固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動(dòng)力治療和診斷中的應(yīng)用的制作方法

固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動(dòng)力治療和診斷中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制造用于光動(dòng)力治療或診斷癌癥、與癌癥相關(guān)的感染，或用于治療或診斷非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。本發(fā)明還涉及用于此方法的固體藥物制品，例如栓劑、陰道栓劑、片劑、小球和膠囊，其包含5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。此類制品特別適合用于光動(dòng)力治療或診斷胃腸系統(tǒng)較下部份或女性生殖系統(tǒng)中的癌癥或非癌癥病癥，例如治療或診斷結(jié)腸直腸癌或?qū)m頸癌。
【專利說明】固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動(dòng)力治療和診斷 中的應(yīng)用
[0001] 本申請是申請日為2008年12月12日，申請?zhí)枮?00880120455. X，發(fā)明名稱為"固 體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動(dòng)力治療和診斷中的應(yīng)用"的發(fā)明專利申請的分案申 請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及光動(dòng)力治療和診斷例如癌癥的病癥的方法，并且特別涉及包含光敏劑 5_氨基酮戊酸（5-ALA)或其前體或衍生物（例如5-ALA酯）的固體藥物制品在此類方法中 的應(yīng)用。本文所述的藥物制品特別適合用于治療或診斷胃腸系統(tǒng)較下部分（特別是小腸下 部，結(jié)腸和直腸）或女性生殖系統(tǒng)（即子宮、宮頸、陰道）中的癌癥或非癌病癥。

【背景技術(shù)】
[0003] 光動(dòng)力療法（TOT)是用于治療各種癌癥和其他疾病的相對較新的技術(shù)。PDT包 括服用光敏劑，隨后接觸光激活光線以激活光敏劑，并將其轉(zhuǎn)化成導(dǎo)致細(xì)胞破壞的細(xì)胞毒 性形式，并由此治療疾病。多種光敏劑是已知的，并且在文獻(xiàn)中描述，包括5-氨基酮戊酸 (5-ALA)及其某些衍生物，例如5-ALA酯。
[0004] 目前有三種包含5-ALA或其酯的藥物產(chǎn)品用于PDT和光動(dòng)力學(xué)診斷（PDD)的臨床 應(yīng)用。它們是由 Photocure ASA (Oslo, Norway)開發(fā)的 Metvix?和 Hexvix?，以及由 DUSA Pharmaceuticals(Canada)開發(fā)的 Levulan Keras.tick?"
[0005] Metvix?是用于治療光線性角化病和基底細(xì)胞癌的皮膚用制品，其包含含有甲基 ALA酯的乳劑（乳霜）。Hexvk_?是包含己基ALA酯的水溶液，其用于灌輸至膀胱中來診斷 膀胱癌。Levulan Kemstick?圮用于制備即用型5-ALA溶液的兩隔室組分制劑。此制品可 用于治療皮膚疾病。
[0006] 盡管這些產(chǎn)品可在臨床上使用，但它們都受到5-ALA不穩(wěn)定性缺點(diǎn)的制約。5-ALA 及其酯參與廣譜的降解反應(yīng)，這限制了包含5-ALA及其酯的藥物產(chǎn)品的有效期。
[0007] 現(xiàn)已采用多種不同的策略以嘗試克服此問題。例如，對于Metvk?'制品，通過 將乳霜貯存在寒冷條件下來處理不穩(wěn)定的溫度，Levulan Kerastick?制品則分離地提供 5-ALA及其稀釋劑，從而僅向受試者施用在使用前新鮮制備的溶液。Hexvix?作為凍干粉 提供，并在使用前溶解在水溶液中。
[0008] 然而，這些方法具有缺點(diǎn)。例如，不總能方便地在冷藏條件下運(yùn)輸和貯存藥品。此 夕卜，還通常優(yōu)選提供即用型藥物組合物，因?yàn)檫@對于職業(yè)醫(yī)生最為方便。供應(yīng)即用型還能以 可靠且準(zhǔn)確的濃度制備組合物。這對于包括癌癥在內(nèi)的大多數(shù)疾病的治療和診斷非常重 要，其中服用正確劑量的治療劑非常關(guān)鍵。
[0009] US 2003/125388描述了提供穩(wěn)定5-ALA制劑的可選方法，其中將5-ALA或其衍 生物溶解或分散在作為穩(wěn)定劑的非水性液體中，其中所述非水性液體在25°C具有小于80 的介電常數(shù)。設(shè)想非水性液體的應(yīng)用有利于形成烯醇形式的5-ALA，從而阻止其降解。US 2003/125388中提出適合的非水性液體的實(shí)例包括醇、醚、酯、聚（烷撐二醇）、磷脂、DMSO、 N-乙烯吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。此組合物可形成用于治療或診斷引用的試劑盒的 一部分。試劑盒的其他部分是包含水的組合物。在這種情況下，在使用前將試劑盒的兩部 分混合。
[0010] 因此，US 2003/125388中的方法具有與Levulan ICerastick?相同的缺點(diǎn)，即通常 不期望提供需要由職業(yè)醫(yī)生配制實(shí)際施用的藥物產(chǎn)品的藥物劑型。此外，向動(dòng)物施用非水 性液體也不總是可取的。
[0011] 上述策略的另一個(gè)共同的缺點(diǎn)是液體和乳霜制劑難以用于身體多個(gè)區(qū)域的治療， 特別是局部治療。因?yàn)榘┌Y在全身發(fā)生，這在治療癌癥的情況下特別不利。
[0012] 身體上難以使用傳統(tǒng)roT或PDD方法治療的區(qū)域包括：胃腸系統(tǒng)的較低部分，以及 女性生殖系統(tǒng)（即子宮、宮頸和陰道）。目前，尚沒有可用于身體這些部分的光動(dòng)力診斷或 治療的臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。這仍是重要的問題，特別是在與結(jié)腸和直腸相關(guān)的情況下，結(jié)腸和 直腸可與多種嚴(yán)重且威脅生命的疾病相關(guān)，例如大腸炎、直腸癌、克羅恩氏病、腸易激綜合 癥和各種局部感染；以及與宮頸相關(guān)的情況下，宮頸可與宮頸感染和宮頸癌相關(guān)。在醫(yī)學(xué) 上，仍需要對這些疾病，特別是直腸癌和宮頸癌的早期診斷方法。
[0013] 目前直腸癌的診斷方法包括檢測臨床癥狀，例如便血、下腹疼痛或體重減輕，結(jié)腸 鏡檢查和基于X-射線的成像方法。與大多數(shù)其他癌癥形式類似，直腸癌患者的預(yù)后也取決 于診斷時(shí)的疾病階段，特別是患者是否發(fā)展出現(xiàn)向遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。目前已有多種治療藥物在 臨床上用于治療直腸癌，然而，目前的藥物具有其臨床局限性，在醫(yī)學(xué)上，仍需要用于早期 診斷的其他治療策略和可選方法。
[0014] 最嚴(yán)重宮頸感染之一是可發(fā)展成宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV)感染。HPV感染時(shí) 幾乎所有宮頸癌病例發(fā)展的共同因素。對HPV感染流行程度的評估各有不同，但通?？烧?所有女性的約30%。目前，已經(jīng)開發(fā)出HPV疫苗,例如Gardasil?和Cervarix?,..然而，宮頸 癌仍是威脅生命的疾病。遺憾的是，由于直到癌癥發(fā)展到晚期之前都沒有癥狀，因此癌癥的 診斷常較晚。一個(gè)可能的宮頸癌早期癥狀是陰道出血。宮頸癌的診斷以活檢程序?yàn)榛A(chǔ)。 主要的治療方法是手術(shù)，但是，在此疾病的晚期可使用放療和化療。宮頸癌患者的預(yù)后取決 于診斷時(shí)的疾病階段。
[0015] 包含5-ALA及其衍生物的口服制劑，例如溶液、懸液、經(jīng)典片劑和膠囊（包含水性 制劑）在用于診斷和/或治療性處理胃腸系統(tǒng)較下部份或女性生殖系統(tǒng)中的癌癥或非癌癥 病癥時(shí)具有多個(gè)缺點(diǎn)。這些涉及藥物產(chǎn)品的保質(zhì)期穩(wěn)定性、產(chǎn)品在通過整個(gè)胃腸系統(tǒng)過程 中的體內(nèi)穩(wěn)定性，以及吸收5-ALA或其衍生物導(dǎo)致的系統(tǒng)毒性。系統(tǒng)性吸收又導(dǎo)致在所需 治療位點(diǎn)的臨床功效降低。
[0016] 因此，仍需要用于例如癌癥的病癥的光動(dòng)力治療和/或診斷的替代方法。特別地， 仍需要用于治療和/或診斷胃腸系統(tǒng)較下部份，特別是小腸下部，結(jié)腸和直腸中的癌癥或 非癌損傷的改進(jìn)方法。特別地，仍需要用于治療和/或診斷女性生殖器官系統(tǒng)（即子宮、宮 頸和陰道），特別是宮頸中的癌癥或非癌損傷的改進(jìn)方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)含5-ALA或其衍生物（如ALA酯）的某些藥物制品克服了現(xiàn)有技 術(shù)的這些問題。固體藥物制品在室溫下穩(wěn)定，易于處理且便于使用，且也可很容易地被遞送 至胃腸系統(tǒng)較下部分，特別是小腸最下部、結(jié)腸和直腸。這些藥物制品也很容易地被局部遞 送至女性生殖系統(tǒng)，特別是宮頸。此類制品也大體上可解決治療身體這些部位時(shí)已知制劑 效力降低的問題。更具體地，這些藥物制品能在所希望的治療位點(diǎn)（在胃腸道較下部分或 女性生殖系統(tǒng)）提供有效濃度的5-ALA或其衍生物。這些藥物制品也提供活性敏化劑在所 希望位點(diǎn)的均勻（即均一）分布，因此進(jìn)一步改進(jìn)PDT或TOD治療。
[0018] 因此，一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制 備用于光動(dòng)力治療或診斷（如治療）癌癥、與癌癥相關(guān)感染，或用于治療或診斷非癌病癥的 藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。優(yōu)選地，所述制品用于光動(dòng)力治療或診 斷胃腸道較下部分或女性生殖系統(tǒng)中的癌或非癌病癥。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力治療胃腸道較下部分中癌癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體 形式。
[0020] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力診斷胃腸道較下部分中癌癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形 式。
[0021] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力診斷胃腸道較下部分中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固 體形式。
[0022] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力治療胃腸道較下部分中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固 體形式。
[0023] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)中癌癥（如宮頸癌）的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制 品為固體形式。
[0024] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力診斷女性生殖系統(tǒng)中癌癥（如宮頸癌）的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制 品為固體形式。
[0025] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力診斷女性生殖系統(tǒng)中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體 形式。
[0026] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體 形式。
[0027] 本文所述的診斷方法也可在外科手術(shù)期間進(jìn)行，其中對患者給予診斷劑并隨后在 藍(lán)光下進(jìn)行外科手術(shù)。事實(shí)是在藍(lán)光下?lián)p傷或疾病熒光有助于外科醫(yī)生明確"手術(shù)的邊 界"，因此將能夠進(jìn)行患病區(qū)域（如腫瘤）的更具有選擇性的切除。本文所述光敏劑在外科 手術(shù)方法中的應(yīng)用是本發(fā)明的另一方面。
[0028] 本文所述治療和診斷方法也可用在組合治療的形式中。例如，使用本文所述任何 方法進(jìn)行的與癌或肺癌病癥相關(guān)的PDT療程之后可進(jìn)行PDD方法（如為了確定PDT的有效 程度和/或檢測病癥的任何復(fù)發(fā)）。
[0029] 另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制備 以下方法中所用的固體形式藥物制品中的應(yīng)用，其中所述方法包括：（i)對患者胃腸道較 下部分或女性生殖系統(tǒng)中的癌癥或非癌病癥進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)治療；和（ii)對所述患者進(jìn)行 光動(dòng)力學(xué)診斷。步驟（i)和（ii)的至少一步是在對所述患者給予光敏劑5-ALA或其前體 或衍生物（如ALA酯）后進(jìn)行。優(yōu)選地，步驟（i)和（ii)均在給予此光敏劑后進(jìn)行。
[0030] 在另一方面，本發(fā)明提供了光動(dòng)力學(xué)治療或診斷癌癥、與癌癥相關(guān)感染或非癌病 癥的方法，所述方法包括以下步驟：
[0031] (a)對身體施用前述藥物制品；
[0032] (b)可選地等待光敏劑在所希望位點(diǎn)達(dá)到有效組織濃度所需的一段時(shí)間；和
[0033] (C)光活化所述光敏劑。
[0034] 在另一方面，本發(fā)明提供了在預(yù)施用了前述藥物制品的動(dòng)物中診斷癌癥、與癌癥 相關(guān)感染或非癌病癥的光動(dòng)力學(xué)方法，所述方法包括：
[0035] (i)可選地等待光敏劑在所希望位點(diǎn)達(dá)到有效組織濃度所需的一段時(shí)間；和
[0036] (ii)光活化所述光敏劑。
[0037] 在另一方面中，本發(fā)明提供了固體藥物制品，其包含光敏劑5-ALA或其前體或衍 生物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其中所述藥物制品是栓劑、膠囊劑、小球、 陰道栓劑或片劑。優(yōu)選地，所述藥物制品是栓劑、小球或片劑形式。
[0038] 用在藥物中的前述固體藥物制品是本發(fā)明的另一方面。
[0039] 如本文所用，術(shù)語"藥物制品"是指實(shí)際施用至受試者的實(shí)體。
[0040] 如本文所用，術(shù)語"固體"是指所述實(shí)體的物理狀態(tài)（即是固體而非液體或氣體）。 因此，此術(shù)語不包括液體、溶液、凝膠和膏狀物。本發(fā)明所涵蓋的固體藥物制品的代表性實(shí) 例包括膠囊劑、片劑、小球、陰道栓劑和栓劑。
[0041] 本發(fā)明的藥物制品在施用時(shí)是固體。本發(fā)明的優(yōu)選固體藥物制品在至少20°C，更 優(yōu)選在至少30°C，更優(yōu)選在至少37°C (即體溫），更優(yōu)選在至少40°C下是固體。
[0042] 如本文所用，術(shù)語"藥物制品"是指至少兩種不同組分的混合物。因此，5-ALA酸或 ALA衍生物本身不構(gòu)成藥物制品。優(yōu)選的藥物制品包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦 形劑。
[0043] 如本文所用，術(shù)語"治療"涵蓋治療性以及預(yù)防性治療。
[0044] 本文所用術(shù)語"前體"是指ALA的前體，所述前體被代謝轉(zhuǎn)化為5-ALA，因此基本上 與5-ALA等價(jià)。因此術(shù)語"前體"包括在血紅素生物合成代謝途徑中原卟啉的生物學(xué)前體。 術(shù)語"衍生物"包括藥學(xué)上可接受的鹽和化學(xué)修飾劑，如酯，如5-ALA酯。
[0045] 5-ALA和其衍生物（如5-ALA酯）在PDT中的應(yīng)用在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中是公知的 (參加，如 WO 2006/051269、TO 2005/092838、TO 03/011265、TO 02/09690、TO 02/10120 和 US 6, 034, 267,其內(nèi)容通過引用并入本文）。5-ALA的全部此類衍生物和它們藥學(xué)上可接 受的鹽適用于本文所述的方法中。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內(nèi)形成原卟啉IX(PpIX)或任何 其它光敏劑（例如PpIX衍生物）的任意5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物 合成途徑中將是PpIX或PpIX衍生物（例如PpIX酯）的前體，因此它們在活體施用后能促 使PpIX在需治療部位聚集。PpIX或PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA前體藥物，它能在 活體內(nèi)形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉(zhuǎn)變（例如酶解）成卟啉而不形 成5-ALA作為中間體。5-ALA酯和其藥學(xué)上可接受的鹽是適用于此處所述方法中的優(yōu)選化 合物之一。
[0047] 5-氨基酮戊酸的酯及其N-取代的衍生物是用于本發(fā)明的優(yōu)選光敏劑。特別優(yōu)選 那些其5-氨基未被取代的化合物（即ALA酯）。這類化合物通常是已知的并在文獻(xiàn)中有說 明（例如，參見 W096/28412、TO02/10120 和對于 PhotoCure ASA 的 TO2005/092838,其內(nèi)容 通過引用合并于此）。
[0048] 具有取代或未取代的，優(yōu)選取代的烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烷基酯，或更優(yōu) 選取代的烷基酯是用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的光敏劑。這類化合物的實(shí)例包括通式I的化合 物及它們可藥用的鹽：
[0049] R22N-Ch2CoCH2-CH 2CO-OR1 (I)
[0050] (其中
[0051] R1表示取代或未取代的，優(yōu)選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基（如取代的直鏈烷 基）；且各個(gè)R2獨(dú)立表示氫原子或可選地取代的烷基，例如R 1基）。
[0052] 如此處所用，除非另作說明，術(shù)語"烷基"包括任何長鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支鏈 的脂族飽和或不飽和烴基。不飽和烴基可以是單不飽和或多不飽和，并包括烯基和炔基。除 非另作說明，這些基團(tuán)可包含至多40個(gè)碳原子。然而，優(yōu)選包含至多30,優(yōu)選至多10,更優(yōu) 選至多8,特別優(yōu)選至多6,例如至多4個(gè)碳原子的烷基。
[0053] 取代烴基R1和R2基可以是單取代或多取代。適宜的取代基可選自羥基、烷氧基、 酰氧基、烷氧羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟代、_SR 3、-NR32和-PR32基，且各個(gè)烷基可選 擇地由一個(gè)或多個(gè)-〇_、-NR 3-、-S-或-PR3-基隔斷，其中R3為氫原子或CV6的烷基。
[0054] 優(yōu)選的取代的烷基R1基包括那些帶有一個(gè)或多個(gè)氧代基的基團(tuán)，優(yōu)選由一個(gè)、兩 個(gè)或三個(gè)（優(yōu)選兩個(gè)或三個(gè)）氧基取代的直鏈C 4?12的烷基（例如C8?1Q的烷基）。這 些基團(tuán)的實(shí)例包括3, 6-二氧雜-1-辛基和3, 6, 9-三氧雜-1-癸基。
[0055] 特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些通式I的化合物，其中至少一個(gè)R2表示氫原子。在 特別優(yōu)選地化合物中，各個(gè)R 2表示氫原子。
[0056] 還優(yōu)選如下所述的通式I的化合物，其中通式I中的R1表示未取代的烷基（優(yōu)選 CV8烴基，例如CV6烴基）或更優(yōu)選由前文定義的取代基（例如由諸如苯基等芳基或由諸如 甲氧基等燒氧基）取代的燒基（例如Cp 2燒基，特別是C1燒基）。
[0057] 可用于本發(fā)明的未取代的烷基包括支鏈和直鏈烴基。優(yōu)選的通式I的化合物如下 所述，其中通式I中的R 1為用一個(gè)或多個(gè)Cp6 (例如CV2烷基）基支化的c4_8，優(yōu)選c5_ 8的直 鏈烷基。適宜的未取代支鏈烷基的代表性實(shí)例包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基 和3, 3-二甲基-1-丁基。特別優(yōu)選4-甲基戊基。
[0058] 還優(yōu)選R1為Cpltl的直鏈烷基的通式I的化合物。適宜的未取代烷基的代表性實(shí) 例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和辛基（例如正丙基、正丁基、正戊基、正己基和 正辛基）。己基，特別是正己基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。甲基也是特別優(yōu)選的。
[0059] 特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些R1表示被芳基取代的或未被芳基取代的CV2烷基 (優(yōu)選C 1烷基）的通式I的化合物。
[0060] 進(jìn)一步優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些R1表示被芳基（例如苯基）取代的烷基（例如 (V 2烷基，特別是C1烷基）的通式I的化合物。通式I的化合物中可含有的取代的優(yōu)選烷 基R 1基包括Cp6烷基，優(yōu)選Cp4烷基，特別優(yōu)選被取代芳基或被未取代芳基取代（優(yōu)選末端 取代）的C 1或C2烷基（例如C1烷基）。
[0061] "芳基"是指芳族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括至多20個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多12個(gè)碳原 子，例如，10或6個(gè)碳原子。
[0062] 本發(fā)明的化合物中可含有的芳基可以是雜芳基（例如5?7元的雜芳基），但優(yōu) 選非雜芳基。"非雜芳基"表示具有包括只由碳原子提供的電子的芳香性系統(tǒng)的芳基。優(yōu)選 的芳基包括苯基和萘基，特別是苯基。在用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可包含一個(gè)或兩個(gè)芳 基，優(yōu)選一個(gè)。
[0063] 在優(yōu)選方面，本發(fā)明提供了為通式I化合物的光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備用于預(yù)防或治療痤瘡的藥物中的應(yīng)用，其中R 1代表芳基取代的Cg烷基（優(yōu)選CV2，如 C1)，優(yōu)選地，其中所述芳基包括至多20個(gè)碳原子（如至多12個(gè)碳原子，特別是6個(gè)碳原子） 且其自身可選地被取代，且每個(gè)R 2定義如上（如每個(gè)R2是氫）。
[0064] 可用于本發(fā)明的化合物中的芳基可選擇地由一個(gè)或多個(gè)（例如1?5個(gè)），更優(yōu)選 一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)（例如一個(gè)基團(tuán)）取代。優(yōu)選地，芳基在間位或?qū)ξ蝗〈顑?yōu)選在對位。 適宜的取代基可包括鹵代烷基（例如三氟甲基）、烷氧基（即-OR基，其中R優(yōu)選為Cp 6烷 基）、鹵代（例如碘代、溴代、更優(yōu)選氯代和氟代）、硝基和Cp6烷基（優(yōu)選CV4烷基）。優(yōu)選 的Cp 6烷基包括甲基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。特別優(yōu)選的取代基包括氯代和硝基。 進(jìn)一步更優(yōu)選芳基是未取代的。
[0065] 用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸 丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛酯、氨基酮戊酸 2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸2-甲基戊酯、氨基酮戊酸4-甲基戊酯、氨基酮戊酸1-乙基丁 酯、3, 3-二甲基-1- 丁基氨基酮戊酸酯、氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐酯、氨基 酮戊酸4-甲基芐酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊酸4-叔 丁基芐酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸3, 4-二 氯芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸 3_氟芐酯、氨基酮戊酸2, 3, 4, 5, 6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸4-硝基 芐酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基 酮戊酸4-二苯基甲酯和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基）-羰基]乙酰丙酸酯。
[0066] 用于本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基 酮戊酸2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐酯、氨基酮戊酸4-甲基芐 酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊酸4-叔丁基芐酯、氨基酮 戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸3, 4-二氯芐酯、氨基酮戊酸 4_氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸3-氟芐酯、氨基酮戊 酸2, 3, 4, 5, 6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸4-硝基芐酯、氨基酮戊酸 2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基酮戊酸4-二苯基甲 酯和芐基-5-[(l-乙酰氧基乙氧基）-羰基]乙酰丙酸酯。
[0067] 用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐 酯、氨基酮戊酸4-甲基芐酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊 酸4-叔丁基芐酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸 3, 4-二氯芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基 酮戊酸3-氟芐酯、氨基酮戊酸2, 3, 4, 5, 6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸 4_硝基芐酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲 酯、氨基酮戊酸4-二苯基甲酯和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基）-羰基]乙酰丙酸酯。 [0068] 用于本發(fā)明所述方法中特別優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸 4_異丙基芐酯和氨基酮戊酸4-甲基芐酯，特別是氨基酮戊酸芐酯。特別優(yōu)選氨基酮戊酸 4_硝基芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯和氨基酮戊酸芐酯。
[0069] 用于本發(fā)明中更優(yōu)選的化合物是5-氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸甲酯、5-氨基酮戊 酸己酯、5-氨基酮戊酸辛酯芐酯和其生理上可接受的鹽。在這些中，特別優(yōu)選5-氨基酮戊 酸己酯和其生理上可耐受的鹽，如HCl鹽形式的5-氨基酮戊酸己酯。
[0070] 用于本發(fā)明的化合物可用本領(lǐng)域可用的任意常規(guī)方法制備（例如對于 PhotoCureASA的W002/10120中所述）。例如，5-ALA的酯可通過5-ALA在酸的存在下與適 宜的醇反應(yīng)來制備?；蛘?，用于本發(fā)明的化合物可商購（例如從挪威的PhotoCure ASA)。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明方法所用化合物可以是自由胺的形式（例如-NH2、-NHR2或-NR 2R2)， 或者優(yōu)選生理可接受鹽的形式。這種鹽優(yōu)選為與生理上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸的酸加成的 鹽。例如，適宜的酸包括例如鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物。如對于 PhotoCure ASA的W02005/092838中所述，特別優(yōu)選的鹽是與磺酸或磺酸衍生物的酸加成 鹽，W02005/092838的全部內(nèi)容通過引用合并于此。鹽形成方法是本領(lǐng)域常用的。
[0072] 前述化合物可以任何常規(guī)方式用于制備固體藥物制品。本發(fā)明藥物制品中光敏劑 的所需濃度將取決于若干因素，包括化合物的性質(zhì)、所呈現(xiàn)制品的性質(zhì)和形式、希望的施用 模式、待治療或診斷的癌癥性質(zhì)，和待治療的受試者。然而，通常光敏劑的濃度適宜在以藥 物制品的總重量計(jì)1?50wt%，優(yōu)選1?40wt%，如2?25wt%，優(yōu)選5?20wt%的范圍 內(nèi)。
[0073] 用于本發(fā)明中的優(yōu)選的藥物制品包括至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形 齊U。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠基于如所選的施用途徑和待治療或診斷的癌癥來選擇合適的 載體和賦形劑?？捎迷谒幬镏破分械馁x形劑和載體的代表性實(shí)例包括瓊脂、海藻酸、抗壞 血酸、氨基酸、鈣鹽（如磷酸氫鈣）、銨鹽（如乙酸銨）、卡波姆、卡波普、纖維素化合物和衍 生物（如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素）、檸檬酸、淀 粉化合物和衍生物（如玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素（croscaramellose)、交聯(lián)聚維酮、環(huán) 糊精如β -環(huán)糊精、乳糖如無水乳糖或含水乳糖、麥芽糊精、甘露醇）、薄荷醇、合成聚合物 (如甲基丙烯酸共聚物）、聚乙二醇衍生物（如聚山梨酯）、鉀鹽（如磷酸氫鉀）、鈉鹽（如 碳酸鈉）、聚維酮、山梨聚糖衍生物、滑石、蠟、聚乙二醇、泊洛沙姆、中鏈甘油三酯、C 8_18脂肪 酸（如硬脂肪）的甘油酯和其混合物。本發(fā)明中特別優(yōu)選使用Miglyol?油，其是飽和椰子 和棕櫚仁油衍生的辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸和甘油或丙二醇的酯。例如，這些可在形成含 光敏劑的含液體膠囊時(shí)使用。
[0074] 可用在本文所述藥物制品中的其它藥物賦形劑和載體列在各種手冊中（如 D. E. Bugay 和 W.P. Findlay(Eds)Pharmaceutical exipients (Marcel Dekker, New York, 1999)，E_M Hoepfner，A. Reng 和 P.C. Schmidt (Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas (Editio Cantor,Munich,2002),和 Η· P. Fielder(Ed)Lexikon der Hilfsstffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete(Editio Cantor Aulendorf, 1989))〇
[0075] 滲透促進(jìn)劑在增強(qiáng)本發(fā)明藥物制品中光敏劑的光敏化作用上也可具有有益效 果。因此，表面滲透助劑，特別是二烷基亞砜如二甲亞砜（DMSO)可包含在產(chǎn)物中。表 面滲透助劑可以是藥學(xué)文獻(xiàn)中所述的任何表皮滲透助劑，例如螯合劑（例如EDTA)、表 面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉）、非表面活性劑、膽汁鹽（例如脫氧膽酸鈉）和脂肪 酸（例如油酸）。適宜的表面滲透助劑的實(shí)例包括異丙醇、HPE-IOl (從Hisamitsu獲 得）、DMSO和其它二烷基亞砜，特別是正癸基甲基亞砜（NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲 基甲酰胺（DMFA)、二甲基乙酰胺、乙二醇、各種吡啶衍生物（Woodford等，J. Toxicol. Cut. &0cular Toxicology, 1986, 5:167-177)和 Azoneli (Stoughton 等，DrugDpv. Ind Pharm. 1983, 9:725-744)，或它們的混合物。優(yōu)選用在本文所述制劑中的是在常溫下為固體 的那些表面滲透助劑。
[0076] 所含表面滲透劑的濃度適合在以含其的藥物制品的總重量計(jì)0. 2?50wt%的范 圍內(nèi)，如以含其的藥物制品的總重量計(jì)約l〇wt%。
[0077] 螯合劑在增強(qiáng)本發(fā)明藥物制品中光敏劑的光敏化作用上也可具有有益效果。例 如，可包含螯合劑以增強(qiáng)Pp的積聚，因?yàn)橥ㄟ^螯合劑的鐵的螯合作用防止其進(jìn)入Pp以通過 與酶亞鐵螯合酶作用形成血紅素，因此導(dǎo)致Pp積累。因此增強(qiáng)光敏效果。
[0078] 可包括在本發(fā)明藥物制品中的適宜的螯合劑包括氨基多羧酸，如文獻(xiàn)中所述的用 于金屬除毒或用于磁共振成像造影劑中順磁性金屬離子螯合作用的任何螯合劑。特別說明 可由EDTA、⑶TA (環(huán)己二胺四乙酸）、DTPA和DOTA及其公知的衍生物/類似物制得。特別 優(yōu)選EDTA和DTPA。為了實(shí)現(xiàn)鐵螯合作用，還可使用脫鐵氨和其它鐵載體，例如與諸如EDTA 等氨基多羧酸螯合劑協(xié)同使用3002
[0079] 如果存在，螯合劑可以以其所在藥物制品計(jì)0.05?20%，例如0. 1?10% (以重 量計(jì)）的濃度使用。
[0080] 本發(fā)明的藥物制品可另外包括抗癌藥。因此，本發(fā)明另一方面提供了光敏劑5-ALA 或其前體或衍生物（如5-ALA酯）以及抗癌藥在制備用于治療癌癥或與癌癥相關(guān)感染的藥 物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。
[0081] 另一方面，本發(fā)明提供了試劑盒或包裝，其包含前述藥物制品，和在治療癌癥或與 癌癥相關(guān)感染的方法中同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的抗癌藥。
[0082] 在本發(fā)明藥物制品和試劑盒中的優(yōu)選抗癌藥是抗瘤劑?？沽鰟┑拇硇詫?shí)例包括 生物堿（如長春新堿（incristine)、長春堿、長春瑞濱、托泊替康、替尼泊式、紫杉醇、依托 泊昔和多稀紫杉醇）、燒基化劑（如燒基硫酸醋如白消安）、氣雜環(huán)丙燒（如卡波醒、乙稀 亞胺和甲基三聚氰胺）、氮芥（如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺和美法侖）、 亞硝基脲衍生物（如卡莫司汀和洛莫司汀）、抗生素（如絲裂霉素、多柔比星、柔紅霉素、表 阿霉素和博萊霉素）、抗代謝藥（如葉酸類似物和拮抗劑如甲氨蝶呤和雷替曲塞）、嘌呤類 似物（如6-巰基嘌呤）、嘧啶類似物（如替加氟、吉西他濱、氟尿嘧啶和阿糖胞苷）、細(xì)胞因 子、酶（如L-天冬酰胺酶、豹蛙酶）、免疫調(diào)節(jié)劑（如干擾素、免疫毒素、單克隆抗體）、紫 杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、鉬絡(luò)合物（如卡鉬、奧沙利鉬和順鉬）和激素藥（如雄激素、雌 激素、抗雌激素）和芳香化酶抑制劑。用在本發(fā)明中的其它抗瘤劑包括咪喹莫特、伊立替康 (irenotecan)、亞葉酸、左旋咪唑、依托泊苷和輕基脲。
[0083] 用在本發(fā)明中的特別優(yōu)選的抗癌藥包括5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、細(xì)胞因子、絲 裂霉素 C、表阿霉素、伊立替康、奧沙利鉬、亞葉酸、左旋咪唑、多柔比星、順鉬、依托泊苷、 doxirubicin、甲氨蝶呤、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、羥基脲和長春瑞濱。更優(yōu)選用作抗癌 藥的是如絲裂霉素的抗生素，和如5-氟尿嘧啶的嘧啶類似物。
[0084] 藥物制品可另外包括潤滑劑、潤濕劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或氣味增強(qiáng)劑。本發(fā)明 方法中用的藥物制品可如此配置，以在通過應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法向患者施用后，提供光 敏劑的快速釋放、緩釋或延遲釋放。當(dāng)希望口服施用以治療下胃腸道病癥時(shí)，優(yōu)選延遲釋放 制劑。
[0085] 然而，本發(fā)明的優(yōu)選藥物制品不包含在25°C下介電常數(shù)小于80的非水液體。特 別優(yōu)選的藥物制品不包含選自醇、醚、酯、聚（烷撐二醇）、磷脂、DMSO、N-乙烯吡咯烷酮、 N，N-二甲基乙酰胺和其混合物中的非水液體。
[0086] 本發(fā)明方法中所用的固體藥物制品可采用任何常規(guī)固體形式，如散劑、顆粒劑、小 球、片劑、陰道栓劑、栓劑或膠囊。
[0087]用在本發(fā)明中的特別優(yōu)選的固體藥物制品包括前述固體組合物形式的光敏劑。因 此本發(fā)明所用的優(yōu)選藥物制品是片劑、散劑、顆粒劑、小球、栓劑和陰道栓劑。含散劑、小球 或顆粒組合物的膠囊也是優(yōu)選的藥物制品。含半固體或液體（優(yōu)選非水液體）的膠囊也適 用于本發(fā)明。膠囊可包衣。優(yōu)選的包衣是下述那些。
[0088] 本發(fā)明的優(yōu)選固體藥物制品是片劑、栓劑、小球、膠囊或陰道栓劑形式。這些制品 優(yōu)選包括固體組合物形式的至少一種前述光敏劑。此制品本身是新的，且是本發(fā)明另一方 面。
[0089] 當(dāng)制品以小球形式提供時(shí)（如很小的藥丸），這些制品可以就這么施用。或者，可 將小球加入到片劑或膠囊劑中。含大量小球的片劑或膠囊特別優(yōu)選用于本文所述的方法 中，且是本發(fā)明另一方面。類似地，當(dāng)制品以片劑形式提供時(shí)，其可以就這么施用，或可被 加入到膠囊中以提供包含大量小片劑的膠囊單位劑量。
[0090] 優(yōu)選本文所述制劑，特別是適用于口服施用的那些制劑，提供光敏劑的延遲釋放， 特別是當(dāng)將這些制劑用于治療或診斷較低胃腸道中病癥時(shí)。延遲釋放（或緩釋）的實(shí)現(xiàn)可 使用本領(lǐng)域已知和描述的任何常規(guī)方法，如針對PH改變而釋放光敏劑的pH依賴型系統(tǒng)，和 在預(yù)定時(shí)間后釋放光敏劑的時(shí)間依賴型（或定時(shí)-釋放）系統(tǒng)。
[0091] 優(yōu)選地，本文所述的固體制劑（如片劑、膠囊劑和小球）可包括延長活性光敏劑釋 放的一種或多種其它組分。此類延遲釋放劑是本領(lǐng)域已知的，且可包括如樹膠，如瓜爾豆 膠。固體制劑中此類組分（如樹膠）的所需含量可很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定，且可 如在10?70wt%的范圍內(nèi)，通常約50wt%。
[0092] 用在本文所述組合物中特別適合的延遲釋放劑是Gelucire組合物。這些是兩性 的半固體蠟狀材料，且可具有不同物理特性。它們可通過它們的熔點(diǎn)/HLB值來確定。熔點(diǎn) 以攝氏度表示，且HLB (親水-親脂平衡）是從O至約20的數(shù)值范圍。較低的HLB值表示更 親脂和疏水的物質(zhì)，且較高值表示更親水和疏脂的物質(zhì)。通常認(rèn)為Gelucire組合物是甘油 的脂肪酸酯和PEG酯或聚乙醇酸（polyglycolised)的甘油酯。Gelucire組合物家族的特征 為熔點(diǎn)從約33°C?約64°C，且通常從約35°C?約55°C，且多數(shù)HLB值從約1?約14,最通 常從約7?約14。例如，Gelucire 44/14是指約44°C的熔點(diǎn)和約14的HLB值。Gelucire 或Gelucire組合物混合物的烙點(diǎn)/HLB值的適當(dāng)選擇可提供緩釋所需的遞送特性。已發(fā)現(xiàn) 單獨(dú)的Gelucire 44/14和Gelucire 50/02或它們的組合特別適用于本發(fā)明。當(dāng)組合使用 時(shí)，已發(fā)現(xiàn) Gelucire 44/14 和Gelucire 50/02 的 50:50(w/w)and 75:25(w/w)混合物在提 供所需延遲釋放特性時(shí)特別有效。
[0093] 調(diào)整光敏劑釋放譜的其它方法包括使用額外的賦形劑，所述賦形劑在希望的治療 位點(diǎn)處或在將進(jìn)行診斷的位置（如在胃腸道系統(tǒng)的較下部分）降解。因此，將光敏劑直接 遞送至所希望的治療或診斷位點(diǎn)。例如，可將光敏劑與在胃腸道系統(tǒng)較下部分降解的基質(zhì) 配伍（如包埋在其中）。例如，可設(shè)計(jì)這樣的制劑，其使用具有相對高閾值的溶解pH的腸溶 性聚合物。適合的基質(zhì)形成劑的實(shí)例包括糖類，如二糖、寡糖和聚糖。其它適合的基質(zhì)材料 包括海藻酸鹽、淀粉酶、纖維素、黃原膠、黃蓍膠、淀粉、果膠、葡聚糖、環(huán)糊精、乳糖、麥芽糖 和殼聚糖。
[0094] 包衣通過在體內(nèi)預(yù)定時(shí)間段后或在胃腸道內(nèi)所希望靶位點(diǎn)的pH下降解，因此包 衣固體制劑也可提供所希望的延遲釋放特性。本發(fā)明所用的常規(guī)包衣材料包括合成、半合 成或合成的聚合物。優(yōu)選的聚合物是醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物如Eudragit?、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、果膠和果膠鹽，和交聯(lián)的聚合物和共聚物，如與二乙烯基苯 和Ν，Ν' -雙（β -苯乙烯磺?；?4, 4' -二氨基苯）交聯(lián)的2-羥基-乙基甲基丙烯酸酯。
[0095] 其它試劑或施用方法不僅可用于實(shí)現(xiàn)所希望的光敏劑延長或延遲釋放，還可實(shí)現(xiàn) 5-ALA或其衍生物在胃腸道較下部分中的高度均勻和基本均勻（即均一）的濃度。當(dāng)進(jìn)行 PDT或PDD時(shí)，優(yōu)選用光敏劑覆蓋整個(gè)結(jié)腸。通過調(diào)節(jié)藥劑在結(jié)腸中的釋放時(shí)間和位置，可 實(shí)現(xiàn)所希望的均勻覆蓋。為此，適合使用這樣的劑型或劑量方案，其包括能夠在施用后以不 同速率和/或不同時(shí)間間隔釋放活性組分的多個(gè)單獨(dú)的劑量（如片劑、膠囊劑或小球的混 合物）。這些單獨(dú)劑量可包含在單獨(dú)的劑型中，例如多個(gè)小球、小藥丸、顆粒或小片劑可包含 在單獨(dú)的片劑或膠囊劑內(nèi)，其中單獨(dú)的小球、丸劑、顆?；蛐∑瑒┠軌?yàn)榛钚怨饷魟┨峁┎?同的釋放譜。這些通常被稱為"多顆粒體系"?；蛘?，劑量可包括希望用于單獨(dú)或同時(shí)施用 的一種或多種（優(yōu)選若干）單一劑型（如一種或多種片劑或膠囊劑），其中單個(gè)單一劑型 的釋放譜不同。當(dāng)治療患者時(shí)，設(shè)想將施用含光敏劑的具有不同釋放譜的兩種或更多種不 同劑量（如膠囊或片劑）。例如，當(dāng)使用三種不同膠囊時(shí)，可靶向結(jié)腸的前端、中段和末端。 由于結(jié)腸的蠕動(dòng)，不同劑量將繼續(xù)行進(jìn)到結(jié)腸下，因此確保結(jié)腸壁的更好（即更均勻）"涂 覆"。在治療劑量包括大于一個(gè)單位劑量時(shí)，可在相同時(shí)間或在不同時(shí)間間隔施用不同的單 位劑量。
[0096] 不同的釋放譜（無論是來自單一劑型中單獨(dú)的顆粒，如小球，或來自多個(gè)單一劑 型）可通過前述任何方法實(shí)現(xiàn)，如通過改變?nèi)魏吾尫艅┑男再|(zhì)和/或濃度，通過提供適合的 包衣等。當(dāng)使用包衣時(shí)，包衣材料的性質(zhì)、其厚度和/或包衣內(nèi)組分的濃度可根據(jù)需要改 變，以獲得所希望的延遲釋放。當(dāng)使用相同包衣材料來包衣多個(gè)小球、片劑或膠囊劑時(shí)，延 遲釋放可通過顯著提高用于包衣單一劑量的包衣劑的濃度來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)將包衣小球或顆粒填 入膠囊或與常規(guī)賦形劑一起壓成片劑時(shí)，認(rèn)為制劑是多顆粒劑型。其中，含包衣小球或顆粒 的片劑或膠囊劑可進(jìn)一步通過適合的腸溶性包衣來包衣，所述腸溶性包衣可與小球或顆粒 所用的包衣相同或不同。
[0097] 或者，可使用快和慢釋放劑的組合來提供所希望的釋放譜。例如，適合的劑量方案 可包括施用多個(gè)含不同釋放劑的膠囊或片劑。在這點(diǎn)上，已發(fā)現(xiàn)含Miglyol的膠囊適用于 相對快的釋放光敏劑，然而含Gelucire的那些提供較慢（延遲）釋放。因此，施用這些膠 囊的組合可用于為整個(gè)結(jié)腸粘膜提供更好的涂覆。
[0098] 因此，本發(fā)明的優(yōu)選方面涉及5-ALA或其衍生物（如5-ALA酯）的口服治療或診 斷的劑量，其包括含在胃腸道系統(tǒng)較下部分中降解的組分的多個(gè)片劑或膠囊劑或小球的混 合物，在所述胃腸道系統(tǒng)較下部分中單一片劑、膠囊劑或小球降解的動(dòng)力學(xué)譜可確保5-ALA 或5-ALA衍生物在所述胃腸道系統(tǒng)較下部分中的高且均勻的分布?？倓┝靠砂ㄔ谌缫?個(gè)膠囊中的若干種小球，其中小球通過延長5-ALA或5-ALA衍生物釋放的不同動(dòng)力學(xué)譜降 解。另一種選擇是治療或診斷劑量包括若干單一劑型（大于一種片劑或膠囊劑），其中這些 單一劑型具有不同的動(dòng)力學(xué)降解譜。
[0099] 例如，本文所述的口服制劑可包括在含具有不同釋放譜的多個(gè)單一劑量的包裝 中。為了便于使用，單一劑量（如膠囊）可通過不同顏色進(jìn)行顏色編碼。此包裝也構(gòu)成本 發(fā)明的一部分。
[0100] 用在本發(fā)明中的片劑、膠囊劑和小球可通過任何常規(guī)方法制備。然而，優(yōu)選片劑通 過前述組合物的直接壓制或通過?；髩褐浦苽?。
[0101] 如本文所述，可將用在本發(fā)明方法中的片劑包衣。用在片劑以及膠囊劑上特別優(yōu) 選的包衣是腸溶性和胃溶性的那些包衣。此類包衣使得片劑或膠囊劑對胃PH穩(wěn)定，因此片 劑/膠囊劑僅在進(jìn)入腸系統(tǒng)如結(jié)腸后開始釋放其中所含的光敏劑。適用作此類包衣的材 料的代表性實(shí)例包括乙酸纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物， 和聚乙烯基乙酰鄰苯二甲酸酯（polyvinylacetophthalate)。其它適合的包衣包括醋酸鄰 苯二甲酸纖維素（CAP)、乙基纖維素、鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯。能夠緩釋的 Eudragit?級聚合物也特別適合用作包衣材料。這些是基于具有季銨基團(tuán)作為官能團(tuán)的丙 烯酸酯和甲級丙烯酸酯的共聚物，以及具有中性酯基團(tuán)的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的 共聚物。此類聚合物是不溶的和可滲透的，且它們的釋放譜可通過變化混合比和/或包衣 厚度來改變。優(yōu)選此類包衣應(yīng)不在胃中降解（低pH)，但在pH通常為約6. 5的結(jié)腸中降解。 適合的Eudragit?聚合物包括Eudragit? S-和L-型。
[0102] 用在本發(fā)明中栓劑和陰道栓劑的制備可通過任何常規(guī)方法，如通過直接壓制含前 述光敏劑的組合物，通過?；髩褐?，或通過模制。使優(yōu)選的栓劑適合于插入子宮、陰道或 宮頸。
[0103] 栓劑和陰道栓劑可使用上述任何賦形劑和載體如乳糖、微晶纖維素或交聯(lián)聚維酮 來配制。水溶性栓劑和陰道栓劑可由聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、明膠或其混合物制成。以 此方法配制的栓劑和陰道栓劑在施用至身體后優(yōu)選融化和溶解，并由此釋放其中所含的光 敏劑。本文所述的栓劑和陰道栓劑可進(jìn)一步包含生物粘附劑如粘膜粘附劑，以促進(jìn)組合物 與粘膜如陰道上皮的粘附和由此延長的收縮。
[0104] 或者，栓劑或陰道栓劑通過脂肪或脂肪類化合物，如硬脂（如C8_18脂肪酸的甘油 酯）、硬脂和添加劑的混合物、脂肪、石蠟、丙三醇和合成聚合物來配制。優(yōu)選的材料是硬脂， 其主要由高級脂肪酸的甘油三酯以及不同比例的單酯和二酯的混合物組成。適合硬脂的實(shí) 例包括以商品名Witepsol出售的產(chǎn)品系列（如Witepsol S55、Witepsol S58、Witepsol H32、Wit印sol H35和Wit印sol H37)。以此方法配制的栓劑和陰道栓劑在施用至身體后優(yōu) 選融化，并由此釋放其中所含的光敏劑。因此，此類優(yōu)選的栓劑和陰道栓劑具有30?37°C 之間的熔點(diǎn)。
[0105] 本發(fā)明藥物制品的優(yōu)點(diǎn)是它們是穩(wěn)定的。特別地，存在于本發(fā)明藥物制品內(nèi)的光 敏劑不易于降解和/或分解。因此，藥物制品可儲(chǔ)存在如室溫或潮濕下至少6個(gè)月，更優(yōu)選 至少12個(gè)月，更優(yōu)選至少24個(gè)月（如多至36個(gè)月）。
[0106] 本發(fā)明的固體藥物制品優(yōu)選口服或局部施用（如插入陰道或直腸）。優(yōu)選的施用 途徑將取決于很多因素，包括待治療或診斷的癌癥的嚴(yán)重性和性質(zhì)，癌癥的位置和光敏劑 的性質(zhì)。當(dāng)需要口服施用時(shí)，藥物制品優(yōu)選是片劑形式，或作為含在膠囊（如片劑）中的粉 末、顆?；蛐∏?。當(dāng)需要局部施用時(shí)，藥物制品優(yōu)選是栓劑或陰道栓劑形式。
[0107] 在施用含光敏劑的藥物制品后，使待治療或診斷的位點(diǎn)接觸光以實(shí)現(xiàn)所需的光 敏效果。施用后接觸光的時(shí)長將取決于藥物制品的性質(zhì)、待處理或診斷的病癥，和施用的 形式。通常，需要光敏劑應(yīng)在光活化之前在癌癥位點(diǎn)達(dá)到有效的組織濃度。這通常會(huì)花費(fèi) 0· 5?24小時(shí)（如1?3小時(shí)）。
[0108] 在優(yōu)選的治療或診斷程序中，在放療后（例如在約3小時(shí)的時(shí)間后）向受影響的 位點(diǎn)施用光敏劑。（在治療期間）如果需要，可以多至30天（例如7-30天）的間隔重復(fù)此 程序，例如進(jìn)一步重復(fù)至3次。在此程序沒有導(dǎo)致癌癥顯著減少或完全愈合的情況下，可在 數(shù)月后進(jìn)行額外的治療。
[0109] 出于治療目的，通過例如燈光或激光照射身體不同區(qū)域的方法在本領(lǐng)域中是公知 的（參見，例如 Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 P. 430-439)?？蛇x擇照 射光的波長以獲得有效的光敏作用。最有效的光是波長在300-800nm，通常為400-700nm 范圍的光，發(fā)現(xiàn)在此范圍內(nèi)的光穿透相對較深。在使用激光時(shí)，通?？蓱?yīng)用0-100焦耳/cm2 劑量水平，強(qiáng)度為20-200mW/cm2的照射，而在使用燈光時(shí)，通常使用10-lOOJ/cm2的劑量和 50-150mW/cm 2的強(qiáng)度。優(yōu)選進(jìn)行5-30分鐘的照射，優(yōu)選15分鐘?？墒褂脝未握丈?，或者也 可以使用以多個(gè)分?jǐn)?shù)遞送光劑量的分隔光光劑量，例如數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)之間的照射。也可 應(yīng)用多次照射。
[0110] 對于診斷應(yīng)用，優(yōu)選先使用白光檢查此區(qū)域。隨后，使可疑區(qū)域接觸藍(lán)光（通常在 400-450nm的范圍）。隨后使用發(fā)射熒光（635nm)選擇性地檢測受影響的癌組織。選擇性 的原因未知，但最可能是取決于癌細(xì)胞高于正常細(xì)胞的代謝活性。
[0111] 本發(fā)明的方法和應(yīng)用可被用于治療和/或診斷任何癌癥或與癌癥相關(guān)的任何感 染。本文所用的術(shù)語"與癌癥相關(guān)感染"是指與癌癥的發(fā)展正向相關(guān)的任何感染。此類感 染的實(shí)例是人乳頭瘤病毒（HPV)感染。
[0112] 可治療和/或診斷的癌癥和與癌癥相關(guān)感染可存在于身體的任何部位（例如，皮 膚、口、喉、食管、胃、腸、直腸、肛門管、鼻咽、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、尿道、膀胱、卵巢、尿 道、陰道、宮頸、子宮等）。
[0113] 然而，本發(fā)明的方法和應(yīng)用特別適用于治療和診斷子宮、宮頸、陰道直腸和結(jié)腸的 癌癥。本發(fā)明的方法和應(yīng)用特別優(yōu)選用于宮頸癌和結(jié)腸癌的治療和診斷。在結(jié)腸疾?。ɡ?如結(jié)腸癌）的治療或診斷中，發(fā)現(xiàn)包含光敏劑（例如5-ALA的己基酯）的腸溶性膠囊特別 有效。為了治療宮頸癌，優(yōu)選使用包含光敏劑（例如5-ALA的己基酯）的栓劑。
[0114] 下文將通過非限定性實(shí)施例并參考附圖的方法更詳細(xì)地描述本發(fā)明。

【專利附圖】

【附圖說明】 圖1顯示了由于根據(jù)實(shí)施例39的膠囊中HAL的水解而釋放的5-ALA的含量；且 圖2顯示了根據(jù)實(shí)施例40的含HAL的Miglyol和混合的Gelucire制劑的溶解度譜。

【具體實(shí)施方式】
[0115] 實(shí)施例1-含5-ALA己酯的柃劑
[0116] 每個(gè)栓劑（2g)包含：
[0117] 5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽（HAL HC1) IOOmgUOmg或0.8mg，乙二胺四乙酸二鈉鹽 (EDTA)40mg
[0118] Wit印sol S 55 或 S 58 適量
[0119] 栓劑通過將HAL HCl和乙二胺四乙酸二鈉鹽懸浮在液體Wit印sol中制備。將混 合物填入模制并冷卻的栓劑中。
[0120] 實(shí)施例2_枠劑中5-ALA己酉旨的穩(wěn)定件,基于Witepsol S55
[0121] 如實(shí)施例1所述制備含5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽（HAL HC1)的栓劑。栓劑中HAL HCl的穩(wěn)定性（基于Wit印sol S55)通過HPLC分析來研究。測試在室溫（25°C )和致冷器 溫度（2-8°C )下的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示在下表1中。
[0122] 表 1100 mg HAL HCl 的穩(wěn)定性，基于 Witepsol S 55
[0123]

【權(quán)利要求】
1. 一種固體藥物制品，包括光敏劑和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，所述光 敏劑為通式I的5-氨基酮戊酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽： R22N-Ch2CoCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的，直鏈、支鏈或環(huán)狀燒基；且 每個(gè)R2獨(dú)立表示氫原子； 所述至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑為硬脂或硬脂和添加劑的混合物； 其中所述藥物制品以栓劑的形式被提供。
2. 如權(quán)利要求1所述的固體藥物制品，其中所述制品適合于插入子宮、陰道或?qū)m頸。
3. 如權(quán)利要求2所述的固體藥物制品，其中所述制品適合于插入陰道。
4. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的固體藥物制品，其中所述制品具有30?37°C之間的 熔點(diǎn)。
5. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的固體藥物制品，其中所述硬脂或所述硬脂和添加劑的 混合物具有31?33°C之間的熔點(diǎn)。
6. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的固體藥物制品，其中所述制品包括硬脂。
7. 如權(quán)利要求6所述的固體藥物制品，其中所述硬脂為Wit印sol H 32。
8. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的固體藥物制品，其中所述制品包括硬脂和添加劑 的混合物。
9. 如權(quán)利要求8所述的固體藥物制品，其中所述硬脂和添加劑的混合物為Witepsol S 58 〇
10. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的固體藥物制品，其中在通式I中，R1表示未取代的烷 基（優(yōu)選Cp8烷基，如Cp 6烷基），或被芳基取代的烷基（如CV2烷基，特別是C1烷基）。
11. 如權(quán)利要求10所述的固體藥物制品，其中在通式I中，R1表示未取代的烷基（優(yōu) 選Cp8烷基，如Cp 6烷基）。
12. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的固體藥物制品，其中所述光敏劑是氨基酮戊酸己酯 或其藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽。
13. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的固體藥物制品，其中所述制品由所述光敏劑以及硬 脂或硬脂和添加劑的混合物中的任一個(gè)組成。
14. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的固體藥物制品，其中所述光敏劑以所述藥物制品的 總重量計(jì)1?50wt %，優(yōu)選1?40wt %，如2?25wt %，優(yōu)選5?20wt %的范圍內(nèi)的濃度 存在。
15. 光敏劑以及硬脂或硬脂和添加劑的混合物在制備用于光動(dòng)力治療癌癥、與癌癥相 關(guān)的感染或治療非癌病癥的固體藥物制品中的應(yīng)用， 所述光敏劑為通式I的5-氨基酮戊酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽： R22N-Ch2CoCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的，直鏈、支鏈或環(huán)狀燒基；且 每個(gè)R2獨(dú)立表示氫原子； 其中所述藥物制品以栓劑的形式被提供。
16. 如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述制品用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)中的癌或 非癌病癥。
17. 如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述制品用于光動(dòng)力治療宮頸癌。
18. 如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述制品用于光動(dòng)力治療與癌癥相關(guān)的感染。
19. 如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述與癌癥相關(guān)感染由人乳頭瘤病毒引起。
20. 如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述感染存在于陰道、宮頸或子宮中。
【文檔編號】A61K47/14GK104306968SQ201410411870
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2007年12月12日
【發(fā)明者】喬·克拉韋內(nèi)斯, 格雷·斯滕斯魯?shù)? 阿斯拉克·戈達(dá)爾, 喬恩·埃瑞克·布倫德恩, 比約恩·克萊姆 申請人:光治療Asa公司