(0.4-5.7)個月的治療。表3.表2的患者的人口學(xué)特征在800mgQD下觀察到3級QT延長的一個DLT(劑量限制毒性)。沒有相關(guān)心臟癥狀，QTc在維持3天藥物后回歸正常。將患者的劑量減少至500mgQD，并留在研究中，1級QTc延長完全緩解(CR)。八名受試者經(jīng)歷嚴重不良事件。在100mgBID下，1名受試者由于疾病進展導(dǎo)致的顱內(nèi)出血而中斷研究，并導(dǎo)致死亡。在300mgQD下，1名受試者經(jīng)歷分化綜合征，恢復(fù)并CR。在800mgQD下，1名受試者經(jīng)歷舌水腫和QT延長(上述DLT)，恢復(fù)并CR。與疾病進展有關(guān)的所有其它SAE都導(dǎo)致死亡。對于經(jīng)歷分化綜合征的患者，癥狀包括發(fā)燒和呼吸困難。用類固醇治療所述患者。描述了兩個導(dǎo)致PD的事件，因為它們是與由于AE所導(dǎo)致的中斷相關(guān)的事件。表4.不良事件值得注意的≥3級AE包括：低血壓2(12％)，精神狀態(tài)改變2(12％)，中性粒細胞減少2(12％)。AE似乎對于這個患者群體是典型的。觀察到的其它QT延長：100mg群組(所述患者具有右束支傳導(dǎo)阻滯(RBBB)在進入研究時的1級延長QT；300mg群組中的1級間歇性延長QT；和800mg群組中的3級延長(DLT)。化合物1暴露和2HG抑制圖8A和8B示出化合物1在口服施用后的PK曲線?；衔?示出高血漿暴露、藥物累積和182小時的半衰期。在所有劑量水平下，2HG的血漿水平減少至正常范圍(上至98％抑制)。在第3天預(yù)處理時取得2HG基線，基于2HG預(yù)處理水平和AUC0-10h后處理估算2HG抑制。對于100mgBID和300mgQD群組，每個時間點測量3或4名患者，且對于500mgQD群組，每個時間點測量1至3名患者。表5.由研究者利用IWGAML和MDS標準評估的臨床活性CR＝完全反應(yīng)骨髓CR＝≤BM中5％胚細胞；無血液學(xué)的恢復(fù)PR＝部分反應(yīng)SD＝穩(wěn)定疾病PD＝進行性疾病ORR＝CR、骨髓CR和PR骨髓中的分化效果圖9A-9C為來自難以用7+3誘導(dǎo)治療的74歲女性患者的抽吸物的圖像。在基線(圖9A)時，她的骨髓展示從胚細胞占優(yōu)勢的單調(diào)細胞含量。插圖示出抽吸物上的胚細胞的外觀。治療2周后(圖9B)，髓芯活檢示出持續(xù)的細胞過多，但有明顯的成熟證據(jù)，這是由具有不同大小和形狀的細胞確定，接近正常骨髓的“花田(fieldofflowers)”外觀。在插頁中，抽吸物不再示出胚細胞，而是大多數(shù)為髓細胞，這是分化的證據(jù)。在這個時間點，考慮到胚細胞減少到<5％，且保留中性粒細胞和和血小板，這名患者滿足完全CR的標準。這種情況在D28得以維持，再次示出細胞過多，但成熟且胚細胞沒有增加(圖9C)。雖然為了清楚和理解的目的已經(jīng)相當詳細地描述了前述發(fā)明，但是這些特定實施方案將被視為是說明性而非限制性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員由閱讀本公開將認識到，在不背離本發(fā)明的真實范圍的前提下可在形式和細節(jié)上做各種變化，本發(fā)明的真實范圍將由所附權(quán)利要求書而不是具體實施方案限定。本文提到的專利和科學(xué)文獻建立了本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的知識。除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。本文引用的發(fā)布的專利、申請和參考文獻在此通過引用并入，其程度如同特別地且單獨地指出每一個通過引用并入一樣。在不一致的情況下，將以本公開(包括定義)為準。當前第1頁1 2 3