漢防己甲素治療老年癡呆癥的醫(yī)藥用途及含有漢防己甲素的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)漢防己甲素用于制備預(yù)防或治療老年癡呆癥藥物中的用途及其藥物組合，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，漢防己甲素可以顯著抑制β淀粉樣蛋白的沉積，并且可以與其他藥物作用機(jī)制不同的老年癡呆癥藥物聯(lián)合用藥，其不僅能夠降低化學(xué)治療藥物的毒副作用，而且可以取得協(xié)同治療的效果。其用于老年癡呆癥預(yù)防或治療療效確切，副作用小，因此具有廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【專利說明】漢防己甲素治療老年癡呆癥的醫(yī)藥用途及含有漢防己甲素 的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種已知藥物的新用途及藥物組合物，具體的說涉及 漢防己甲素在制備治療老年癡呆癥藥物中的用途及含有漢防己甲素的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 老年癡呆癥，又稱阿爾茨海默?。ˋlzhimer's Disease，AD)，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶能力的不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退以及 出現(xiàn)各種精神分裂癥狀和行為障礙。隨著疾病的發(fā)展，患者會(huì)逐漸喪失生活自理能力，給患 者的個(gè)人家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例 數(shù)為450萬例，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說，60歲人 群的患病率為6%，而85歲人群的患病率為30%。目前我國超過60歲的老人約有1. 29億， 占總?cè)丝诘?0. 15%。因而，重視老年癡呆癥的預(yù)防和治療具有十分重要的社會(huì)意義和臨床 意義。
[0003] 老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，關(guān)于老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說是β 淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說。該假說認(rèn)為β淀粉樣蛋白樣前體（ΑΡΡ)異常降解生成過量的Αβ 蛋白，并在腦內(nèi)沉積形成老年斑的核心，其可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，損傷線粒體 引起能量代謝障礙，生成過多氧自由，導(dǎo)致機(jī)體的氧化應(yīng)激損害，激活細(xì)胞凋亡途徑。另一 方面，Αβ還能激活蛋白激酶，促使tau蛋白異常磷酸化，損傷膽堿能神經(jīng)元，引起中樞膽堿 能系統(tǒng)的病變。這些病理變化又促進(jìn)Α β的生成和異常堆積，產(chǎn)生正反饋的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)， 最終導(dǎo)致神經(jīng)元的減少和遞質(zhì)釋放異常。
[0004] 目前治療AD的藥物主要包括以下幾個(gè)方面：①乙酰膽堿酯酶抑制劑，針對(duì)AD患者 腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元大量丟失，乙酰膽堿遞質(zhì)嚴(yán)重缺乏，運(yùn)用乙酰膽堿酯酶抑制劑，可增加腦 內(nèi)乙酰膽堿的含量，促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)。這一類的藥物現(xiàn)在主要有他克林、多奈哌齊、利斯 的明等②抗炎藥物，由于在老年斑淀粉樣變核心的周圍存在著反應(yīng)性的膠質(zhì)細(xì)胞，有人因 此提出AD的慢性炎癥學(xué)說，并利用合適的抗炎藥物來達(dá)到預(yù)防和治療的目的。這一類的藥 物有阿司匹林等。③興奮性谷氨酸受體拮抗劑，保護(hù)細(xì)胞免受興奮性遞質(zhì)細(xì)胞毒性作用的 攻擊。這一類的藥物有美金剛等。④神經(jīng)生成因子，它能特異性的作用于神經(jīng)元，刺激神經(jīng) 元的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)元的生長、存活，維護(hù)細(xì)胞的功能。⑤其他，如雌激素的替代療法，腦 細(xì)胞代謝激活劑，鈣離子拮抗劑的運(yùn)用等。雖然上述藥物在臨床應(yīng)用上已經(jīng)顯示一定的療 效，但長期使用過程中存在著嚴(yán)重的不可避免的副作用。如他克林具有嚴(yán)重的肝臟毒性，需 要定期監(jiān)測(cè)肝功能，故他克林現(xiàn)在已極少用于病人。
[0005] 當(dāng)化學(xué)合成藥物的毒副作用嚴(yán)重困擾著醫(yī)學(xué)界時(shí)，人們開始更多的關(guān)注天然藥 物，近年來，天然藥物應(yīng)用于AD的防治已積累了大量的寶貴經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用天然藥物治療AD主 要有一下兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：（1)作用于多靶點(diǎn)并能對(duì)人體機(jī)能經(jīng)行整體性的調(diào)節(jié)；（2)副作用小。 因此，對(duì)于AD的治療，天然藥物的開發(fā)和運(yùn)用具有更大的優(yōu)勢(shì)和更廣闊的前景。
[0006] 漢防己甲素（又名粉防己堿）來源于防己科植物粉防己（Stephania tetrandra 5. Moore)的根，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示，為無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)217?218°C，臨床主要用 于治療早期輕度高血壓。金滿文等報(bào)道漢防己甲素對(duì)動(dòng)物的乳頭肌，免心房及主動(dòng)脈系等 心血管方面均呈現(xiàn)不同的藥理作用。王R等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，此藥可使心肌收縮力降低， 心動(dòng)頻率減慢，擴(kuò)張末梢血管，降低外周阻力，減輕心臟后負(fù)荷及降低心肌耗氧量，抑制興 奮一收縮偶聯(lián)以及松弛血管平滑肌。對(duì)動(dòng)物左心房肌收縮有頻率依賴性及膜電位依賴性 的抑制作用，并具有明顯縮短動(dòng)物心乳壯肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，對(duì)慢反應(yīng)動(dòng)作電位幅度和 時(shí)程均有明顯抑制作用。經(jīng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明，其上述作用與慢通道阻滯劑維拉帕米的效應(yīng)極 相似，此效應(yīng)呈劑量及時(shí)間依賴性。當(dāng)藥濃度為30umol/L和100um 〇i/L，給藥后lOOmin 時(shí)，慢內(nèi)向電流的峰值分別由給藥前的47. 9±5. 6nA和38. 4±21. 5nA降至21±7. 8nA和 6. 3±7. 7Na，p < 0. 01，如用漢防己甲素 lOOumol/L對(duì)由二價(jià)陽離子Sr2+所介導(dǎo)的慢內(nèi)向電 流亦有明顯的抑制作用。結(jié)果提示，漢防己甲素為一良好的慢通道阻滯劑。
[0007] 專利申請(qǐng)CN 102669118 A公開了一種漢防己甲素（又名粉防己堿）的藥物用途， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該化合物在體外具有較好的抗真菌生物被膜活性。專利申請(qǐng)CN 102898433 A 公開了一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途。該申請(qǐng)對(duì)漢防 己甲素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備了一種漢防己甲素的新衍生物即漢防己甲素沒食子酸鹽，所述 漢防己甲素沒食子酸鹽為活性成分制備抗腫瘤、降血壓、抗炎、鎮(zhèn)痛藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 為了克服目前老年癡呆癥治療藥物藥效不明確、藥物毒副作用大的特點(diǎn)，提高廣 大老年癡呆癥患者的認(rèn)知能力和生活能力，本發(fā)明提供一種新型老年癡呆癥治療藥物，該 藥物以漢防己甲素為主要藥物活性成分。如前所述，漢防己甲素臨床上常用于心腦血管疾 病的治療，因此本發(fā)明涉及漢防己甲素的一種藥物用途，即漢防己甲素用于制備預(yù)防或治 療老年癡呆癥藥物中的用途。本發(fā)明所提供的藥物用于老年癡呆癥的治療或預(yù)防時(shí)療效確 切，藥物毒副作用小，具有廣泛的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
[0009] 本發(fā)明的目的之一在于公開漢防己甲素用于預(yù)防或制備治療老年癡呆癥的藥物 中的應(yīng)用。發(fā)明人經(jīng)過探索性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素化合物具有顯著地抑制β淀粉樣蛋白 沉積的作用。Αβ的聚集與老年斑的形成以及老年癡呆癥的發(fā)生和進(jìn)展之間具有十分密切 的關(guān)系，因此可以預(yù)見本發(fā)明中漢防己甲素用于老年癡呆癥的預(yù)防或治療會(huì)改善患者的病 情或延緩疾病的發(fā)生起到積極的作用。本發(fā)明藥效實(shí)施例11和藥效實(shí)施例12證實(shí)漢防己 甲素高劑量組和漢防己甲素低劑量組對(duì)Α β 25_35所致大鼠老年癡呆模型和D-半乳糖所致小 鼠老年癡呆模型具有很好的治療或預(yù)防作用。
[0010] 本發(fā)明目的之二在于提供一種治療老年癡呆癥并含有漢防己甲素的藥物組合物。 本發(fā)明所述的漢防己甲素對(duì)老年癡呆癥的治療作用主要是由于其對(duì)Αβ的聚集的抑制作 用，其與其他采用不同治療機(jī)制的老年癡呆癥藥物聯(lián)用可以取得意想不到的治療或預(yù)防效 果。實(shí)驗(yàn)證明，藥物聯(lián)用不僅可以增強(qiáng)藥物的治療效果，而且可以降低藥物不良反應(yīng)以及機(jī) 體對(duì)藥物的耐藥性?；诖?，本發(fā)明提供一種治療老年癡呆癥的藥物組合物，該藥物組合物 中含有漢防己甲素和銀杏內(nèi)酯。銀杏內(nèi)酯目前被認(rèn)為是最有臨床應(yīng)用前景的天然PAF受體 拮抗劑，其拮抗作用活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。當(dāng)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中R3為羥基或羥基數(shù)目增多 時(shí)，對(duì)PAF的拮抗活性減弱；而當(dāng)R2為羥基且R3為Η時(shí)，則活性顯著增強(qiáng)，其中以銀杏內(nèi) 酯Β對(duì)PAF產(chǎn)生的操拮抗作用最強(qiáng) 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)，當(dāng)銀杏內(nèi)酯和漢防己甲素聯(lián)合用于老年癡 呆癥的治療時(shí)，兩種藥物可以體現(xiàn)顯著的協(xié)同作用（參見本發(fā)明實(shí)施例11和實(shí)施例12)，不 但可以延緩老年癡呆癥的發(fā)生進(jìn)程，更體現(xiàn)出顯著的治療效果，增強(qiáng)患者的記憶恢復(fù)能力。
[0011] 優(yōu)選地，上述藥物組合物中漢防己甲素和銀杏內(nèi)酯的重量比為1 :〇. 1-1，更優(yōu)選 為 1 :0· 5。
[0012] 作為本發(fā)明所優(yōu)選的治療老年癡呆癥藥物組合物的一種實(shí)施方式，所述藥物組合 物活性成分還可以進(jìn)一步含有多奈哌齊。多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病（AD)的對(duì) 癥治療藥。AD是一種以記憶減退為主要表現(xiàn)，伴有其他認(rèn)知功能損害的獲得性智能減退。 鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶（ChE)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶 (AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊可能還有其他機(jī) 制，包括對(duì)肽的處置、神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道的直接作用。多奈哌齊適用于輕、中度阿 爾茨海默型癡呆癥。在上述藥物組合物基礎(chǔ)上加用多奈哌齊不但可以增強(qiáng)藥物組合物的治 療效果，體現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，更能降低老年癡呆癥并發(fā)癥的發(fā)生概率和改善老年癡呆 癥患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。優(yōu)選地，所述藥物組合物中漢防己甲素與多奈哌齊的重量份數(shù)比為1 : 0. 1-10,優(yōu)選為1 :1-5,更優(yōu)選為1 :2。
[0013] 由于現(xiàn)代動(dòng)物福利的提高和飲食的復(fù)雜性，動(dòng)物患病病機(jī)率也明顯增加。本發(fā)明 所述的用途治療對(duì)象可以為人或者動(dòng)物，所述動(dòng)物優(yōu)選為哺乳動(dòng)物。本發(fā)明所述漢防己甲 素的藥物用途或含有漢防己甲素的治療老年癡呆癥的藥物組合物中，漢防己甲素可以單獨(dú) 給藥也可以聯(lián)合其他老年癡呆癥藥物給藥，其用于預(yù)防或治療老年癡呆癥時(shí)可以根據(jù)病情 和藥物性質(zhì)選擇合適的給藥途徑，優(yōu)選為口服給藥，人用給藥量為0. lmg/kg ?cTSmg/kg ·(!, 優(yōu)選為〇. 5mg/kg · (Γ3. 5mg/kg · d ,其他動(dòng)物的給藥劑量可以按照人與動(dòng)物體表面積換算 而得到，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。用于治療或預(yù)防老年癡呆癥的給藥劑型可以為 本發(fā)明上述所述的藥物制劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。
[0014] 本發(fā)明目的之三是公開含有漢防己甲素并能夠?qū)崿F(xiàn)上述藥物用途的藥物制劑及 含有漢防己甲素的藥物組合物制劑。以上所述的藥物用途中，發(fā)明人通過試驗(yàn)將其制備成 了比較穩(wěn)定的口服制劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。其中片劑含有兩 種以上如下輔料：淀粉、糊精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、 淀粉漿乳糖、甘露醇、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述膠囊劑 含有兩種以上如下輔料：可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和微粉硅膠； 所述混懸劑含有兩種以上如下輔料：硫酸鋅、樟腦醑、羧甲基纖維素鈉、甘油、卡波姆；所述 緩釋片或緩釋膠囊中含有兩種以上如下輔料：微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素（MC)、乙基纖 維素（EC)、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羧甲基纖維 素（CMC)、預(yù)凝膠淀粉。上述含有漢防己甲素的藥物制劑中，每一制劑單位含有漢防己甲素 的有效量為〇· lmg-200mg。
[0015] 本發(fā)明公開了漢防己甲素用于制備治療老年癡呆癥藥物中的用途及防治老年癡 呆癥的藥物組合物，其與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出的優(yōu)勢(shì)： 1)漢防己甲素可以顯著地抑制β淀粉樣蛋白沉積，其用于老年癡呆癥的預(yù)防或治療 時(shí)療效確切，劑量明確，單獨(dú)用于老年癡呆癥的治療或預(yù)防時(shí)，可以顯著延緩老年癡呆癥的 發(fā)病進(jìn)程，大大改善患者的認(rèn)知能力和生活質(zhì)量。
[0016] 2)漢防己甲素為天然植物中提取的活性成分，其用于老年癡呆癥的治療或預(yù)防時(shí) 副作用低，患者的用藥依從性高，其與其它治療老年癡呆癥的化學(xué)藥物聯(lián)用可以顯著降低 化學(xué)藥物的用量，從而降低化學(xué)藥物的毒副作用。
[0017] 3)漢防己甲素與其它作用機(jī)制并對(duì)老年癡呆癥起到治療作用的藥物聯(lián)用時(shí)，其藥 物作用機(jī)制互補(bǔ)，其與銀杏內(nèi)酯聯(lián)用可以起到對(duì)老年癡呆癥預(yù)防或治療的協(xié)同作用，在上 述聯(lián)用基礎(chǔ)上加用多奈哌齊可以改善老年癡呆癥患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能和治療效果。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下通過具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉本發(fā)明的具 體實(shí)施例并不以任何方式限制本發(fā)明，且在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作出的任何等同替換均落入本 發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0019] 實(shí)施例1漢防己甲素片劑制備
【權(quán)利要求】
1. 漢防己甲素在制備預(yù)防或治療老年癡呆癥藥物中的用途。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物用途，其特征在于漢防己甲素為口服制劑，其人用給藥量 為 0· lmg/kg · d?5mg/kg · d，優(yōu)選為 0· 5mg/kg · d?3. 5mg/kg · d。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物用途，其特征在于所述漢防己甲素的口服制劑為其片劑、 膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。
4. 一種治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物含有漢防己甲素和銀 杏內(nèi)酯。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中漢防己甲素和銀杏 內(nèi)酯的重量比為1 :〇. 1-1，優(yōu)選為1 :〇. 5。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中含有多奈哌齊。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中漢防己甲素與多奈 哌齊的重量份數(shù)比為1 :〇. 1-10,優(yōu)選為1 :1-5,更優(yōu)選為1 :2。
8. 如權(quán)利要求4-7任一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為口服制劑， 所述口服制劑中每一制劑單位中含有漢防己甲素的含量為〇. lmg-200mg。
【文檔編號(hào)】A61K31/365GK104116740SQ201410394512
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月12日
【發(fā)明者】顧懷宇, 林潤軒, 林睿邦, 段松偉, 黃嘉琦 申請(qǐng)人:中山大學(xué)