包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的泡沫干膠片的制作方法

包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的泡沫干膠片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明為包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的泡沫干膠片。本發(fā)明涉及在水性介質(zhì)中溶解或崩解以在體孔或體腔中釋放至少一種活性物質(zhì)的片狀劑型，其包含含有空隙或空腔的固化泡沫狀的聚合物基質(zhì)，以及至少一種藥物或美容活性物質(zhì)，所述劑型特征在于，所述基質(zhì)的聚合物為聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物。本發(fā)明還涉及制備所述劑型的方法。
【專利說明】包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的泡沬干膠片
[0001] 本申請(qǐng)為一份分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?0068〇04571 8· 6,申請(qǐng)日為2006年12 月4日，發(fā)明名稱為"包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的泡沫干膠片"。

【背景技術(shù)】
[0002] 為了通過口腔粘膜施用活性物質(zhì)，通常利用在口腔中釋放活性物質(zhì)的口含或舌下 片劑。與其它的經(jīng)口劑型相比，活性物質(zhì)通過口腔粘膜吸收具有一些優(yōu)勢(shì)，例如，即使吞咽 困難的患者也可以通過口腔途徑給藥，由于不需要經(jīng)過腸道而生效快，以及活性物質(zhì)的利 用度高。
[0003] 作為已知的口含或舌下片劑的替代劑型，片狀的、干膠片型（wafer-like)的劑型 已為人們所知，其被稱為"干膠片（wafer) "。
[0004] US 5, 529, 782描述了一種可溶性聚合物材料或復(fù)合多糖的快速溶解裝置,主要用 于施用避孕藥。這一裝置具有3?4. 5mm的厚度，且其溶解性可經(jīng)過調(diào)整以使其在施用后 5?60秒內(nèi)溶解。其意圖是使該裝置也具有包括通過氣體發(fā)泡形成的空腔的疊層形式。
[0005] EP 0450141 B2為用于施用藥物的載體材料，其在接觸唾液后快速溶解。這一載體 材料是多孔的、脫水的、骨架型載體物質(zhì)，更具體地說，該載體材料是基于蛋白質(zhì)和多糖的 骨架型載體物質(zhì)。通過脫水產(chǎn)生的空腔用于引進(jìn)液體活性物質(zhì)。在上述現(xiàn)有技術(shù)印刷出版 物中描述的明膠一多糖載體也可以千膠片的形式使用。雖然由于該脫水載體物質(zhì)最遲在接 觸唾液時(shí)再水化，并因此其表面產(chǎn)生粘性，因而有發(fā)生粘著的危險(xiǎn)，但這里并沒有采取措施 降低這種干膠片發(fā)生粘著的趨勢(shì)。
[0006] W0 98/26764描述了一種含活性物質(zhì)的薄膜形劑型，其在與液體接觸時(shí)快速溶解， 且其中脂溶相以液滴的形式分布于外部水溶相中。
[0007] W0 00/18365描述了一種可食性薄膜，其設(shè)計(jì)成快速溶解，但也能夠很好地粘附到 口腔粘膜以輸送抗微生物物質(zhì)并降低口腔菌群中多余的微生物的數(shù)目。這些抗微生物物質(zhì) 是揮發(fā)油，其作為親脂相與水相混合，其中優(yōu)選包含支鏈淀粉作為基質(zhì)材料。
[0008] US 2001/006677公開了薄膜形的、泡騰的且水溶性或水溶脹的劑型，其易粘附到 口腔粘膜上。
[0009] W0 02/02085描述了用于在口腔或其它體孔中釋放活性物質(zhì)的快速崩解劑型，所 述劑型包含含有至少一種作為基質(zhì)的水溶性聚合物的基質(zhì)，并具有空腔。
[0010] W0 2004/060298描述了用于口腔施用藥物活性物質(zhì)的快速溶解的薄膜，其包含聚 乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物和活性物質(zhì)。
[0011] W0 2005/009386公開了可被用于口腔施用美容或藥物活性物質(zhì)的快速溶解的薄 膜，這些薄膜基于聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物。
[0012] 由于其片狀形式和光滑的表面，己知的千膠片具有牢固地粘附或粘著到上腭或口 腔中粘膜的其它表面的趨勢(shì)，即使它們沒有被設(shè)計(jì)成粘膜粘附劑型。這種不利效果特別發(fā) 生在相對(duì)厚的干膠片上，因?yàn)榍z片的崩解時(shí)間尤其依賴于其厚度，且厚的千膠片比薄的 崩解得更慢。其結(jié)果，特別是在相對(duì)厚的干膠片的情況下，由表面溶解的聚合物層形成粘性 漿狀薄膜的感覺是非常重要的。
[0013] 當(dāng)千膠片牢固地粘附和粘著到口腔粘膜上時(shí)，當(dāng)事人在口腔中有一種不愉快或煩 擾的感受，被稱為" 口觸感（mouthfeel)"。為改善由千膠片引起的感覺，WO 02/02085提出 提供一種片狀劑型，其在水性介質(zhì)中快速崩解或快速溶解，在所述劑型的聚合物基質(zhì)中有 空隙或空腔，所述空隙/空腔的內(nèi)容物在聚集狀態(tài)方面與基質(zhì)的內(nèi)容物不同。
[0014] 然而，試驗(yàn)表明，根據(jù)W0 02/02085的片狀劑型的"口觸感"依然需要改善，以避免 十分敏感的人在服用這種劑型時(shí)在口腔中具有不愉快或煩擾的感受。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 因此本發(fā)明的任務(wù)是提供一種固化泡沫形式的片狀劑型，其在水性介質(zhì)中快速崩 解或快速溶解，以在體孔或體腔中，優(yōu)選口腔中，快速釋放至少一種藥物或美容活性物質(zhì)， 而在服用所述劑型時(shí)在口腔中沒有感覺到不愉快或煩擾的感受。
[0016] 稱為千膠片或已知為固化泡沫的劑型的另一缺點(diǎn)在于其制備工藝耗時(shí)并耗能。因 此，在已知的制備方法中，部分皂化的聚乙烯醇通常溶解在溫度為80?90°C的水中，這一 工藝步驟費(fèi)時(shí)大約2?3小時(shí)。另外，這導(dǎo)致延長溶液的冷卻時(shí)間，或者需要在能夠泡沫化 前主動(dòng)冷卻該溶液。
[0017] 因此，本發(fā)明的另一任務(wù)是提供一種制備用于在體孔中釋放活性物質(zhì)的片狀劑型 的方法，該劑型以固化泡沫的形式存在，并且快速崩解或快速溶解在水性介質(zhì)中，所述方法 消除，或至少減輕了已知制備方法能耗和/或處理時(shí)間方面的缺陷。
[0018] 令人驚異的是，上述任務(wù)通過提供一種其中聚合物基質(zhì)以聚乙烯醇一聚乙二醇接 枝共聚物的固化泡沫的形式存在的片狀劑型，和通過提供一種其中聚乙烯醇一聚乙二醇接 枝共聚物被用于制備所述包含至少一種活性物質(zhì)的片狀劑型的固化泡沫的方法而完成。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的劑型是在水性介質(zhì)中崩解或溶解的片狀劑型，用于在體孔或體腔中 釋放至少一種活性物質(zhì)，所述片狀劑型包含以具有空隙或空腔的固化泡沫形式存在的基 質(zhì)，以及至少一種藥物或美容活性物質(zhì)。在根據(jù)本發(fā)明的劑型中，所述泡沫的空隙或空腔填 充有氣體、氣體混合物、液體或液體混合物。根據(jù)本發(fā)明的劑型的特征在于所述基質(zhì)的聚合 物為聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物。
[0020] 優(yōu)選的聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物為商品名為ICollicoat? IR(巴斯夫公司， 路德維希港）的聚乙烯醇_聚乙二醇接枝共聚物，其由75%的聚乙烯醇單元和25%的聚乙 二醇單元組成。
[0021] 獨(dú)〇1仙鍾$ IR是可以被用作片劑的涂層或噴霧和經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的成膜劑的水 溶性聚合物。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的劑型的空隙或空腔可以彼此隔離地存在于聚合物基質(zhì)中，優(yōu)選為固 化氣泡的形式。
[0023] 根據(jù)另一實(shí)施方式，空隙或空腔彼此連通，優(yōu)選通過形成穿透所述基質(zhì)的連續(xù)通 道系統(tǒng)而彼此連通。
[0024] 所述空隙或空腔相對(duì)于所述劑型的總體積的比例為5?98 %，優(yōu)選50?80 %。
[0025] 所述空隙或空腔優(yōu)選填充有氣體或氣體混合物，更優(yōu)選填充有空氣。但是，所述空 隙或空腔含有其它氣體或氣體混合物可能是有利的。所述空隙/空腔優(yōu)選填充有惰性氣 體，即填充有不與所述劑型的其它成分反應(yīng)的氣體或氣體混合物。特別優(yōu)選的氣體是氮?dú)狻?二氧化碳和氦氣，以及這些氣體或這些氣體中的兩種的混合物。
[0026] 根據(jù)另一實(shí)施方式，設(shè)計(jì)所述空隙或空腔填充有液體或液體混合物（例如油），所 述液體不與基質(zhì)材料混溶，并且不溶解基質(zhì)的聚合物骨架。所述液體或液體混合物可以進(jìn) 一步包含一種或多種藥物和/或美容活性物質(zhì)。
[0027] 因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的劑型以干泡沫的形式存在，所以取得了想要的減輕粘附的效果 而不過分限制劑型的活性物質(zhì)吸收能力。
[0028] 另一個(gè)影響根據(jù)本發(fā)明的劑型的性能的重要參數(shù)是所述空腔或氣泡的直徑。所述 氣泡或空腔優(yōu)選借助發(fā)泡機(jī)產(chǎn)生。通過這種方式，氣泡的直徑可以在寬范圍內(nèi)幾乎是任意 地調(diào)節(jié)。因此，所述氣泡或空腔的直徑可以在〇.〇1?50 μ m的范圍內(nèi)，具有0. 1?10 μ m 的直徑的氣泡/空腔是優(yōu)選的。
[0029] 在本發(fā)明最簡單的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的劑型的空腔沒有活性物質(zhì)。但是， 所述空隙或空腔包含活性物質(zhì)、輔助物質(zhì)和/或添加劑以能夠達(dá)到特定的效果可能是有利 的?？梢员话谒隹障?空腔中的特別優(yōu)選的物質(zhì)是表面活性劑（tensides)或氣體 形成物質(zhì)，通過它們所述劑型在使用后可以加速崩解。
[0030] 另外，作為進(jìn)一步減輕所述劑型粘附到粘膜上的趨勢(shì)的措施，所述劑型的表面可 以是不均勻或不規(guī)則的，優(yōu)選為波形或凹凸形（relief-like)，或者具有結(jié)構(gòu)化表面。不規(guī) 則的表面結(jié)構(gòu)可以通過，例如，已經(jīng)引入到聚合物基質(zhì)中的氣泡狀空腔本身引起，和/或通 過隨后的、特別的干燥處理產(chǎn)生。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的劑型被設(shè)計(jì)成薄的，例如干膠片的形式。所述劑型的厚度優(yōu)選為 0. 1?5mm，更優(yōu)選0· 5?1mm。所述劑型厚度的下限為大約50 μ m。
[0032] 合適作為活性物質(zhì)的是，并不是限制為，治療學(xué)上的活性物質(zhì)。這些物質(zhì)可以來自 下面的組：用于治療感染的藥物；病毒抑制藥；鎮(zhèn)痛劑，例如芬太尼、舒芬太尼、丁丙諾啡； 麻醉劑；減食欲藥物；用于治療關(guān)節(jié)炎和哮喘的活性物質(zhì)，例如特布他林；抗驚厥藥；抗抑 郁劑；抗糖尿病藥物；抗組胺劑；止瀉藥；抗偏頭痛、止癢、制吐和止嘔、抗運(yùn)動(dòng)病或暈船的 藥物，例如東莨菪堿和奧坦西隆；抗帕金森病藥物；抗精神病藥物；退熱劑；解痙藥；抗膽堿 能藥；抗?jié)兯幬铮缋啄崽娑。粩M交感神經(jīng)藥；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平；β -阻 滯劑；β -激動(dòng)劑，例如多巴酚丁胺；抗心律失常藥；抗高血壓藥，例如氨酰心安；ACE抑制 劑，例如恩納普利；苯并二氮卓激動(dòng)劑，例如氟馬西尼；冠狀、外周和腦血管擴(kuò)張藥；中樞神 經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；激素；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松馳劑；抗副交感神經(jīng)藥物；擬副交感神 經(jīng)藥物；前列腺素類；蛋白質(zhì)；肽；精神興奮藥；止痛藥;鎮(zhèn)靜劑。
[0033] 對(duì)于在口中施用，或?qū)τ诳谇徽衬?，基本上所有活性物質(zhì)都是適合的，其能夠口腔 和/或胃腸吸收。
[0034] 特別優(yōu)選的活性物質(zhì)是煙堿。在這里煙堿不僅能以其自由堿的形式使用，也可以 以它的一種或多種藥理上可接受的鹽的形式使用。煙堿的藥理上可接受的鹽有，例如，煙 堿酒石酸氫鹽、煙堿鹽酸鹽、煙堿二鹽酸鹽、煙堿硫酸鹽、煙堿氯化鋅復(fù)鹽（nicotine zinc chloride double salt)和煙減水楊酸鹽。類似地，煙減波拉克林（nicotine polacrilin) 是一種煙堿的潛在的來源。
[0035] 每劑量單位的活性物質(zhì)含量達(dá)到50mg，優(yōu)選達(dá)到30mg,更優(yōu)選達(dá)到20mg。
[0036] 適合作為活性物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)的其它物質(zhì)有：光澤劑、研磨劑（磨蝕劑），如 二氧化鈦、二氧化硅等；氟化鈉，磷酸二鈣；精油，如茴香油、小茴香油、桉油、薄荷油、留蘭 香油、橙油、洋蘇草油、百里香油、檸檬油等；增香劑，如樟腦、桉樹腦、桉油精、薄荷腦、蒎烯、 肉桂醛、肉桂酸等；蜂蜜；檸檬酸；維生素；抗氧化劑；山梨醇。
[0037] 因此根據(jù)本發(fā)明的劑型也適用于美容應(yīng)用的目的，以及應(yīng)用于牙科護(hù)理、牙齒清 潔、口腔衛(wèi)生或牙科衛(wèi)生領(lǐng)域。
[0038] 此外，下面的物質(zhì)可以單獨(dú)或組合地包含在所述劑型中作為增香劑：香子蘭香精、 甜橙香精（orange flavour)、甜橙奶油香精（orange-cream flavour)、草莓香精、覆盆子香 精和巧克力香精。另外，一種或多種甜味劑可以被加入，例如三氯蔗糖（sucralose)、阿斯巴 甜糖、甜蜜素（cyclamate)、糖精和乙酰舒泛，及其鹽。
[0039] 除已為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外，合適的輔助劑為下面組中的物質(zhì)：
[0040] 羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、果膠、改性和未改性的淀粉、明膠、動(dòng)物 和/或植物蛋白、卵清蛋白、藻酸鹽、玻雷吉（Bridge或Brij)(-種乳化劑）、異丙醇、苯甲 醇、乙酸乙酯、檸檬酸乙酯、沒食子酸辛酯、1，2_丙烯甘氨酸酯（1,2-propylene glycate)、 硬脂酸鎂、硬脂酸、微晶纖維素、娃膠（aerosil)、卵磷脂、吐溫（Tween)、沒食子酸丙酯、淀 粉質(zhì)（amylogam)。
[0041] 此外，糖（或糖的混合物）或至少一種其它的碳水化合物材料可以被溶解在泡沫 中。糖或碳水化合物增加了泡沫的干燥后的質(zhì)量。另外，糖或其它的碳水化合物的千燥和 結(jié)晶給予干燥的泡沫額外的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。糖或其它的碳水化合物可能使干燥的泡沫的口 味具有甜味，或者它們可以另外地改善泡沫的感覺特性。可以包含在所述劑型中的糖的例 子有麥芽糖、乳糖、蔗糖、右旋糖（葡萄糖）和海藻糖。糖醇，如甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥 芽糖醇等，也是適合的。其它適合的碳水化合物的例子有麥芽糊精、淀粉糖漿（源自玉米）， 可溶淀粉等。
[0042] 雖然根據(jù)本發(fā)明的劑型意圖用于，特別是，口腔使用，但并沒有限制活性物質(zhì)在口 腔區(qū)域中的施用。相反，本發(fā)明也包括引入其它體腔或體孔中的劑型，它們?cè)谒銎渌w腔 或體孔中釋放其中包含的活性物質(zhì)。提及的與此相關(guān)的例子有直腸、陰道或鼻腔劑型。 [0043]所述劑型釋放的活性物質(zhì)或者在使用的位置被吸收，如通過口腔粘膜，或者它被 進(jìn)一步輸送并在另一位置被吸收（如在胃腸道中，在吞咽口腔中釋放的活性物質(zhì)之后）。 [0044]根據(jù)本發(fā)明的劑型是一種在水性介質(zhì)中快速崩解或溶解的制劑。本發(fā)明的劑型在 使用位置（如口腔）的保持時(shí)間，或者其崩解時(shí)間，優(yōu)選在1秒到5分鐘的范圍內(nèi)，更優(yōu)選 在5秒到1分鐘的范圍內(nèi)，且最優(yōu)選在10秒到30秒的范圍內(nèi)。
[0045] 此外，在制備根據(jù)本發(fā)明的劑型的過程中，一種或多種酸可以被加入以給予泡沫 一種愉快的酸味。這類酸的例子包括檸檬酸、乳酸、醋酸、苯甲酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀 酸、馬來酸和酒石酸。為降低泡沫的pH值，可能必要或需要進(jìn)一步加入一種或多種酸。在 劑型中包含的活性物質(zhì)，例如布洛芬，在堿性條件下相對(duì)不溶的情況中，或者在活性物質(zhì)在 堿性條件下不穩(wěn)定的情況中尤其需要。
[0046]此外，潤濕劑或保濕劑可以被加入到根據(jù)本發(fā)明的劑型中以改善千燥泡沫的美觀 性并降低千燥泡沫的脆性或易碎性。這類試劑的例子有甘油、丙二醇和聚甘油酯。另外， 可以在干燥之前或之后加入表面活性劑以提高泡沫干燥前或干燥后的穩(wěn)定性。合適的表 面活性劑的例子，特別是取代的失水山梨醇衍生物，優(yōu)選"吐溫"系列的失水山梨醇衍生物 (ICI)。
[0047] 制備方法
[0048]用于制備固化泡沫形式的片狀劑型的己知方法是耗時(shí)和耗能的，因?yàn)樵谂菽?前將部分皂化的聚乙烯醇溶解于水中的處理溫度通常在80?9CTC，并且因?yàn)樵谶@一溫度 下部分皂化的聚乙烯醇必須通過攪拌溶解2?3小時(shí)。在使獲得的溶液泡沫化之前，后者 必須通過等待長時(shí)間的冷卻時(shí)間或者通過主動(dòng)冷卻而冷卻下來。
[0049]因此，本發(fā)明的另一目的是提供一種制備在水性介質(zhì)中快速崩解或溶解的片狀劑 型的方法，該方法消除了前述的缺陷。
[0050] 通過使用聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物，除了干燥泡沫化的溶液之外，可以在 室溫下完成根據(jù)本發(fā)明的劑型的制備。與在較高溫度下溶解聚合物或聚合物混合物的現(xiàn)有 方法相比，室溫下將聚乙烯醇_聚乙二醇接枝共聚物溶解于水中在能耗和或處理時(shí)間方面 是有利的。另外，根據(jù)本發(fā)明的方法在活性物質(zhì)的穩(wěn)定性方面也是有利的，特別是在活性物 質(zhì)在聚合物前面加入到溶劑中的情況下。
[0051] 下面的方法被提出用于制備本發(fā)明的具有改善的"口觸感"的劑型：
[0052] 在特別優(yōu)選的制備方法中，首先，制備包含聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物以及 至少一種活性物質(zhì)的溶液或分散體。該溶液，也可以是濃縮溶液或粘稠漿狀體（viscous mass)，隨后通過引入氣體或氣體混合物（如空氣）泡沫化。這可以通過分散設(shè)備或發(fā)泡機(jī) 進(jìn)行，但也可以通過其它方法進(jìn)行，如借助于超聲波。合適的氣體有，特別是，惰性氣體，比 如氮?dú)?、二氧化碳或氦氣，或者惰性氣體的混合物。
[0053]為穩(wěn)定如此制備的泡沫或含空氣氣泡（或含氣體氣泡）的漿狀體，可以在發(fā)泡之 前或發(fā)泡過程中加入泡沫穩(wěn)定劑。適合于這一目的的試劑，例如表面活性劑,是本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的。最后，含空氣氣泡的漿狀體或泡沫作為薄膜或?qū)颖徽归_在適宜的載體上并隨 后被千燥。因?yàn)槿軇┍怀?，泡沫在干燥過程中固化并形成氣凝膠，在這一過程中所形成的 空腔取得了持久的結(jié)構(gòu)。
[0054] 具有所需要的表面尺寸或幾何形狀的干膠片通過將泡沫化的涂覆漿狀體澆鑄在 相應(yīng)的模具中獲得，或者通過由具有較大表面積的片沖孔或切割出單個(gè)的干膠片。
[0055] 如此獲得的包含活性物質(zhì)的劑型表明了本發(fā)明的性能和優(yōu)勢(shì)，這意味著它們?cè)诳?腔使用后快速崩解，而不在口腔粘膜上引起不偷快的感受。
[0056] 所產(chǎn)生的空隙或空腔的形狀、數(shù)量和大小可通過不同的處理參數(shù)而被影響，例如 通過聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物的濃度，通過聚合物漿狀體的粘度，通過控制發(fā)泡過 程或者通過泡沫穩(wěn)定劑的選擇。
[0057]為了制備特別優(yōu)選的用于施用煙堿的劑型，必須保證煙堿不是作為堿而是作為鹽 存在于泡沫化溶液中，因而煙堿不會(huì)在隨后的泡沫干燥過程中蒸發(fā)。為此目的，煙堿可以 以它的一種藥理上可接受的鹽的形式，例如煙堿酒石酸鹽，引入聚合物溶液中。或者，煙堿 可以被稱重加入到聚合物溶液中，隨后，果酸一優(yōu)選適用于食物的果酸，其也可以用作掩味 劑，可以以相對(duì)于煙堿過量的1. 4 :1的摩爾比被加入。因此相應(yīng)的煙堿鹽形成，并且在泡沫 千燥時(shí)防止了煙堿蒸發(fā)。煙堿在80°C的干燥溫度下蒸發(fā)，鹽不會(huì)發(fā)生這種情況。
[0058] 所有的果酸都適用于形成煙堿鹽，但檸檬酸或二羧酸，特別是馬來酸、琥珀酸、富 馬酸和酒石酸，被優(yōu)先使用。但合適的果酸的混合物也同樣可以使用。
[0059] 用于制備根據(jù)本發(fā)明的劑型的本發(fā)明的另一種方法，作為上述方法的改進(jìn)，使聚 合物基質(zhì)中的空隙或空腔通過引入與制備上述溶液或分散體所使用的溶劑不相混溶的疏 水性溶劑而形成。
[0060] 因而形成包含精細(xì)分散的液滴形式的疏水性溶劑的乳液。通過在隨后的千燥過程 除去溶劑，具有液滴形狀的空腔或氣泡保留在聚合物基質(zhì)中。由于為兩相系統(tǒng)，溶劑必須首 先從內(nèi)相中除去。
[0061] 另外，作為上述方法的第一步的替代，所述空腔可以以這樣一種方式形成：形成一 種氣體或多種氣體的輔助物質(zhì)被加入到含聚合物和含活性物質(zhì)的溶液中，從而使?jié){狀體發(fā) 泡。這種通過氣體生成的發(fā)泡既可以在制備聚合物漿狀體的過程中發(fā)生，或在將所述漿狀 體涂覆到載體上的過程中發(fā)生，或者也可以在晚至隨后的干燥過程中發(fā)生。適合于氣體生 成的物質(zhì)或物質(zhì)混合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0062] 此外，發(fā)泡也可以通過使預(yù)先溶解的氣體膨脹而發(fā)生。
[0063] 所使用的氣體優(yōu)選為惰性氣體，例如氮?dú)?、二氧化碳或氦氣，或其混合物?br> [0064] 可選擇地，為制備根據(jù)本發(fā)明的劑型，可以從基質(zhì)聚合物或聚合物混合物的熔體 開始。這一處理工藝原理上與現(xiàn)有技術(shù)已知的熱熔體涂料化合物的處理相似。
[0065] 氣體或氣體混合物通過使用前述方法中的一種被引入到上述聚合物熔體中，以使 熔體發(fā)泡。隨后，熔體被展開到適宜的載體上或者擠壓或澆鑄到模具中，然后放置以使冷 卻，即，使其固化。如果所使用的活性物質(zhì)在聚合物熔體的熔融溫度下不穩(wěn)定或揮發(fā)，則熔 體的處理工藝是不可能的。如果必要，輔助物質(zhì)可以被加入到聚合物熔體中以降低其熔點(diǎn)。
[0066] 根據(jù)上述制備方法的進(jìn)一步的改變，聚合物基質(zhì)首先被制備成塊的形式。隨后，即 在千燥或固化發(fā)生后，通過切割由所述塊切斷得到需要的片狀劑型。
[0067] 根據(jù)本發(fā)明的劑型有利于在口腔中施用藥物或者用于直腸、陰道或鼻腔給藥。它 們可用于人用藥以及獸用藥。

【具體實(shí)施方式】
[0068] 實(shí)施例1
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的劑型的概要
[0070]

【權(quán)利要求】
1. 一種片狀劑型，所述劑型在水性介質(zhì)中溶解或崩解以在體孔或體腔中釋放至少一種 活性物質(zhì)，所述劑型包含含有空隙或空腔的固化泡沫狀的聚合物基質(zhì)，以及至少一種藥物 或美容活性物質(zhì)，其特征在于，所述基質(zhì)的聚合物為聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物由 75%的聚乙烯醇單元和25%的聚乙二醇單元組成。 一一
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述基質(zhì)中的空隙或空腔彼此隔離并且 優(yōu)選以氣泡的形式存在。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述基質(zhì)中的空隙或空腔彼此連通并且 優(yōu)選形成穿透所述基質(zhì)的通道系統(tǒng)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述的空隙或空腔填充有空 氣或氣體，優(yōu)選惰性氣體，更優(yōu)選氮?dú)狻⒍趸?、氦氣、上述氣體的混合物或兩種上述氣體 的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述的空隙或空腔填充有液 體或液體混合物，所述液體與所述基質(zhì)材料不混溶。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，所述液體或液體混合物含有一種或多種 活性物質(zhì)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1?7中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述空隙或空腔相對(duì)于所述 劑型的總體積的體積百分比為5?98%，優(yōu)選50?80%。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述劑型的表面為不均勻或 不規(guī)則形狀，優(yōu)選為波形或凹凸形。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述劑型優(yōu)選設(shè)計(jì)成干膠 片，所述劑型的厚度優(yōu)選在50 μ m?5隱之間，特別優(yōu)選在0. 5?Iran之間。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述基質(zhì)和/或所述空隙或 空腔包含輔助物質(zhì)或添加劑，優(yōu)選表面活性劑和/或氣體形成物質(zhì)。
12. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的片狀劑型的方法，其特征在于， 一制備包含至少一種聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和至少一種活性物質(zhì)的溶液； 一通過引入氣體或氣體混合物，或者通過化學(xué)方法的氣體生成，或者通過使溶解的氣 體膨脹，而使所述溶液泡沫化，非必需地在之前添加泡沫穩(wěn)定劑； 一將所述泡沫化的溶液在涂覆載體上展開；和 一通過干燥和去除溶劑使涂覆的溶液固化。
13. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的片狀劑型的方法，其特征在于， a) 制備包含至少一種聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和至少一種活性物質(zhì)的溶液； b) 加入與用于制備所述溶液的溶劑不混溶的疏水性溶劑，并制備包含精細(xì)分散的液滴 形式的疏水性溶劑的乳液； c) 將所述乳液在涂覆載體上展開；和 d) 通過干燥和去除溶劑使涂覆的乳液固化。
14. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的片狀劑型的方法，其特征在于， a) 制備包含至少一種聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和至少一種活性物質(zhì)的溶液； b) 加入能夠生成氣體的輔助物質(zhì)或輔助物質(zhì)的組合物； C)將所述溶液在涂覆載體上展開；和 d)通過千燥和去除溶劑使涂覆的溶液固化。
15. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的片狀劑型的方法，其特征在于， a) 制備包含至少一種聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和至少一種活性物質(zhì)的含聚合 物熔體（熱熔體）； b) 通過引入氣體或氣體混合物，或者通過化學(xué)方法的氣體生成，或者通過使溶解的氣 體膨脹，而使所述熔體泡沫化，非必需地在之前添加泡沫穩(wěn)定劑； c) 將所述熔體在涂覆載體上展開；和 d) 冷卻后使薄膜固化。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12?15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟c)和d)被下 面的步驟e)和f)替代或根據(jù)下面的步驟e)和f)改變步驟c)和d) : e) 由所述的溶液、乳液或分散體開始，或者由所述的熔體開始，制備塊狀的聚合物基 質(zhì)； f) 切割固化的塊成片形。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的劑型或根據(jù)權(quán)利要求12?I6中任一項(xiàng)所述 方法的產(chǎn)品用于口腔施用藥物活性物質(zhì)或美容活性物質(zhì)的用途。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1?11中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的劑型或根據(jù)權(quán)利要求12?16中任一項(xiàng) 所述方法的產(chǎn)品用于向人或動(dòng)物通過直腸、陰道或鼻腔施用藥物活性物質(zhì)的用途。
【文檔編號(hào)】A61K9/70GK104189913SQ201410475404
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2006年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2005年12月8日
【發(fā)明者】馬克思·克儒姆 申請(qǐng)人:Lts羅曼治療方法有限公司