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局部用抗生素制劑的制作方法

文檔序號(hào):11962540閱讀:578來源:國(guó)知局
局部用抗生素制劑的制作方法與工藝

技術(shù)領(lǐng)域
和發(fā)明背景本發(fā)明涉及抗生素制劑和方法,并且更具體地涉及局部用銀(II)抗生素制劑、其生產(chǎn)方法及其使用方法。雖然在慢性和急性局部創(chuàng)傷的治療上已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,但是本發(fā)明認(rèn)為在配制穩(wěn)定、有效的局部用抗生素制劑和醫(yī)療設(shè)備上需要進(jìn)一步改進(jìn);本公開和權(quán)利要求書的主題旨在滿足這種需要。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo),提供了一種抗微生物制劑,其包括:(a)至少一種含銀化合物,其包括含脂肪族羧酸銀的抗微生物劑,該脂肪族羧酸銀的銀的標(biāo)稱化合價(jià)為2,所述至少一種含銀化合物的平均化合價(jià)為至少1.1;和(b)載體基質(zhì);所述至少一種含銀化合物分散在該基質(zhì)中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了一種適于向皮膚組織涂敷的抗微生物制劑,該制劑包括:(a)至少一種含銀化合物,其包括至少一種羧酸銀,該羧酸鹽的銀的標(biāo)稱化合價(jià)為2或至少2,所述至少一種含銀化合物的平均化合價(jià)為至少1.1;和(b)載體基質(zhì);所述至少一種含銀化合物緊密地分散在該基質(zhì)中,該制劑的標(biāo)準(zhǔn)白度值為至少4.0、至少4.1、至少4.2或至少4.3個(gè)反射單位(RU);該制劑的總銀濃度為至少0.10%、至少0.20%、至少0.30%、至少0.50%、至少0.70%、至少1.00%、至少1.5%、至少2.0%、至少2.5%或至少3.0%。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了一種適合用于向皮膚組織局部涂敷的抗微生物制劑,該制劑包括至少一種含銀化合物,其包括含至少一種羧酸銀的抗微生物劑,該羧酸鹽的銀的標(biāo)稱化合價(jià)為2,所述至少一種含銀化合物的平均化合價(jià)為至少1.1。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了羧酸銀在生產(chǎn)用于治療局部病狀的藥劑中的用途,該羧酸銀的銀的標(biāo)稱化合價(jià)為至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9或2.0或基本上為2.0。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了一種適于向皮膚組織涂敷的抗微生物制劑,該制劑包括:(a)至少一種含銀化合物,其包括含至少一種羧酸銀的抗微生物劑,羧酸銀的銀的標(biāo)稱化合價(jià)為至少1.1;和(b)載體基質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了一種生產(chǎn)羧酸銀(II)或羧酸銀(II)制劑的方法,所述方法包括以下步驟:(a)混合羧酸與氧化銀(II)以產(chǎn)生反應(yīng)混合物;并且(b)加熱反應(yīng)混合物以生成脂肪族羧酸銀,脂肪族羧酸銀的銀的標(biāo)稱化合價(jià)為2。獲得的反應(yīng)混合物或其中的羧酸銀(II)可與載體基質(zhì)混合以產(chǎn)生羧酸銀(II)制劑。反應(yīng)溫度可為至少50℃、至少60℃或至少70℃,并且更通常地,為至少80℃、至少84℃或至少86℃。反應(yīng)溫度可為至多135℃、至多125℃、至多115℃、至多110℃、至多107℃、至多105℃、至多103℃、至多100℃、至多98℃、至多96℃或至多94℃。反應(yīng)溫度可在60℃至110℃、80℃至110℃、80℃至105℃、84℃至105℃、84℃至100℃、84℃至98℃、84℃至96℃或86℃至96℃的范圍內(nèi)。步驟(b)的至少一部分,并且更通常地,基本上在整個(gè)步驟(b)中可攪拌反應(yīng)混合物。如有必要,羧酸在與氧化銀(II)混合之前可預(yù)熱。通常,在這樣混合之前使羧酸呈液體形式??梢胍环N溶劑或多種溶劑以形成反應(yīng)混合物的一部分。優(yōu)選地,任何此類溶劑均應(yīng)不受氧化銀(II)的氧化影響或很大程度上不受影響,并且可選擇以至少部分溶解羧酸。在反應(yīng)混合物減輕之后減少加熱。減輕可在視覺上或用儀器觀察到。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中的其它特征,所述制劑呈乳膏、乳劑或軟膏的形式。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述制劑的總銀含量或所述至少一種含銀化合物的總銀含量按重量計(jì)在0.0005%至20%、0.0005%至12%、0.0005%至7%、0.0005%至3.5%、0.0005%至3%、0.0005%至2.5%、0.001%至3.5%、0.005%至3.5%、0.01%至3.5%、0.03%至3.5%、0.05%至3.5%、0.10%至3.5%、0.30%至3.5%、0.5%至3.5%、0.7%至3.5%或0.9%至3.5%的范圍內(nèi)。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,按Ag4O4重量計(jì),脂肪族羧酸鹽含量為至少0.1%,所述制劑為白色或至少乳白色。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,按Ag4O4重量計(jì),脂肪族羧酸鹽含量為至少0.1%,所述制劑為白色或至少乳白色。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,按Ag4O4重量計(jì),通常制劑的標(biāo)準(zhǔn)白度值為至少3.4、至少3.5、至少3.6、至少3.7、至少3.8或至少3.9個(gè)反射單位(RU),至少在0.1%至1.7%的范圍內(nèi)。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,按Ag4O4重量計(jì),所述至少一種含銀化合物的總銀含量在0.09%至1.7%的范圍內(nèi),并且所述制劑的標(biāo)準(zhǔn)白度值為至少4.0、至少4.1、至少4.2或至少4.3個(gè)反射單位(RU)。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述至少一種含銀化合物的總銀含量按重量計(jì)在0.8%至3.4%范圍內(nèi),并且所述制劑的標(biāo)準(zhǔn)白度值為至少3.5、至少3.6、至少3.7、至少3.8或至少3.9個(gè)反射單位(RU)。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,選擇羧酸銀和載體基質(zhì),使得在標(biāo)準(zhǔn)紫外線(UV)處理后,其中所述制劑經(jīng)受對(duì)240nm的UV恒定暴露12小時(shí),所述制劑的標(biāo)準(zhǔn)白度值保持在所述處理之前所述制劑的初始白度值的0.6個(gè)RU、0.5個(gè)RU、0.4個(gè)RU、0.3個(gè)RU或0.2個(gè)RU以內(nèi)。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,選擇羧酸銀和載體基質(zhì),使得在標(biāo)準(zhǔn)紫外線(UV)處理,其中所述制劑經(jīng)受對(duì)240nm的UV恒定暴露12小時(shí),所述制劑的UV后白度值保持至少3.5個(gè)反射單位(RU)、至少3.6個(gè)RU、至少3.7個(gè)RU、至少3.8個(gè)RU、至少3.9個(gè)RU、至少4.0個(gè)RU或至少4.1個(gè)RU。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述制劑含有按重量計(jì)在0.30%至3.5%、0.4%至3.5%、0.5%至3.5%、0.6%至3.5%、0.7%至3.5%、0.30%至3%、0.4%至3%、0.5%至3%或0.6%至3%范圍內(nèi)的羧酸銀。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,平均化合價(jià)為至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9或約2.0。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述制劑含有少于5%、少于4%、少于3%、少于2.5%、少于2.0%、少于1.5%、少于1.2%、少于1%、少于0.8%、少于0.6%或少于0.4%的氧化鋅。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述制劑含有少于5%、少于4%、少于3%、少于2.5%、少于2.0%、少于1.5%、少于1.2%、少于1%、少于0.8%、少于0.6%或少于0.4%的增白劑如無機(jī)增白劑。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,增白劑與所述至少一種含銀化合物的重量比小于7:1、小于5:1、小于3:1、小于2:1、小于1.5:1、小于1.2:1、小于1:1、小于0.8:1、小于0.6:1、小于0.4:1、小于0.3:1、小于0.2:1、小于0.1:1或小于0.05:1。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,增白劑包括,主要包括或基本上由二價(jià)鹽或氧化物,如鈣鹽或氧化鈣或鎂鹽或氧化鎂組成。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述制劑總共含有少于10%、少于9%、少于8%、少于6%、少于4%、少于2%、少于1%、少于0.5%、少于0.2%、少于0.1%或少于0.05%的選自由氟化銀(II)(AgF2)、吡啶甲酸銀(II)(C12H8AgN2O4)或在環(huán)或芳香環(huán)中具有氮原子的任何其它含銀(II)化合物、氧化銀(I)和氧化銀(II)的含銀化合物組成的組。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述至少一種羧酸銀包括碳數(shù)或平均碳數(shù)小于40、小于38、小于36、小于34、小于33、小于32、小于31、小于30、小于29、小于28、小于27、小于25、小于23、小于22或小于21的二價(jià)或至少二價(jià)羧酸銀。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述至少一種羧酸銀包括碳數(shù)或平均碳數(shù)大于9、大于10或大于11的二價(jià)或至少二價(jià)羧酸銀。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,碳數(shù)或平均碳數(shù)小于40而大于11、小于40而大于13、小于40而大于14、小于38而大于11、小于36而大于11、小于34而大于11、小于32而大于11、小于31而大于11、小于30而大于11、小于29而大于11、小于28而大于11或小于27而大于11根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,所述制劑含有至少一種羧酸,其任選地包括標(biāo)稱化合價(jià)至少為2的羧酸銀的相應(yīng)羧酸,該相應(yīng)羧酸與該羧酸銀的摩爾比任選地為至少0.01、至少0.025、至少0.05、至少0.1、至少0.2、至少0.5、至少1.0、至少1.5、至少2或至少3。根據(jù)描述的優(yōu)選實(shí)施方案中另外的特征,羧酸鹽的烴結(jié)構(gòu)選自由完全飽和、單不飽和和多不飽和結(jié)構(gòu)組成的組的至少一種。根據(jù)另外的特征,羧酸鹽的骨架結(jié)構(gòu)包括選自由直鏈烴鏈和支鏈烴鏈組成的組的至少一種結(jié)構(gòu)。根據(jù)另外的特征,羧酸鹽的骨架結(jié)構(gòu)包括選自由環(huán)結(jié)構(gòu)和芳香族結(jié)構(gòu)組成的組的至少一種結(jié)構(gòu)。根據(jù)另外的特征,羧酸鹽包括酮-羧酸的羧酸銀。根據(jù)另外的特征,所述制劑在25℃下的粘度為至少25cP、至少100cP、至少250cP、至少500cP、至少1,000cP、至少5,000cP、至少20,000cP、至少50,000cP、至少150,000cP、至少500,000cP、至少1,000,000cP、至少3,000,000cP或至少10,000,000cP。根據(jù)另外的特征,所述制劑具有特定總銀含量,并且所述制劑中銀元素的濃度為特定總銀含量的至多50%、至多30%、至多15%、至多5%、至多3%或至多1%。根據(jù)另外的特征,載體基質(zhì)包括或主要地包括含油物質(zhì),含油物質(zhì)可包括或主要地包括選自由蜂蠟、礦脂、液體蠟酯、油和聚乙烯蠟組成的組的物質(zhì)。附圖簡(jiǎn)述本文僅以舉例的方式,參考附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述?,F(xiàn)詳細(xì)地具體參考附圖,應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是所示細(xì)節(jié)是以舉例的方式并且僅僅是為了說明性討論本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的目的,并且是為了提供被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明原理和概念方面最有用且易于理解的描述的內(nèi)容而呈現(xiàn)的。就這一點(diǎn)而言,沒有嘗試比對(duì)基本理解本發(fā)明所需更詳細(xì)地顯示本發(fā)明的結(jié)構(gòu)詳情,與附圖一起所做的描述使得本發(fā)明的幾種形式如何在實(shí)踐中體現(xiàn)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見。整個(gè)附圖中,同樣的參考字符用于指示同樣的要素。圖中:圖1提供了實(shí)施例4的反應(yīng)產(chǎn)物的電子自旋共振(ESR)譜;圖2提供了吡啶甲酸銀(II)的對(duì)比ESR譜;圖3提供了實(shí)施例6的反應(yīng)產(chǎn)物的紅外(IR)光譜圖比對(duì)棕櫚酸原料的光譜;圖4是顯示使用金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)25923,實(shí)施例18-29的脂肪族羧酸銀(II)隨時(shí)間推移的抗菌性能的柱狀圖;圖5是顯示使用大腸桿菌(Escherichiacoli)35218,實(shí)施例18-29的脂肪族羧酸銀(II)隨時(shí)間推移的抗菌性能的柱狀圖;圖6是顯示使用白色念珠菌(Candidaalbicans)10231,實(shí)施例18-29的脂肪族羧酸銀(II)隨時(shí)間推移的抗真菌性能的柱狀圖;圖7提供了二硬脂酸銀(90%)和二山崳酸銀(10%)的混合物的ESR譜;圖8是含有(1):Ag4O4(0.7%);(2):Ag2O(0.7%);和(4):吡啶甲酸銀(II)(0.7%),各自處于含有蜂蠟(19.8%)和荷荷芭油(79.5%)的基質(zhì)中的制劑比對(duì)在基本上相同的基質(zhì)中含0.7%二硬脂酸銀的發(fā)明制劑的制劑白度的柱狀圖;圖9是含有以下物質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)氧化銀(II)在經(jīng)受UV暴露o之前和之后的制劑白度的柱狀圖:(1):Ag4O4(0.1%);(2):Ag4O4(0.7%);(3):Ag4O4(1.5%);和(4):Ag4O4(3%);圖10是含有以下物質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)氧化銀(I)在經(jīng)受UV暴露之前和之后的制劑白度的柱狀圖:(1):Ag2O(0.1%);(2):Ag2O(0.7%);(3):Ag2O(1.5%);和(4):Ag2O(3%);圖11是由Ag4O4和蜂蠟生產(chǎn)的發(fā)明制劑在經(jīng)受UV暴露之前和之后的制劑白度的柱狀圖;圖12是含Ag4O4和各種無機(jī)增白劑的現(xiàn)有技術(shù)制劑在經(jīng)受UV暴露之前和之后的制劑白度的柱狀圖;圖13是由Ag4O4和蜂蠟生產(chǎn)的發(fā)明制劑在經(jīng)受UV暴露之前和之后的制劑白度的柱狀圖,一些制劑含有各種無機(jī)增白劑;以及圖14是在各種基質(zhì)中含有羧酸銀(II)的發(fā)明制劑經(jīng)受UV暴露之前和之后的制劑白度的柱狀圖。詳述參考附圖和所附描述可以更好地理解根據(jù)本發(fā)明的羧酸銀(II)制劑的原理、生產(chǎn)這些制劑的方法及其使用方法。詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案之前,應(yīng)理解本發(fā)明在其應(yīng)用上不限于以下描述中闡述的詳情。本發(fā)明能夠有其它實(shí)施方案或能夠以不同方式實(shí)踐或?qū)嵤?。同樣,?yīng)理解本文采用的措詞和術(shù)語是為了描述的目的而不得視為限制。Ag4O4(四氧化四銀)相對(duì)于局部用制劑中的其它組分可特別有反應(yīng)性,從而損害該制劑的穩(wěn)定性。于是該制劑可不利地獲得深褐色或黑色。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種制備具有抗微生物性質(zhì)的羧酸銀(II)制劑的方法。此類制劑中的許多可有利地具有淺色(例如,淺黃色、棕褐色或乳白色)或白色外觀。顯著地并且與含氧化銀(II)和氧化銀(I)的制劑形成鮮明對(duì)比,本發(fā)明的制劑隨著含銀抗微生物劑的濃度增加,可不表現(xiàn)出暗色化,或至多不表現(xiàn)出輕微暗色化。發(fā)明制劑中的羧酸銀(II)通常標(biāo)稱化合價(jià)為2,或至少2。該制劑中這些羧酸銀(II)的濃度可為至少20ppm并且按重量計(jì)高達(dá)15%或高達(dá)20%或更高。在一些實(shí)施方案中,這些羧酸銀(II)的濃度為至少30ppm、至少100ppm、至少0.05%、至少0.10%、至少0.3%、至少0.5%、至少0.7%、至少1%、至少2%、至少3%、至少5%、至少7%、至少10%、至少15%或至少20%。必須強(qiáng)調(diào)的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從抗微生物或抗生角度看,低至20ppm的濃度非常有效。在一些實(shí)施方案中,這些羧酸銀的濃度為至多10%、至多7%、至多5%、至多3.5%、至多3%或至多2.5%。在一些實(shí)施方案中,這些羧酸銀的濃度在20ppm至50%、20ppm至45%、20ppm至40%、20ppm至30%、20ppm至20%、20ppm至15%、20ppm至10%、20ppm至5%、100ppm至3%、0.05%至3%、0.1%至3%、0.2%至3%、0.3%至3%、0.5%至3%或0.7至3%的范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的制劑具有抗生性質(zhì),即它們可以攻擊和破壞至少一個(gè)物種或類型的微生物,同時(shí)對(duì)于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞選擇性地表現(xiàn)出相對(duì)惰性。更通常地,抗生物質(zhì)選擇性地攻擊和破壞通常在皮膚、創(chuàng)面、褥瘡等繁殖的至少一個(gè)物種或類型的微生物,同時(shí)對(duì)于人和哺乳動(dòng)物的皮膚細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)惰性。實(shí)施例現(xiàn)參考以下實(shí)施例,以下實(shí)施例與上面的描述一起以非限制方式說明本發(fā)明。在這些實(shí)施例中,使用的微生物:大腸桿菌35218和金黃色葡萄球菌25923及白色念珠菌10231從美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏所(ATCC)獲得。關(guān)于材料和設(shè)備,氧化銀(II)從AmesGoldsmithInc.(NewJersey,USA)獲得。氧化銀(II)通常含有按重量計(jì)90%的Ag4O4,并且可含有一些AgO和Ag2O。Ag2O(目錄號(hào)S1090),也稱為氧化銀(I),從SpectrumChemicals(NewJersey,USA)獲得。4-苯基丁酸和2-乙基-己酸從Sigma-Aldrich獲得(分別為項(xiàng)號(hào)P21005和538701)。細(xì)菌計(jì)數(shù)試劑盒和FungaLightTM酵母活力試劑盒從InvitrogenInc.(Texas,USA)獲得。細(xì)菌培養(yǎng)液體培養(yǎng)基和培養(yǎng)基從RemelInc.(NewYork,USA)獲得。微生物振蕩培養(yǎng)箱(型號(hào)311DS,LabnetInc.)和Attune流式細(xì)胞儀(InvitrogenInc.)分別用于細(xì)菌培養(yǎng)和細(xì)菌測(cè)定。1H和13C-NMR光譜是在BrukerDPX-300分光計(jì)上獲得的。化學(xué)位移用由Me4Si(TMS)向低場(chǎng)移動(dòng)的ppm表示,其用作內(nèi)標(biāo)。值在δ標(biāo)度上給出。低分辨率質(zhì)譜(LRMS)也是在Q-TOFmicro(WatersUK)分光計(jì)上使用ESI(電噴霧電離)獲得的。熔點(diǎn)是在Fisher-Johns裝置上測(cè)定的并且未校正。銀元素分析通過感應(yīng)耦合等離子體(ICP)原子發(fā)射光譜法(Ultima2,JobinYvonHoriba)進(jìn)行。電子自旋共振(ESR)譜是在X波段ElexsysE500EPR分光計(jì)(Bruker,Karlsruhe,Germany)上獲得的。實(shí)施例1根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)所述制劑(例如,軟膏和羧酸銀濃縮物)的示例性一般程序如下:在稱皿中稱量氧化銀(II)粉末。在反應(yīng)容器中稱取通常在室溫下為固體的含羧酸的材料,并且通常加熱到在88-93℃范圍內(nèi)的溫度,以獲得液體介質(zhì)。將黑色氧化銀(II)粉末引入熱液體中,并用力攪拌反應(yīng)混合物。繼續(xù)攪拌,同時(shí)在該階段的剩余時(shí)間將溫度維持在88-93℃下。通常,在將反應(yīng)混合物維持在88-93℃時(shí),溶液將逐漸變淡??捎^察到一般顏色進(jìn)展:反應(yīng)混合物的顏色可從黑色(添加氧化銀(II)之后)變成橄欖綠再變成深黃色。在許多情況下,反應(yīng)混合物的顏色可繼續(xù)發(fā)展成淺黃色,并且可進(jìn)一步發(fā)展成乳白色并且最終發(fā)展成白色。根據(jù)特定羧酸鹽的特性、氧化銀(II)與羧酸官能團(tuán)的摩爾比、混合條件(包括粘度)和溫度,反應(yīng)時(shí)間可為約1.5至48小時(shí)。任選地,可故意減少反應(yīng)以便確保所述制劑中Ag4O4的存在。對(duì)于特別粘的含羧酸的材料而言,可通過引入低級(jí)羧酸(例如,C12酸),通過引入低級(jí)(低碳數(shù))羧酸銀(例如,C12羧酸銀(II)),或通過送回來自于先前生成的一批羧酸銀(II)的一部分產(chǎn)物材料來降低反應(yīng)混合物的粘度。來自于實(shí)施例1的產(chǎn)物材料可經(jīng)歷進(jìn)一步配制。例如,產(chǎn)物材料可與油和/或液體蠟酯如荷荷芭油混合。任選地,可向制劑中摻入一種或多種羧酸銀(I)。同樣,可引入一種或多種精油如玫瑰草油。在混合物冷卻到約40℃以下期間,可繼續(xù)攪拌,通常0.5至2小時(shí)。然后將制劑倒入儲(chǔ)存容器中。實(shí)施例2根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)乳劑基羧酸銀(II)組合物和制劑的示例性一般程序如下:可將液體如水在配制容器中,優(yōu)選與增稠劑如膨潤(rùn)土或鋰蒙脫石高速混合或摻和。在引入羧酸銀(II)(優(yōu)選已加熱)時(shí),可繼續(xù)混合。任選地,可添加精油如玫瑰草油。在一些情況下,在將羧酸鹽引入配制容器之前,可加熱液體蠟酯并且與羧酸銀(II)混合。增稠劑濃度越高(例如,4-7%膨潤(rùn)土)可能與乳膏越稠相關(guān);增稠劑濃度越低(例如,1-2%膨潤(rùn)土)可能與乳膏具有相對(duì)低的粘度相關(guān)。實(shí)施例3將30克蜂蠟和/或羧酸在熱板上,通常在大約100℃的溫度下熔化。蜂蠟和/或脂肪酸熔化后,添加1克AgO。應(yīng)注意確?;旌衔锊粫?huì)燃燒。混合物通常從最初的深黑色變淡,最終變成淺黃色、乳白色或白色。然后使20g乳化蠟在90℃左右熔化,并且隨后添加到上述反應(yīng)混合物中,并用力攪拌。然后可使溫度緩慢地降到約75℃。應(yīng)注意不要使溫度降低太多,因?yàn)榭梢鹣炗不?。單?dú)地,可在高剪切摻和器中摻和680克水和70克膨潤(rùn)土。然后可在高設(shè)置下?lián)胶突旌衔锛s60分鐘。隨后,可將240克荷荷芭油添加到上述混合物中,同時(shí)繼續(xù)摻和過程操作。此時(shí),可向乳劑中添加50克Ag-蜂蠟/羧酸乳化混合物,同時(shí)可繼續(xù)強(qiáng)烈摻和40分鐘。終產(chǎn)物可為含羧酸銀(II)的乳劑。實(shí)施例4Ag4O4(0.3克,24.22mmol)和4-苯基丁酸(芳香脂肪族羧酸)(3.97g,2.42mmol)的混合物在90℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物最初為黑色,最終變成白色。將約10mg獲得的白色固體的樣品與水和少量濃縮氨水混合并且得到溶液的ESR譜。圖1中提供的獲得的ESR譜表明自由基如Ag+2的存在。基于下文描述的各種試驗(yàn)程序,反應(yīng)產(chǎn)物為二-4-苯基丁酸銀(II)。為了比較的目的圖2中提供了吡啶甲酸銀(II)的ESR譜。實(shí)施例5用Ag4O4(0.2克,1.61mmol)進(jìn)行與實(shí)施例4中描述的反應(yīng)類似的反應(yīng),而用2-乙基己酸(1.86克,10mmol),即一種支鏈脂肪族羧酸,代替4-苯基丁酸。反應(yīng)混合物最初為黑色,逐漸變淡,并且最終變成白色。對(duì)白色固體進(jìn)行的13C-NMR(300MHz,DMSO-D6)在2-乙基己酸中產(chǎn)生ppmδ,COOH碳的化學(xué)位移為177.34ppm,而在分離的銀鹽中COO-碳的化學(xué)位移為179.4ppm。實(shí)施例6將三(3.0)克Ag4O4引入40克棕櫚酸。將反應(yīng)混合物維持在90℃至110℃的范圍內(nèi)過夜,產(chǎn)生白色蠟狀物質(zhì)。將所得物質(zhì)進(jìn)行(IR)光譜分析并將結(jié)果與用于合成的棕櫚酸的光譜比較。圖3中提供了獲得的IR圖。波數(shù)1519和大約1420(未分辨)處的峰可表示羧酸鹽的COO-非對(duì)稱和對(duì)稱伸縮振動(dòng)。1519峰完全匹配Liu等在“ThermalDecompositionProcessofSilverBehenate”,ThermochimicaActa440(2006)1–6,ElsevierPress中報(bào)道的山崳酸銀的峰。棕櫚酸樣品不存在這些峰。另外,從脂肪酸到產(chǎn)物在波數(shù)1703處的C=O伸縮和在波數(shù)1296處的C-O伸縮減小,表明COOH基團(tuán)的數(shù)量減少。這些證據(jù)強(qiáng)烈表明羧酸銀復(fù)合物的形成。實(shí)施例7-10使用1.5克含0.012摩爾銀的Ag4O4進(jìn)行實(shí)施例7-10中進(jìn)行的所有反應(yīng)。這些反應(yīng)使用正-二十二醇作為介質(zhì)或媒介物進(jìn)行,其中正-二十二醇和脂肪酸的重量總計(jì)40克。所用棕櫚酸含97.4%棕櫚酸;在摩爾計(jì)算中考慮到了與純凈物質(zhì)的差異。表1中總結(jié)了結(jié)果。對(duì)于2:1(羧基:Ag4O4,按AgO計(jì))及以上的摩爾比,獲得白色固體,而對(duì)于1.6:1的摩爾比,獲得淺褐色固體。似乎沒有足夠羧酸與Ag4O4反應(yīng),因此,剩余Ag4O4與溶劑反應(yīng),或可能保持部分不反應(yīng)。下文提供了對(duì)于羧酸鹽中銀的化合價(jià)的額外支持。表1實(shí)施例11-14使用1.5克含0.012摩爾銀的Ag4O4進(jìn)行實(shí)施例11-14中進(jìn)行的所有反應(yīng)。這些反應(yīng)使用正-二十二醇作為介質(zhì)或媒介物進(jìn)行,其中正-二十二醇和脂肪酸的重量總計(jì)40克。所用山崳酸含89.3%山崳酸;在摩爾計(jì)算中考慮到了與純凈物質(zhì)的差異。表2中總結(jié)了結(jié)果:表2對(duì)于高于2:1的摩爾比,獲得白色固體。在實(shí)施例13中,略少的山崳酸(少于0.3克)與Ag4O4反應(yīng),并且反應(yīng)混合物變成淺褐色。同上,似乎沒有足夠羧酸與Ag4O4反應(yīng),因此,過量的Ag4O4與溶劑反應(yīng),或可能保持部分不反應(yīng)。在1:1,明顯低2:1的摩爾比下,反應(yīng)混合物變成褐灰色。實(shí)施例15-17實(shí)施例7的棕櫚酸銀(II)、實(shí)施例11的山崳酸銀(II)和實(shí)施例4的4-苯基丁酸銀(II)中的每一種均并入含有蜂蠟和荷荷芭油的載體基質(zhì)中以生產(chǎn)實(shí)施例15-17的制劑(1%/20%蜂蠟/79%荷荷芭油)。制劑表現(xiàn)出物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在3-12個(gè)月過程期檢查棕櫚酸銀(II)(實(shí)施例15)、山崳酸銀(II)(實(shí)施例16)和(II)4-苯基丁酸銀(II)制劑中的每一種以評(píng)估長(zhǎng)期物理和化學(xué)穩(wěn)定性。未觀察到制劑降解:基本上不存在相物理離析,并且制劑隨時(shí)間推移保持其淺色/白色。其它羧酸銀(II)樣品是正在進(jìn)行的老化研究的對(duì)象。各種羧酸銀(II)制劑已經(jīng)在加速試驗(yàn)程序中經(jīng)受了紫外(UV)線。下面在實(shí)施例84-104中提供了結(jié)果連同各種對(duì)比例。實(shí)施例18-29Ag4O4和各種脂肪族羧酸之間的一系列反應(yīng)通常根據(jù)實(shí)施例1中提供的合成程序進(jìn)行。在每次合成中,將80克特定羧酸(范圍從C8到C26)或80克蜂蠟轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。所有這些脂肪族羧酸的熔點(diǎn)均低于90℃。使特定羧酸或酸熔化之后,必要時(shí),可緩慢升溫到約90-100℃。反應(yīng)可相當(dāng)緩慢,或在較低溫度下不能進(jìn)行,并且高于約105℃,可發(fā)生各種副反應(yīng),或甚至占優(yōu)勢(shì)。隨后,引入3克Ag4O4,并且在反應(yīng)過程中攪拌反應(yīng)混合物。觀察到一般顏色進(jìn)展:反應(yīng)混合物的顏色通常從黑色(添加黑色氧化銀(II)粉末之后)變成橄欖綠再變成深黃色。在許多情況下,反應(yīng)混合物的顏色可繼續(xù)發(fā)展,首先發(fā)展成淺黃色,并且隨附加反應(yīng)時(shí)間,發(fā)展成乳白色并且最終發(fā)展成白色。根據(jù)特定脂肪酸,反應(yīng)通常似乎在約3-30小時(shí)內(nèi)完成。將約320克荷荷芭油加熱至約88℃并且在反應(yīng)似乎完全之后引入反應(yīng)混合物中。然后勻化混合物約30秒,逐漸冷卻至約40℃,并且轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)存容器中。下面表3中總結(jié)了反應(yīng)結(jié)果。實(shí)施例301.最初按照ATCC指南將細(xì)菌細(xì)胞接種在311DS培養(yǎng)箱中裝有胰蛋白酶大豆瓊脂的培養(yǎng)瓶中。2.細(xì)胞需要大約30小時(shí)達(dá)到90%匯合。然后將細(xì)胞單獨(dú)接種在裝有10ml液體培養(yǎng)基的試管中,并且注意維持每支管中的相同細(xì)胞計(jì)數(shù)。3.對(duì)于每個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)間點(diǎn),也接種對(duì)照管。4.在生物罩中處理無菌紙盤并且在其中仔細(xì)涂抹1%試驗(yàn)制劑。5.然后將盤投入具有細(xì)菌液體培養(yǎng)基的試管中并且放入振蕩培養(yǎng)箱中。同時(shí),將“空”盤投入對(duì)照細(xì)菌液體培養(yǎng)基中。6.使用各種制劑和運(yùn)行長(zhǎng)度重復(fù)該過程幾次。實(shí)施例311.使細(xì)菌受特定制劑處理指定時(shí)間點(diǎn)(20-180分鐘)后,將管連同相應(yīng)對(duì)照一起從培養(yǎng)箱中取出。使用無菌鑷子,取出盤并丟棄并且5000g離心細(xì)菌30秒。2.使細(xì)菌沉淀重新懸浮在2mL新鮮胰蛋白酶大豆液體培養(yǎng)基中。3.此時(shí),向細(xì)胞中添加2μL的細(xì)菌菌株(組分A)并且孵育5分鐘。4.孵育后,添加10μL的組分B,并且繼續(xù)再孵育5分鐘。然后使用流式細(xì)胞儀分析樣品。流式細(xì)胞儀提供了作為對(duì)照百分比的結(jié)果,并且用其作為標(biāo)度,可用數(shù)學(xué)方法確定細(xì)胞的數(shù)量。5.基于用菌株的可染性,確定細(xì)菌計(jì)數(shù)。每2周使用一個(gè)新試劑盒,因?yàn)榻M分在約15天之后開始降解。使用上面提到的技術(shù),分析細(xì)胞的細(xì)胞活力并且如下文所提供的那樣,記錄結(jié)果。實(shí)施例32-41脂肪族羧酸銀(II)的抗菌性能--金黃色葡萄球菌使用以上提供的技術(shù),使用金黃色葡萄球菌25923,評(píng)價(jià)實(shí)施例18-29的大多數(shù)脂肪族羧酸銀(II)的抗菌性能。在圖4的柱狀圖中示出了隨時(shí)間推移的結(jié)果。在4小時(shí)測(cè)量過程中,10種含銀(II)制劑全部表現(xiàn)出抗菌活性。10種制劑中,碳數(shù)高于C12的那些似乎特別有效,使得在4小時(shí)后,微生物計(jì)數(shù)降低到對(duì)照值的約1/5至1/3。實(shí)施例42-51使用以上提供的技術(shù),使用大腸桿菌35218,評(píng)價(jià)實(shí)施例18-29的大多數(shù)脂肪族羧酸銀(II)的抗菌性能。在圖5的柱狀圖中示出了隨時(shí)間推移的結(jié)果。在4小時(shí)測(cè)量過程中,10種含銀(II)制劑全部表現(xiàn)出抗菌活性。10種制劑中,碳數(shù)高于C12的那些似乎特別有效,使得在4小時(shí)后,微生物計(jì)數(shù)降低到對(duì)照值的約0至1/3。實(shí)施例521.用特定制劑處理真菌樣品指定時(shí)間點(diǎn)(20-180分鐘)后,將管連同相應(yīng)對(duì)照一起從培養(yǎng)箱中取出。使用無菌鑷子,取出盤并丟棄并且1000g離心真菌樣品60秒。2.使真菌沉淀重新懸浮在2ml新鮮沙氏液體培養(yǎng)基中。3.此時(shí),向細(xì)胞中添加10μL的FungaLightTM酵母活力試劑盒并且孵育5分鐘。4.然后使用流式細(xì)胞儀分析樣品。流式細(xì)胞儀提供了作為對(duì)照百分比的結(jié)果,并且用其作為標(biāo)度,可用數(shù)學(xué)方法確定細(xì)胞的數(shù)量。5.基于用FungaLightTM酵母活力試劑盒的可染性確定真菌計(jì)數(shù)。每2周使用一個(gè)新試劑盒,因?yàn)榻M分在約15天之后開始降解。實(shí)施例53-62使用以上提供的技術(shù),使用白色念珠菌10231,評(píng)價(jià)實(shí)施例18-29的大多數(shù)脂肪族羧酸銀(II)的抗真菌性能。在圖6的柱狀圖中示出了隨時(shí)間推移的結(jié)果。在4小時(shí)測(cè)量過程中,10種含銀(II)制劑全部表現(xiàn)出抗真菌活性。10種制劑中,碳數(shù)高于C12的那些似乎特別有效,使得在6小時(shí)后,微生物計(jì)數(shù)相對(duì)于對(duì)照值通常降低多于1/2,更通常降低約60-75%。實(shí)施例63合成程序通常根據(jù)實(shí)施例1中提供的程序進(jìn)行。在反應(yīng)容器中將30克棕櫚酸加熱到約98℃。隨后,引入3克Ag4O4,并且在約48小時(shí)過程中攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物的顏色,從最初黑色氧化銀(II)粉末的黑色,最終變成白色。生成的濃縮棕櫚酸銀(II)(也稱為二棕櫚酸銀(II))的計(jì)算濃度為約46%,其余部分主要由過量棕櫚酸組成。實(shí)施例64通常根據(jù)實(shí)施例3中提供的程序制備乳劑。向高剪切摻和器中引入約680克水,并且向其中添加70克膨潤(rùn)土。可在高設(shè)置下?lián)胶突旌衔?0分鐘。在燒杯中,將240克荷荷芭油加熱到約93℃,并且引入10克實(shí)施例62的濃縮棕櫚酸銀(II)制劑。然后勻化混合物1分鐘。然后將這種混合物添加到水-膨潤(rùn)土基質(zhì)中,并且高速攪拌新混合物約40分鐘。獲得的制劑是含有大約0.5%棕櫚酸銀(II)的乳劑。實(shí)施例65根據(jù)實(shí)施例64中提供的程序制備乳劑,但是僅引入2克實(shí)施例63的濃縮棕櫚酸銀(II)制劑。獲得的制劑是含有大約0.1%棕櫚酸銀(II)的乳劑。實(shí)施例66-68使用實(shí)施例1中描述的方法,將1.4克Ag4O4引入加熱的蜂蠟中,混合以產(chǎn)生羧酸銀(II)。然后將50克于蜂蠟中熔化的羧酸銀(II)添加到50克先前熔化的礦脂(實(shí)施例66)、AC-629(實(shí)施例67)和椰油(實(shí)施例68)中,在單獨(dú)容器中,加熱到約80℃。然后勻化和冷卻每種混合物。發(fā)現(xiàn)三種軟膏全部起到有力抗微生物劑的作用。實(shí)施例69-71如先前實(shí)施例中所述,將Ag4O4引入加熱的蜂蠟中。然后將10克于蜂蠟中熔化的羧酸銀(II)添加到50克先前熔化的礦脂(實(shí)施例69)、AC-629(實(shí)施例70)和椰油(實(shí)施例71)中,在單獨(dú)容器中,加熱到約80℃。然后勻化和冷卻每種混合物。發(fā)現(xiàn)三種軟膏全部起到有力抗微生物劑的作用。實(shí)施例72通常根據(jù)實(shí)施例1,但是使用可商購(gòu)的棕櫚酸銀(I)制備基于羧酸銀(I)和荷荷芭油的軟膏。發(fā)現(xiàn)含按重量計(jì)約2.2%羧酸銀的軟膏表現(xiàn)出抗微生物活性。實(shí)施例73通常根據(jù)實(shí)施例66,但是使用可商購(gòu)的硬脂酸銀(I),而不是使氧化銀(II)與蜂蠟反應(yīng),制備基于羧酸銀(I)的軟膏。發(fā)現(xiàn)含按重量計(jì)約1.3%羧酸銀的軟膏表現(xiàn)出抗微生物活性。實(shí)施例74來自于實(shí)施例22的棕櫚酸銀(II)和來自于實(shí)施例72的棕櫚酸銀(I)單獨(dú)加熱并且按1:6比率混合以產(chǎn)生混合的羧酸銀(I)-羧酸銀(II)制劑。發(fā)現(xiàn)所得制劑表現(xiàn)出抗微生物活性。實(shí)施例75來自于實(shí)施例21的月桂酸銀(II)和來自于實(shí)施例72的棕櫚酸銀(I)單獨(dú)加熱并且按1:9比率混合。發(fā)現(xiàn)所得制劑表現(xiàn)出抗微生物活性。實(shí)施例76對(duì)乳膏或軟膏中與銀結(jié)合的有機(jī)酸的測(cè)定及對(duì)其中發(fā)現(xiàn)的羧酸銀中的銀離子氧化態(tài)的測(cè)定可如下進(jìn)行:將乳膏樣品與甲苯混合以去除親脂性物質(zhì),留下固體或半固體相中的有機(jī)鹽。離心混合物并且輕輕倒出上清液。用醚洗滌殘?jiān)匀コS辔⒘康募妆?,并干燥殘?jiān)H缓髮堅(jiān)c過量三氟乙酸混合,以將任何羧酸銀轉(zhuǎn)化為三氟乙酸銀,并且使羧酸鹽呈相應(yīng)的游離羧酸釋放。蒸發(fā)獲得的混合物。將殘?jiān)c醚混合并離心,并且分離和蒸發(fā)上清液。通過1H-NMR(300MHz,CDCl3)分析醚蒸發(fā)之后獲得的殘?jiān)?。殘?jiān)a(chǎn)生具有以下特征的光譜:ppmδ0.90(t,3H),1.25(bs,28H),1.61(q,2H),2.24(t,2H),這表明存在的化合物為硬脂酸。然而,1.25ppm下峰的積分指示存在少量額外的氫,這可歸因于少量(少于存在的酸的10%)的山崳酸。將乳膏與甲苯混合后獲得的第二份殘?jiān)鼧悠?207mg)溶于少量濃硝酸中。用醚洗滌硝酸溶液,將醚輕輕倒出,并用水稀釋水相。通過ICP的銀元素分析揭示獲得的銀的量(33.6mg/L)在約97%精確度內(nèi),對(duì)應(yīng)于二硬脂酸銀(90%)和二山崳酸銀(10%)的混合物中銀的計(jì)算濃度。207mg殘?jiān)?,?0/10二硬脂酸鹽/二山崳酸銀鹽組成時(shí),產(chǎn)生32.5mg/L的銀計(jì)算值。這個(gè)32.5mg/L的理論值在33.6mg/L的測(cè)量值的3%以內(nèi),表明銀離子的氧化態(tài)為Ag+2。獲得的鹽是Ag+1離子的鹽,207mg殘?jiān)秀y的計(jì)算量將為49mg/L。而且,圖7中提供的獲得的ESR譜似乎確認(rèn)了Ag+2的存在。實(shí)施例77如下評(píng)價(jià)制劑反射率、亮度或白度:通常使用金屬抹刀將大約1克特定樣品(通常為軟膏或乳膏)涂在5cmx5cm面積的白色棉布上并且均勻分布。使用LabScanXE分光光度儀(HunterLab,VA)評(píng)價(jià)每份樣品的反射率。該儀器的工作原理涉及光反射的性質(zhì)。布樣儲(chǔ)存在完全黑暗的容器中。為測(cè)量反射率,該儀器將樣品暴露于受控制、可重復(fù)的光脈沖。樣品的亮度通常與反射率相關(guān):值越高對(duì)應(yīng)的樣品越亮。分光光度計(jì)的波長(zhǎng)范圍為375nm至750nm并且光學(xué)分辨率為10nm。分光光度計(jì)使用0°/45°幾何角度測(cè)量反射顏色。實(shí)施例78如下,根據(jù)對(duì)紫外線的暴露時(shí)間評(píng)價(jià)制劑反射率:使用實(shí)施例74中描述的LabScanXE分光光度計(jì)。每份樣品持續(xù)暴露于照明源產(chǎn)生的紫外線。持續(xù)的UV暴露是通過分發(fā)的254nm、6WUV燈泡。UV源與樣本或制劑之間的距離為18英寸(約45.7cm)。樣品制備基本上與實(shí)施例74中描述的相同。初始測(cè)量(“時(shí)間0”)之后,在對(duì)紫外線的暴露過程中,通常在12或24小時(shí)后進(jìn)行另外的測(cè)量。實(shí)施例79-83圖8是描繪含有(1):Ag4O4(0.7%);(2):Ag2O(0.7%);和(4):吡啶甲酸銀(II)(0.7%),各自處于含有蜂蠟(19.8%)和荷荷芭油(79.5%)的基質(zhì)中的制劑比對(duì)在基本上相同的基質(zhì)中含0.7%二硬脂酸銀的發(fā)明制劑的制劑白度的柱狀圖。實(shí)施例84-87圖9是描繪含有以下物質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)制劑的制劑白度的柱狀圖:(1):Ag4O4(0.1%);(2):Ag4O4(0.7%);(3):Ag4O4(1.5%);和(4):Ag4O4(3%),各自處于含有約4:1重量比的荷荷芭油和蜂蠟的基質(zhì)中。在UV暴露之前的初始測(cè)量之后,在暴露于紫外線12小時(shí)之后進(jìn)行另外的測(cè)量(參見實(shí)施例77-78)。實(shí)施例88-91圖10是描繪含有以下物質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)制劑的制劑白度的柱狀圖:(1):Ag2O(0.1%);(2):Ag2O(0.7%);(3):Ag2O(1.5%);和(4):Ag2O(3%),各自處于含有約4:1重量比的荷荷芭油和蜂蠟的基質(zhì)中。在UV暴露之前的初始測(cè)量之后,在暴露于紫外線12小時(shí)之后進(jìn)行另外的測(cè)量(參見實(shí)施例77-78)。實(shí)施例92-95圖11是描繪根據(jù)本發(fā)明的制劑的制劑白度的柱狀圖,該制劑含有:(1):羧酸銀(II)(按Ag4O4計(jì)0.1%);(2):羧酸銀(II)(按Ag4O4計(jì)0.7%);(3):羧酸銀(II)(按Ag4O4計(jì)1.5%);和(4):羧酸銀(II)(按Ag4O4計(jì)3%);各自置于含有約4:1重量比的荷荷芭油和蜂蠟的基質(zhì)中。羧酸銀(II)由Ag4O4和蜂蠟生成。在UV暴露之前的初始測(cè)量之后,在暴露于紫外線12小時(shí)之后進(jìn)行另外的測(cè)量(參見實(shí)施例77-78)。實(shí)施例96-98圖12是描繪含有以下物質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)制劑的制劑白度的柱狀圖:(1):5%ZnO和0.7%Ag4O4;(2):5%MgO和0.7%Ag4O4;和(3):5%TiO2和0.7%Ag4O4,各自處于含有約4:1重量比的荷荷芭油和蜂蠟的基質(zhì)中。在UV暴露之前的初始測(cè)量之后,在暴露于紫外線12小時(shí)之后進(jìn)行另外的測(cè)量(參見實(shí)施例77-78)。實(shí)施例99-101圖13是描繪根據(jù)本發(fā)明的制劑的制劑白度的柱狀圖,該制劑含有:(1):羧酸銀(II)(按Ag4O4計(jì)0.7%)和5%ZnO;(2):羧酸銀(II)(按Ag4O4計(jì)0.7%)和5%MgO;和(3):羧酸銀(II)(按Ag4O4計(jì)0.7%)和5%TiO2;各自置于含有約4:1重量比的荷荷芭油和蜂蠟的基質(zhì)中。羧酸銀(II)由Ag4O4和蜂蠟生成。在UV暴露之前的初始測(cè)量之后,在暴露于紫外線12小時(shí)之后進(jìn)行另外的測(cè)量(參見實(shí)施例77-78)。實(shí)施例102-104圖14是描繪根據(jù)本發(fā)明的制劑的制劑白度的柱狀圖,該制劑含有:(1):在礦脂基質(zhì)中的羧酸銀(II)(0.7%按Ag4O4計(jì));(2):在AC-629基質(zhì)中的羧酸銀(II)(0.7%按Ag4O4計(jì));(3):在椰油基質(zhì)中的羧酸銀(II)(0.7%按Ag4O4計(jì))。羧酸銀(II)由Ag4O4和蜂蠟生成。在UV暴露之前的初始測(cè)量之后,在暴露于紫外線12小時(shí)之后進(jìn)行另外的測(cè)量(參見實(shí)施例77-78)。實(shí)施例105-113根據(jù)為實(shí)施例21-29提供的程序,但是用2.4克氧化銀(II)(而不是3克)制備羧酸銀(II)制劑。儲(chǔ)存在氣密性塑料儲(chǔ)存容器中之后,以三個(gè)月一次的方式監(jiān)測(cè)制劑的顏色和紋理。在室溫下儲(chǔ)存3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月或1年后這些制劑未表現(xiàn)出分相或變暗/顏色變化。至今為止,儲(chǔ)存14個(gè)月后,制劑看上去與相似的、新生產(chǎn)的羧酸銀(II)制劑基本上相同。而且,老化制劑繼續(xù)表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗微生物活性。實(shí)施例114病毒測(cè)定方案接種健康的NRK52E(大鼠腎上皮細(xì)胞):1.制備三種基本上相同的細(xì)胞基液,每份溶液在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中具有1·106個(gè)細(xì)胞/mL:溶液1:對(duì)照溶液;溶液2:向第二種基液引入約0.1重量%的含有0.7%羧酸銀(II)(按AgO計(jì))、0.2%含醇(67%)、水(33%)的液體和微量金鐘柏樹皮提取物的發(fā)明順勢(shì)療法、疣制劑,全部組分置于含有約3.5:1荷荷芭油與蜂蠟的基質(zhì)中。溶液3:向第三種基液引入約0.1重量%的含0.7%羧酸銀(II)(按AgO計(jì))和水楊酸(12%)的發(fā)明疣棒(wartstick),羧酸銀(II)和水楊酸兩者置于含有約5:1荷荷芭油與蜂蠟的基質(zhì)中。2.渦旋全部三種溶液;3.向6孔板添加1.0mL生長(zhǎng)培養(yǎng)基;和4.在37℃、5%CO2培養(yǎng)箱內(nèi)孵育板。約12-24小時(shí)后,細(xì)胞應(yīng)約90-100%匯合。制備用于感染的腺病毒:1.準(zhǔn)備4支管,每支管裝有2mL的PBS;2.向第一支管添加20μL病毒樣品;3.充分渦旋。用病毒感染細(xì)胞:1.從每個(gè)孔吸取并丟棄5mL培養(yǎng)基。現(xiàn)在每個(gè)單層中應(yīng)保留1mL培養(yǎng)基;2.向每個(gè)孔添加100uL病毒溶液;此時(shí)應(yīng)有三張6孔板:對(duì)照、具有順勢(shì)治療劑的terrasil和具有水楊酸的terrasil,各自感染腺病毒。3.在37℃下孵育感染的單層24小時(shí)。瓊脂覆蓋層:1.通過在121℃下高壓滅菌20分鐘,制備在蒸餾水中的4%瓊脂糖無菌溶液。2.將瓊脂糖冷卻到37℃;3.向三份樣品的每個(gè)孔輕輕覆蓋3mL瓊脂糖,并且允許固化15分鐘。4.將板移到37℃下具有10%CO2的加濕培養(yǎng)箱中;感染48-72小時(shí)后將可見深紫色斑塊。斑塊肉眼可見并且可以通過將孔板放在光源之上計(jì)數(shù)。實(shí)施例115-116病毒測(cè)定--結(jié)果樣品編號(hào)斑塊大致數(shù)量對(duì)照67實(shí)施例114:21實(shí)施例115:13實(shí)施例117Ag4O4和亞油酸(多不飽和ω-6脂肪酸)之間的反應(yīng)通常根據(jù)實(shí)施例1中提供的合成程序進(jìn)行。亞油酸,在室溫下為液體,在反應(yīng)容器中加熱到約93℃。隨后,引入3.75克Ag4O4,并且在反應(yīng)過程中攪拌反應(yīng)混合物。在添加黑色氧化銀(II)粉末之后,反應(yīng)混合物的顏色逐漸從深灰色變成黃色至乳白色。生成的白色固體可與液體分離,并且展示抗微生物功效。實(shí)施例118Ag4O4和油酸(單不飽和脂肪酸)之間的反應(yīng)根據(jù)實(shí)施例117中提供的合成程序,使用等量的Ag4O4和脂肪酸進(jìn)行。在添加黑色氧化銀(II)粉末之后,反應(yīng)混合物的顏色逐漸從深灰色變成黃色至乳白色。生成的白色固體可與液體分離,并且展示抗微生物功效。亞油酸的轉(zhuǎn)化似乎比油酸的轉(zhuǎn)化更快發(fā)生。發(fā)明人相信在本發(fā)明的制劑中,酮部分可沿著烴鏈的長(zhǎng)度取代氫部分(除距離酸部分1-2個(gè)位置內(nèi))。合成期間此類結(jié)構(gòu)很大程度上不受氧化銀(II)攻擊。類似地,鹵素部分,最通常為氯部分,一般可沿著烴鏈的長(zhǎng)度取代氫部分。發(fā)現(xiàn)本文提供的方法特別適合羧酸,并且更具體地,適合熔點(diǎn)低于105℃并且更通常低于102℃、低于100℃、低于98℃、低于96℃、低于93℃或低于90℃的脂肪族羧酸如脂肪酸。熔點(diǎn)遠(yuǎn)低于這些溫度的羧酸趨向于轉(zhuǎn)化為具有更高便利性的(Ag+2)羧酸鹽。單不飽和和多不飽和酸的轉(zhuǎn)化相對(duì)于相應(yīng)的飽和酸可以相對(duì)便利性發(fā)生。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,關(guān)于化學(xué)劑或制劑的術(shù)語“抗微生物”是指對(duì)微生物有害,或抑制其生長(zhǎng)的物質(zhì)。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,術(shù)語“抗生素”是指選擇性攻擊和破壞至少一個(gè)物種或類型的微生物,同時(shí)對(duì)于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)惰性的物質(zhì)。更通常地,抗生物質(zhì)選擇性地攻擊和破壞通常在皮膚、創(chuàng)面、褥瘡等繁殖的至少一個(gè)物種或類型的微生物,同時(shí)對(duì)于人和/或哺乳動(dòng)物的皮膚細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)惰性。術(shù)語“抗生素”特別意在排除抗微生物防腐劑,抗真菌防腐劑和抗菌防腐劑兩種。此類抗真菌防腐劑包括但不限于諸如苯甲酸和抗壞血酸及其堿式鹽的化合物,及諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯(尼泊金(parabens))的酚類化合物。抗菌防腐劑包括但不限于諸如季銨鹽、醇、苯酚、汞劑和雙胍的化合物。術(shù)語“抗生素”特別意在排除諸如食鹽等抗微生物防腐劑、醋、硝酸鈉、亞硝酸鈉和亞硫酸鹽。術(shù)語“抗生素”特別意在包括但不限于氧化銀如氧化銀(I)和氧化銀(II)、磺胺嘧啶銀,和在嚴(yán)重皮膚創(chuàng)傷如褥瘡、皮膚潰瘍和刺傷的治療中有效,或在普通皮膚創(chuàng)傷的治療中有效的任何其它局部用抗生素。術(shù)語“抗生素”特別意在包括“傳統(tǒng)的”局部用抗生素如桿菌肽(Bacitracin)、新霉素(Neomycin)、紅霉素(Erythromycin)和氯霉素(Chloramphenicol)。另外的局部用抗生物質(zhì)可對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,關(guān)于抗生物質(zhì)或制劑的術(shù)語“治療有效量”是指足以在至少一種局部感染的治療中產(chǎn)生積極結(jié)果的量。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,關(guān)于制劑或醫(yī)療設(shè)備中的抗生物質(zhì)的術(shù)語“治療有效濃度”是指制劑或醫(yī)療設(shè)備中足以在至少一種局部感染的治療中產(chǎn)生積極結(jié)果的抗生素的濃度。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,除非另有特別說明,否則術(shù)語“百分比”或“%”是指重量百分比。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,術(shù)語“按Ag4O4重量計(jì)”是指通過材料中銀重量含量乘以(AgO/Ag)因數(shù)或約1.148得到的重量基位。類似地,如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,除非另有特別說明,否則術(shù)語“比率”是指重量比。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,術(shù)語“氧化銀(II)”是指單位結(jié)構(gòu)含有基本上1:1摩爾比的銀和氧的氧化銀。術(shù)語“氧化銀(II)”特別意在包括Ag4O4(常常表示為Ag2O3·Ag2O)和AgO。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,關(guān)于羧酸銀中的銀的術(shù)語“標(biāo)稱化合價(jià)”,是指羧酸銀化合物(分子、鹽、復(fù)合物等)中的銀的平均化合價(jià)。因此,舉例而言,在表示為Ag(OOCR)3·AgOOCR的羧酸銀(II)中銀的標(biāo)稱化合價(jià)將為2。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,關(guān)于羧酸的術(shù)語“相應(yīng)”是指羧酸銀的酸形式。因此,棕櫚酸是棕櫚酸銀相應(yīng)的羧酸。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,術(shù)語“含銀化合物”特別意在排除金屬銀(Ag0)。術(shù)語“含銀化合物”特別意在包括解離銀物質(zhì)和/或形成復(fù)合物的銀物質(zhì)。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,術(shù)語“氧化銀(I)”是指單位結(jié)構(gòu)含有基本上2:1摩爾比的銀和氧的氧化銀。術(shù)語“氧化銀(I)”特別意在包括Ag2O。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)白度值”等意在指實(shí)施例77中描述的程序。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)紫外線(UV)處理”等意在指實(shí)施例78中描述的程序。如本文在說明書和以下權(quán)利要求部分中所用,關(guān)于制劑中的組分的術(shù)語“很大程度上包括”、“很大程度上由......組成”等是指按重量計(jì)至少30%的含量;術(shù)語“主要包括”、“主要由......組成”等是指按重量計(jì)至少50%的含量;術(shù)語“主要地包括”、“主要地由......組成”等是指按重量計(jì)至少65%的含量。應(yīng)認(rèn)識(shí)到為清楚起見在單獨(dú)實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征也可在單個(gè)實(shí)施方案中呈組合提供。相反,為簡(jiǎn)潔起見在單個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的各種特征也可單獨(dú)地或呈任何合適的子組合提供。雖然已經(jīng)連同其具體實(shí)施方案一起描述了本發(fā)明,但是顯然對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言許多替代方案、修改和改變將顯而易見。因此,旨在囊括屬于所附權(quán)利要求的精神和廣泛范圍的所有此類替代方案、修改和改變。當(dāng)前第1頁1 2 3 
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