鹽酸美金剛口服溶液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及鹽酸美金剛口服溶液，更特別地是涉及一種具有優(yōu)良藥學(xué)性質(zhì)的鹽酸美金剛口服溶液。本發(fā)明的鹽酸美金剛口服溶液，其包括：鹽酸美金剛、酸堿調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、防腐劑、和水。本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液不但具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，而且具有優(yōu)良的生物學(xué)效果，例如具有優(yōu)良的口服吸收效果。
【專利說明】鹽酸美金剛口服溶液
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于治療精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，特別是涉及鹽酸美金剛的藥物組合物，更特別地是涉及一種具有優(yōu)良藥學(xué)性質(zhì)的鹽酸美金剛口服溶液。本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液不但具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，而且具有優(yōu)良的生物學(xué)效果，例如具有優(yōu)良的口服吸收效果。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]老年癡呆癥(AD)是老年人的常見病之一，主要表現(xiàn)為記憶力減弱及識(shí)別能力障礙等，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退化性失調(diào)，已經(jīng)成為繼心血管疾病、癌癥和中風(fēng)之后人類的第四號(hào)殺手。目前本病的病因尚未得到充分闡明，一直是治療上的一個(gè)棘手問題?？拱V呆藥物的研究和開發(fā)已引起世界各國醫(yī)藥界的高度重視，近年來隨著對(duì)老年人神經(jīng)生理、生化、藥理等方面研究的不斷深入，導(dǎo)致相關(guān)藥物的開發(fā)研究不斷取得進(jìn)展。目前臨床常用藥物為腦循環(huán)改善劑和膽堿能增強(qiáng)劑。前者主要有尼莫地平、長春西汀(卡蘭)和吡拉西坦(腦復(fù)康)，后者主要有石杉?jí)A甲(哈伯因)和多奈哌齊(安理申)等。但這兩類藥物只能針對(duì)輕中度患者，對(duì)重度老年癡呆癥患者無效。
[0004]目前，老年癡呆癥已越來越受到國家和社會(huì)的高度重視，而且由于該類疾病類似于糖尿病一樣需要長期服用治療藥物，因此其用藥市場隨著人口老齡化而逐漸擴(kuò)大，因此作為目前唯一治療中重度患者的鹽酸美金剛的市場前景被一致看好，開發(fā)極有前途。
[0005]鹽酸美金剛,Memantine Hydrochloride,化學(xué)名1-氨基_3，5_ 二甲基-金剛燒胺鹽酸鹽，英文名 l-Amino-3, 5-dimethyl-adamantane Hydrochloride,分子式 C12H21N.HCl,分子量Mr=215.77，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
NH2 - HQ CHrii^'cH3
鹽酸美金剛屬于NMDA受體調(diào)控藥物。與目前臨床常用的腦循環(huán)改善劑和膽堿能增強(qiáng)劑不同，本品可以有效調(diào)控興奮性遞質(zhì)，減少神經(jīng)細(xì)胞的過度刺激，從而減緩神經(jīng)退化過程。臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用本品治療的患者的認(rèn)知能力、生活能力均明顯改善。有效率比安慰劑組高2-3倍。使用本品后，對(duì)護(hù)理的依賴明顯降低，因此可以大大降低患者家庭的經(jīng)濟(jì)和時(shí)間人員負(fù)擔(dān)。
[0006]鹽酸美金剛為NMDA(N_甲基_D_天冬氨酸)受體拮抗劑，可以有效調(diào)控興奮性遞質(zhì)，減緩神經(jīng)退化過程，是目前唯一一種針對(duì)中重度老年癡呆癥的藥物。使用本品還可使患者對(duì)護(hù)理的依賴減少，從而減輕患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和時(shí)間人員負(fù)擔(dān)。目前，老年癡呆癥已越來越受到國家和社會(huì)的高度重視，而且由于該類疾病類似于糖尿病等富貴病一樣需要長期服用治療藥物，因此其用藥市場隨著人口老齡化而逐漸擴(kuò)大，因此作為目前唯一治療中重度患者的鹽酸美金剛，其市場前景被一致看好，開發(fā)極有前途。
[0007]越來越多的證據(jù)表明谷氨酸能，特別是NMDA受體神經(jīng)傳遞功能異常引起神經(jīng)變性癡呆癥狀的出現(xiàn)及疾病進(jìn)展。美金剛為電壓依賴性，中等強(qiáng)度親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑，它可以阻斷神經(jīng)功能異常的谷氨酸水平病理性升高，具有以下特點(diǎn):
全新而完善的作用機(jī)制，只針對(duì)病理狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞有效。本品與目前市場中各類治療藥物的作用機(jī)制均不相同，為治療AD的唯一一個(gè)NMDA受體部分拮抗劑，也是作用于NMDA受體藥物中第一次用于治療AD者。它可以有效調(diào)節(jié)NMDA神經(jīng)遞質(zhì)，避免神經(jīng)細(xì)胞的過度刺激，減緩神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)行性惡化。與NMDA受體完全拮抗劑相比，它只對(duì)病理狀態(tài)的神經(jīng)通道產(chǎn)生作用，而不會(huì)影響生理性神經(jīng)通道改變，具有針對(duì)性強(qiáng)的特點(diǎn)。
[0008]為唯--個(gè)治療重度老年癡呆癥患者的藥物。目前臨床常用藥物主要為腦循環(huán)改善劑和膽堿能增強(qiáng)劑。但這兩類藥物只能針對(duì)輕中度患者，對(duì)重度老年癡呆癥患者無效。由于目前AD的診斷還很不明確，結(jié)果表現(xiàn)為大多數(shù)患者一經(jīng)診斷即為中度患者，采用腦循環(huán)改善劑和膽堿能增強(qiáng)劑的效果較弱。鹽酸美金剛采用不同作用機(jī)制，可以產(chǎn)生不同的效果，臨床試驗(yàn)(252名患者,28周)亦證實(shí)，患者應(yīng)用本品治療后，認(rèn)知能力、生活能力均明顯改善。有效率比安慰劑組高2-3倍。
[0009]可以減輕患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和人員負(fù)擔(dān)。老年癡呆患者診斷時(shí)通常已經(jīng)是中度，表現(xiàn)為日常生活器械活動(dòng)如購物、做飯等的困難。隨后，大多數(shù)患者不能正常穿衣服，隨著病情的繼續(xù)發(fā)展，患者煩躁不安，表現(xiàn)為真正的穿衣和沐浴困難，最后，發(fā)展為尿失禁。典型患者變得越來越難以控制日常社會(huì)生活，需要家屬或護(hù)理人員的照顧。鹽酸美金剛的臨床試驗(yàn)(166名患者，12周)顯示，給藥組患者日常生活能力明顯改善，對(duì)護(hù)理的依賴降低，因此可以避免家屬花費(fèi)大量的時(shí)間和金錢來照顧患者。
[0010]鹽酸美金剛由Merz公司開發(fā)，用于治療老年癡呆?，F(xiàn)已在德國、盧森堡(1982)、南韓(1984)及巴基斯坦(1986)上市，商品名為Akatinol。鹽酸美金剛在世界其他國家(除日本及美國外)用于治療AD、神經(jīng)性疼痛及AIDS相關(guān)癡呆的銷售許可授權(quán)給Lundbeck公司。2002年本品在歐洲其他國家獲準(zhǔn)上市。國外還在研制美金剛的其他用途，如糖尿病性神經(jīng)疼痛，ADIS相關(guān)癡呆等。Allergan公司獲得了鹽酸美金剛在眼科的應(yīng)用的世界獨(dú)家銷售權(quán)。
[0011]已上市場的鹽酸美金剛制劑適應(yīng)癥是用于治療中至重度阿爾茨海默癥。通常而言，該制劑應(yīng)由對(duì)阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方并指導(dǎo)患者使用?；颊呱磉呌邪磿r(shí)監(jiān)督患者服藥的照料者的情況下才能開始治療。應(yīng)按照現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南對(duì)癡呆進(jìn)行診斷。通常開始治療的推薦劑量為5mg/天，推薦的靶劑量為20mg/天，推薦劑量增加的最小間隔為I周。第I周，5mg/天(每天一次，晨服)；第2周，1mg/天(每日分2次服);第3周，15mg/天(早1mg,晚5mg);第4周，20mg/天(每日分2次服)。本品與食物同服或不同服均可。
[0012]目前臨床上可用的劑型有片劑、緩釋膠囊劑和口服液劑。鑒于本品主要用于老年患者，而老年患者用藥順應(yīng)性是需要特別關(guān)注的，因此，溶液型的口服液制劑是特別方便的。
[0013]然而，由于水的存在，容易給藥物制劑的品質(zhì)帶來問題。因此，本領(lǐng)域仍然期待有新的方法特別是為鹽酸美金剛提供新的給藥方案，以有效地治療中度至重度阿爾茨海默癥。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0014]本發(fā)明的目的在于提供一種新的方法特別是為鹽酸美金剛提供新的給藥方案，以有效地治療中度至重度阿爾茨海默癥。例如，本發(fā)明的目的在于提供一種新的鹽酸美金剛藥物組合物例如其口服液，期待該藥物組合物具有優(yōu)良的藥學(xué)性質(zhì)例如具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性和/或具有優(yōu)良的生物學(xué)效果，例如具有優(yōu)良的口服吸收效果，以便為臨床提供一種新的有效地治療中度至重度阿爾茨海默癥的鹽酸美金剛給藥方案。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明方法至少可以獲得上述一個(gè)方面的技術(shù)效果，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0015]為此，本發(fā)明第一方面提供了一種鹽酸美金剛口服溶液，其包括:鹽酸美金剛、酸堿調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、防腐劑、和水。
[0016]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其每10ml中鹽酸美金剛的量為5?500mg，例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約40mg、約50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg。
[0017]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中酸堿調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、氫氧化鈉、三乙胺、精氨酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉等等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液中使用的酸堿調(diào)節(jié)劑選自:枸櫞酸、枸櫞酸鈉、及其組合。
[0018]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中酸堿調(diào)節(jié)劑的量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使PH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將本發(fā)明口服液調(diào)節(jié)pH值到特定范圍內(nèi)時(shí)，才能獲得本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)效果例如優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0019]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中調(diào)味劑選自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精鈉、甜菊苷、蔗糖素(又稱氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄荷香精、檸檬香精、巧克力香精等)等等及其組合。
[0020]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中調(diào)味劑的量根據(jù)所用調(diào)味劑的具體品種確定，例如對(duì)于使用蔗糖為調(diào)味劑時(shí)可以使用較大的量(例如5000mg/100ml)，而對(duì)于例如糖精鈉時(shí)可以使用較小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本發(fā)明口服溶液每10ml中調(diào)味劑的量為I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0021]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中防腐劑選自:苯甲酸及其鹽例如苯甲酸鈉、泥泊金類(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其組合。
[0022]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其每10ml中防腐劑量通常為l(TlOOOmg，例如為2(T500mg，例如為5(T250mg。
[0023]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中所述水是作為注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液體積擴(kuò)增到規(guī)定值，特別是對(duì)于以水為溶媒的口服溶液，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員在描述注口服溶液中的水的量時(shí)，通常不作具體描述，或者僅僅是指出其量是適量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“適量，加至10ml ”等類似表述。
[0024]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中還可以包含磷月旨。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰膽堿。
[0025]在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自天然磷脂或合成磷脂中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述天然磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷月旨、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine, PC)、氫化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸絲氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、腦磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰膽堿(POPC)、蛋黃卵磷脂、油酰磷脂酰膽堿(POPC)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂。
[0026]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其每10ml中磷脂的量為(TlOOOmg，例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為l(Tl00mg，例如為l(T50mg。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在口服溶液中添加本發(fā)明所述磷脂可以非常有益地改善本發(fā)明口服溶液的穩(wěn)定性，特別是可以使得產(chǎn)品中的雜質(zhì)在貯藏期增長更緩慢。另外，本發(fā)明鹽酸美金剛的水溶性相當(dāng)好，但是磷脂的水溶性明顯地是非常低的，例如已經(jīng)粗略地測定，鹽酸美金剛在水中的溶解度是上述各種磷脂水溶解度的100倍以上。因此,從這個(gè)溶解性的角度講,在本發(fā)明口服溶液中添加磷脂類物質(zhì)并不是以增加藥物溶解度為目的。然而本發(fā)明還出人意料地發(fā)現(xiàn)，添加適量磷脂的口服溶液與未添加磷脂的口服溶液相比，在動(dòng)物的體內(nèi)測試中呈現(xiàn)顯著更好的吸收，呈現(xiàn)顯著更高的生物利用度。上述改善產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性以及改善本發(fā)明活性成分條件下的生物學(xué)性質(zhì)，是現(xiàn)有技術(shù)完全無法解釋的、也完全無法預(yù)見的。
[0027]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中還可以包含著色齊U，以賦予組合物以明顯的顏色，各種類型的色淀是可以選擇的，它們的量也是本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？梢匀菀椎卮_定的。
[0028]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其每10ml中包含: 鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0029]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其每10ml中包含: 鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 25Omg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
磷脂，其量為(TlOOOmg (例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為I (Tl OOmg,例如為10^50mg)。
[0030]調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0031]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其中還可以包含選自下列的多羥基醇:甘油、丙二醇及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含的多羥基醇的量可以是(TlOOOmg，例如是l(Tl00mg。
[0032]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，活性成分含量維持在初始含量的90%以上，例如維持在初始含量的92%以上，例如維持在初始含量的95%以上。上述短語“活性成分含量維持在初始含量的90%以上”是指樣品6月時(shí)相對(duì)于O月時(shí)的相對(duì)含量(%)，該相對(duì)含量可用下式計(jì)算:相對(duì)含量(%) = (6月含量+0月含量)X 100%。
[0033]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸美金剛口服溶液，其在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量不超過100%，例如不超過80%，例如不超過75%。術(shù)語“總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:對(duì)于該口服溶液中的全部有關(guān)物質(zhì)，其在6月的量減去O月的量所得的差值再除以O(shè)月的量再乘以100%所得的百分?jǐn)?shù)。
[0034]進(jìn)一步地，本發(fā)明第二方面提供了改進(jìn)鹽酸美金剛口服溶液穩(wěn)定性的方法。
[0035]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液，其包括:鹽酸美金剛、酸堿調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、防腐劑、和水。
[0036]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液其每10ml中鹽酸美金剛的量為5?500mg，例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg。
[0037]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，酸堿調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、氫氧化鈉、三乙胺、精氨酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉等等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液中使用的酸堿調(diào)節(jié)劑選自:枸櫞酸、枸櫞酸鈉、及其組合。
[0038]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，酸堿調(diào)節(jié)劑的量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到
3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將本發(fā)明口服液調(diào)節(jié)PH值到特定范圍內(nèi)時(shí)，才能獲得本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)效果例如優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0039]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，調(diào)味劑選自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精鈉、甜菊苷、蔗糖素(又稱氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄荷香精、檸檬香精、巧克力香精等)等等及其組合。
[0040]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，調(diào)味劑的量根據(jù)所用調(diào)味劑的具體品種確定，例如對(duì)于使用蔗糖為調(diào)味劑時(shí)可以使用較大的量(例如5000mg/100ml)，而對(duì)于例如糖精鈉時(shí)可以使用較小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本發(fā)明口服溶液每10ml中調(diào)味劑的量為I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0041]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，防腐劑選自:苯甲酸及其鹽例如苯甲酸鈉、泥泊金類(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其組合。
[0042]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液每10ml中防腐劑量通常為l(Tl000mg，例如為2(T500mg，例如為50?250mg。
[0043]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，所述水是作為注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液體積擴(kuò)增到規(guī)定值，特別是對(duì)于以水為溶媒的口服溶液，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員在描述注口服溶液中的水的量時(shí)，通常不作具體描述，或者僅僅是指出其量是適量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“適量，加至100ml”等類似表述。
[0044]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其是通過向所述口服溶液中添加磷脂以使該鹽酸美金剛口服溶液化學(xué)穩(wěn)定性提高的方式實(shí)現(xiàn)的。
[0045]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其使所述鹽酸美金剛口服溶液在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，活性成分含量維持在初始含量的90%以上，例如維持在初始含量的92%以上，例如維持在初始含量的95%以上。
[0046]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其使所述鹽酸美金剛口服溶液在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量不超過100%，例如不超過80%，例如不超過75%。術(shù)語“總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:對(duì)于該口服溶液中的全部有關(guān)物質(zhì)，其在6月的量減去O月的量所得的差值再除以O(shè)月的量再乘以100%所得的百分?jǐn)?shù)。
[0047]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰膽堿。
[0048]在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自天然磷脂或合成磷脂中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述天然磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷月旨、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine, PC)、氫化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸絲氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、腦磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰膽堿(POPC)、蛋黃卵磷脂、油酰磷脂酰膽堿(POPC)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂。
[0049]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中鹽酸美金剛口服溶液每10ml中磷脂的量為(TlOOOmg，例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為l(Tl00mg，例如為l(T50mg。
[0050]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，還可以包含著色劑，以賦予組合物以明顯的顏色，各種類型的色淀是可以選擇的，它們的量也是本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？梢匀菀椎卮_定的。
[0051]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含:
鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
調(diào)味劑，其量為I?5000mg(例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0052]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含:
鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
磷脂，其量為(TlOOOmg (例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為I (Tl OOmg,例如為10^50mg)。
[0053]調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0054]進(jìn)一步地，本發(fā)明第三方面提供了磷脂在制備穩(wěn)定的鹽酸美金剛口服溶液中的用途。
[0055]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液，其包括:鹽酸美金剛、酸堿調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、防腐劑、和水。
[0056]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液其每10ml中鹽酸美金剛的量為5?500mg，例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg。
[0057]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，酸堿調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、氫氧化鈉、三乙胺、精氨酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉等等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液中使用的酸堿調(diào)節(jié)劑選自:枸櫞酸、枸櫞酸鈉、及其組合。
[0058]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，酸堿調(diào)節(jié)劑的量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到
3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將本發(fā)明口服液調(diào)節(jié)PH值到特定范圍內(nèi)時(shí)，才能獲得本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)效果例如優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0059]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，調(diào)味劑選自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精鈉、甜菊苷、蔗糖素(又稱氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄荷香精、檸檬香精、巧克力香精等)等等及其組合。
[0060]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，調(diào)味劑的量根據(jù)所用調(diào)味劑的具體品種確定，例如對(duì)于使用蔗糖為調(diào)味劑時(shí)可以使用較大的量(例如5000mg/100ml)，而對(duì)于例如糖精鈉時(shí)可以使用較小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本發(fā)明口服溶液每10ml中調(diào)味劑的量為I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0061]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，防腐劑選自:苯甲酸及其鹽例如苯甲酸鈉、泥泊金類(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其組合。
[0062]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液每10ml中防腐劑量通常為l(Tl000mg，例如為2(T500mg，例如為50?250mg。
[0063]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液中，所述水是作為注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液體積擴(kuò)增到規(guī)定值，特別是對(duì)于以水為溶媒的口服溶液，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員在描述注口服溶液中的水的量時(shí)，通常不作具體描述，或者僅僅是指出其量是適量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“適量，加至100ml”等類似表述。
[0064]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其是通過向所述口服溶液中添加磷脂以使該鹽酸美金剛口服溶液化學(xué)穩(wěn)定性提高的方式實(shí)現(xiàn)的。
[0065]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰膽堿。
[0066]在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自天然磷脂或合成磷脂中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述天然磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷月旨、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine, PC)、氫化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸絲氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、腦磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰膽堿(POPC)、蛋黃卵磷脂、油酰磷脂酰膽堿(POPC)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂。
[0067]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中鹽酸美金剛口服溶液每10ml中磷脂的量為(TlOOOmg，例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為l(Tl00mg，例如為l(T50mg。
[0068]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中使所述鹽酸美金剛口服溶液在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，活性成分含量維持在初始含量的90%以上，例如維持在初始含量的92%以上，例如維持在初始含量的95%以上。
[0069]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中使所述鹽酸美金剛口服溶液在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量不超過100%，例如不超過80%，例如不超過75%。術(shù)語“總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:對(duì)于該口服溶液中的全部有關(guān)物質(zhì)，其在6月的量減去O月的量所得的差值再除以O(shè)月的量再乘以100%所得的百分?jǐn)?shù)。
[0070]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，還可以包含著色劑，以賦予組合物以明顯的顏色，各種類型的色淀是可以選擇的，它們的量也是本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？梢匀菀椎卮_定的。
[0071]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含:
鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 100mg、約 150mg、約 200mg、約 25Omg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0072]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的用途，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含: 鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
磷脂，其量為(TlOOOmg (例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為I (Tl OOmg,例如為10^50mg)。
[0073]調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0074]進(jìn)一步地，本發(fā)明第四方面提供了制備鹽酸美金剛口服溶液中的方法。
[0075]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中包括:鹽酸美金剛、酸堿調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、防腐劑、和水。
[0076]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中鹽酸美金剛的量為5?500mg，例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg。
[0077]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，酸堿調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、氫氧化鈉、三乙胺、精氨酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉等等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液中使用的酸堿調(diào)節(jié)劑選自:枸櫞酸、枸櫞酸鈉、及其組合。
[0078]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，酸堿調(diào)節(jié)劑的量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將本發(fā)明口服液調(diào)節(jié)PH值到特定范圍內(nèi)時(shí)，才能獲得本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)效果例如優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0079]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，調(diào)味劑選自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精鈉、甜菊苷、蔗糖素(又稱氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄荷香精、檸檬香精、巧克力香精等)等等及其組合。
[0080]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，調(diào)味劑的量根據(jù)所用調(diào)味劑的具體品種確定，例如對(duì)于使用蔗糖為調(diào)味劑時(shí)可以使用較大的量(例如5000mg/100ml)，而對(duì)于例如糖精鈉時(shí)可以使用較小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本發(fā)明口服溶液每10ml中調(diào)味劑的量為I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0081]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，防腐劑選自:苯甲酸及其鹽例如苯甲酸鈉、泥泊金類(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其組合。
[0082]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中每10ml中防腐劑量通常為l(Tl000mg，例如為2(T500mg，例如為50?250mg。
[0083]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，所述水是作為注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液體積擴(kuò)增到規(guī)定值，特別是對(duì)于以水為溶媒的口服溶液，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員在描述注口服溶液中的水的量時(shí)，通常不作具體描述，或者僅僅是指出其量是適量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“適量，加至100ml”等類似表述。
[0084]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中，還可以包含磷脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰膽堿。
[0085]在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自天然磷脂或合成磷脂中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述天然磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷月旨、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述合成磷脂是選自下列中的一種或多種:硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰膽堿，或硬脂酰和/或棕櫚酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine, PC)、氫化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸絲氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、腦磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰膽堿(POPC)、蛋黃卵磷脂、油酰磷脂酰膽堿(POPC)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂。
[0086]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中磷脂的量為(TlOOOmg，例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為l(Tl00mg，例如為l(T50mg。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在口服溶液中添加本發(fā)明所述磷脂可以非常有益地改善本發(fā)明口服溶液的穩(wěn)定性，特別是可以使得產(chǎn)品中的雜質(zhì)在貯藏期增長更緩慢。另外，本發(fā)明鹽酸美金剛的水溶性相當(dāng)好，但是磷脂的水溶性明顯地是非常低的，例如已經(jīng)粗略地測定，鹽酸美金剛在水中的溶解度是上述各種磷脂水溶解度的100倍以上。因此,從這個(gè)溶解性的角度講，在本發(fā)明口服溶液中添加磷脂類物質(zhì)并不是以增加藥物溶解度為目的。然而本發(fā)明還出人意料地發(fā)現(xiàn)，添加適量磷脂的口服溶液與未添加磷脂的口服溶液相比，在動(dòng)物的體內(nèi)測試中呈現(xiàn)顯著更好的吸收，呈現(xiàn)顯著更高的生物利用度。上述改善產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性以及改善本發(fā)明活性成分條件下的生物學(xué)性質(zhì)，是現(xiàn)有技術(shù)完全無法解釋的、也完全無法預(yù)見的。
[0087]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液中還可以包含著色劑，以賦予組合物以明顯的顏色，各種類型的色淀是可以選擇的，它們的量也是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常可以容易地確定的。
[0088]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含:
鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
調(diào)味劑，其量為I?5000mg(例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0089]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含:
鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)；
酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)；
磷脂，其量為(TlOOOmg(例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為l(Tl00mg，例如為10^50mg)。
[0090]調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)；
水，適量,加至100ml。
[0091]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，活性成分含量維持在初始含量的90%以上，例如維持在初始含量的92%以上，例如維持在初始含量的95%以上。
[0092]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液在40° C避光條件下放置6個(gè)月后，總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量不超過100%，例如不超過80%，例如不超過75%。術(shù)語“總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:對(duì)于該口服溶液中的全部有關(guān)物質(zhì)，其在6月的量減去O月的量所得的差值再除以O(shè)月的量再乘以100%所得的百分?jǐn)?shù)。
[0093]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸美金剛口服溶液如本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述。
[0094]根據(jù)本發(fā)明第四方面任一實(shí)施方案的方法，其包括以下步驟:
(1)使鹽酸美金剛、調(diào)味劑、防腐劑、和任選的其它輔料加至處方量的約80%的水中，攪拌使溶解；
(2)向所得溶液中添加酸堿調(diào)節(jié)劑并監(jiān)測溶液的pH值使其達(dá)到處方規(guī)定的pH值范圍；
(3)補(bǔ)加水至全量，較驗(yàn)溶液的pH值，必要時(shí)再添加酸堿調(diào)節(jié)劑以使溶液達(dá)到處方規(guī)定的PH值范圍，即得。
[0095]在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語言描述上與下文【具體實(shí)施方式】部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開完全可以概括出以上所述方法步驟。
[0096]本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0097]本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
[0098]鹽酸美金剛(Memantine Hydrochloride)屬于NMDA受體調(diào)控藥物，目前在臨床上用于治療中至重度阿爾茨海默癥。
[0099]美金剛對(duì)動(dòng)物行為學(xué)的影響:腹腔注射美金剛5mg/kg可以預(yù)防雙側(cè)鉗夾頸總動(dòng)脈(BCCA)引起的大鼠逃生潛伏期延長。腹腔注射美金剛30mg/kg可以預(yù)防BCCA引起的大鼠游泳距離的延長，使其在側(cè)壁區(qū)域游泳的時(shí)間正?；?。腹腔注射美金剛30mg/kg可以預(yù)防結(jié)扎頸總動(dòng)脈引起的大鼠逃生潛伏期延長。術(shù)后皮下注射阿撲嗎啡0.4mg/kg共12個(gè)月，可以增加BCCA組動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力，手術(shù)前預(yù)先給予30mg/kg美金剛可以防止這種情況的發(fā)生。
[0100]美金剛對(duì)缺血腦神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用:缺血前I小時(shí)腹腔注射10mg/kg美金剛可以明顯減輕神經(jīng)元的損傷作用，20mg/kg腹腔注射的作用更為明顯。缺血后馬上腹腔注射10mg/kg美金剛可以產(chǎn)生同樣作用，而20mg/kg則無此作用。美金剛可以劑量依賴性保護(hù)培養(yǎng)的神經(jīng)元，使其免受低氧損傷，在Ι.ΟμπιοΙ/1時(shí)仍有活性。
[0101]美金剛作用機(jī)制:美金剛8μΜ可以選擇性減少海馬細(xì)胞對(duì)200μΜ NMDA的總電流反應(yīng)。美金剛對(duì)ΙΟΟμΜ NMDA總電流反應(yīng)的阻斷作用為濃度依賴性的，IC50為2.92 ±0.05 μ M0 8 μ M美金剛可以使NMDA的濃度反應(yīng)曲線右移，提示有非競爭性抑制作用。
[0102]給雄性Sprague Dawley大鼠單次灌胃鹽酸美金剛0.5_12mg/kg,吸收迅速,在給藥后0.5-2小時(shí)血漿藥物濃度達(dá)到峰值。尿液中和糞便中的放射性比例為4:1，可見，美金剛大約有80%被吸收，與給藥劑量無關(guān)。
[0103]給雄性Sprague Dawley大鼠單次灌胃14C標(biāo)記的鹽酸美金剛12mg/kg, 24小時(shí)后分布濃度最高(0.4-0.9mg/kg)的組織有:睪丸、肺、肝臟、腎以及腸內(nèi)脂肪組織。分布濃度較低(0.3-0.8mg/kg)的組織是腦,肌肉和血液。在0.5mg/kg的劑量下,相對(duì)的組織器官藥物分布濃度與此類似；推測其在組織中的分布過程呈現(xiàn)線性的劑量依賴性。連續(xù)5天給藥，每天12mg/kg劑量,組織中的藥物濃度大約比單次給藥時(shí)提高的2.6倍。而連續(xù)10天給藥，每天0.5mg/kg,組織中藥物濃度大約比單次給藥時(shí)提高的2.1倍。10天連續(xù)給藥后組織中的藥物濃度不比5天連續(xù)給藥后測定的濃度高。連續(xù)給藥后，分布濃度最高的組織是睪丸，肺，肝臟和腎臟。
[0104]雄性Wistar大鼠單次灌胃14C標(biāo)記的鹽酸美金剛25或125mg/kg，或者單次靜脈內(nèi)給藥5mg/kg。分別在給藥后2，4，6，24小時(shí)測定放射性。結(jié)果，在25mg/kg劑量組給藥后2小時(shí),血衆(zhòng)藥物濃度達(dá)到峰值(1.6mcg eq/ml) ,24小時(shí)后降低到0.1mcg eq/ml。在125mg/kg劑量組血衆(zhòng)藥物峰濃度出現(xiàn)在6小時(shí)(8.58mcg eq/ml) ,24小時(shí)降低到1.50mcg eq/ml。大鼠放射自顯影測定(靜脈注射后5分鐘，口服給藥25mg/kg后的0.5，2，4，8，24和72小時(shí))結(jié)果表明，在口服給藥后2和4小時(shí)，放射性濃度大小依次為肺，肝臟，腎臟，腦，肌肉和淚腺。125mg/kg 口服給藥后，組織中的放射性濃度高低依次為肝臟，肺，腎臟，淚腺，腦，眼瞼，眼球，肌肉和紅細(xì)胞。24小時(shí)后在肺，肝臟，腎臟，淚腺和睪丸內(nèi)有痕跡量的放射性，72小時(shí)后只在肺還有放射性，但是在其它組織和器官檢測不到。靜脈注射后，放射性分布最高的器官依次是肺，腎臟，顎下腺，肌肉，心臟，淚腺，胰腺和胃腸組織。組織中的放射性高于血漿。眼球中的放射性主要集中于角膜，鞏膜/脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜，而晶狀體和玻璃體內(nèi)濃度則較低。
[0105]定量放射自顯影分析結(jié)果表明，單次給予白色和雜色大鼠14C標(biāo)記的美金剛80mg/kg后，很快被吸收并分布到組織中，兩個(gè)種系的大鼠均是在給藥后1-6小時(shí)組織中濃度達(dá)到高峰，只有在雜色大鼠的葡萄膜和有色皮膚中的藥物濃度是在給藥后6-12小時(shí)達(dá)到高峰。藥物濃度最高的組織依次是:兩個(gè)種系的大鼠的胃腸道，腎臟，尿道，肝臟，腎上腺，淚腺，哈氏腺，唾液腺和脾臟，以及雜色大鼠的眼睛尤其是葡萄膜內(nèi)。雜色大鼠眼睛中的放射性濃度高于白色大鼠。眼睛中的峰濃度是在給藥后6小時(shí)出現(xiàn)，雜色大鼠和白色大鼠分別為83.51mcg eq/g和8.81mcg eq/g。給藥后96小時(shí),兩個(gè)種系大鼠眼睛中的放射性分別降到5.6mcg eq/g和0.13mcg eq/g。在給藥后28天,雜色大鼠眼睛中仍然有痕跡量的放射性殘留(0.277mcg eq/g)。眼睛中的放射性大部分集中在葡萄膜。
[0106]單次靜脈注射給予妊娠新西蘭白兔10mg/47mcCi/kg的美金剛，觀察藥物在體內(nèi)組織的分布。結(jié)果表明，藥物在血漿中的達(dá)峰時(shí)間是I小時(shí)，以兩相方式消除。30分鐘后組織中濃度達(dá)到最高，按照濃度從高到低依次為:肺臟，卵巢，腦和肝臟。美金剛可以通過血腦屏障和胎盤屏障。給藥30分鐘后胎兔體內(nèi)美金剛濃度達(dá)到最高，此時(shí)血漿和肝臟藥物濃度與母體類似。
[0107]狒狒每天2次服用14C標(biāo)記的鹽酸美金剛5mg/kg，連續(xù)服用7天，在最后I次給藥后24小時(shí)藥物濃度最高的組織依次是:膽汁，結(jié)腸，腎臟，肝臟，肺臟，骨髓，脾臟，淋巴結(jié)，生殖腺，脊髓，胃內(nèi)容物，腦回，丘腦。最后I次給藥后96小時(shí)，藥物濃度最高的組織是膽汁，肺臟，腎臟，腎上腺，皮膚，脾臟，肝臟和結(jié)腸。
[0108]體外的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，美金剛與低濃度的黑色素(0.01277,0.1277，
0.5319mcmol/ml)有中等強(qiáng)度的親和作用，結(jié)合率分別為41.44%，19.75%，10.68%。
[0109]小鼠被經(jīng)口給予80mg/kg/天的鹽酸美金剛,每天I次,連續(xù)5天,在最后I次給藥后8小時(shí)收集尿液。大鼠被單次經(jīng)口給予80mg/kg/天的鹽酸美金剛，收集給藥后8小時(shí)的尿液。狒狒被經(jīng)口給予8mg/kg/天的鹽酸美金剛,每天I次,連續(xù)14天,收集最后I次給藥后24小時(shí)的尿液。
[0110]小鼠尿液中鑒定的主要代謝產(chǎn)物為MRZ2/373 (3_羥甲基代謝物，與美金剛有14.5%的相似),MRZ2/374 (4/8羥基位置異構(gòu)體，8.5%) ,MRZ2/525 (游離和結(jié)合型的N-羥基代謝物，6.6%)，另外有一小部分MRZ2/564的類似物(1_氨基_2_羥基-3，5 二甲基鹽酸金剛烷，2個(gè)異構(gòu)體，5.6%)以及11?22/677(1-氨基-2-羥基-5，7二甲基鹽酸金剛烷)或(1-氨基-3，5 二甲基-9-羥基-鹽酸金剛烷，5.6%)。大鼠尿液中主要代謝產(chǎn)物為MRZ2/373 (1-氨基-3-羥甲基-5-甲基鹽酸金剛烷，294%)，MRZ2/375(1-氨基-3-羰基-5-甲基-鹽酸金剛烷，54%)，MRZ2/374 (混合異構(gòu)體，1-氨基_3，5 二甲基-4/8-羥基-鹽酸金剛烷，48%)，MRZ2/325(l-N-(3，5- 二甲基)_葡萄糖苷，18.6%)。狒狒尿液中的主要代謝產(chǎn)物為 MRZ2/529 (II，1-硝基 _7_ 羥基 _3，5- 二甲基-金剛烷，505.6%)，MRZ2/374 (4/8-羥基-位置異構(gòu)體，188%)，MRZ2/373 (3-羥甲基代謝物，119%)，MRZ2/371 (1-氨基-3，5- 二甲基-7-羥基-鹽酸金剛烷，118%)，MRZ2/529 (1-硝基-7-羥基-3，5- 二甲基-金剛烷，67%)，MRZ2/524(45%)。
[0111]美金剛在小鼠、兔、狗、狒狒以及人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程。給分別單次經(jīng)口給予NMRI雄性小鼠20mg/kg(50uCi/動(dòng)物)，雄性兔子，比格狗和狒狒5mg/kg(100，600，400uCi/動(dòng)物)的14C標(biāo)記的美金剛。以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔收集血液，尿液和糞便，以研究藥代動(dòng)力學(xué)的一些參數(shù)。以雄性大鼠研究了鹽酸美金剛及其結(jié)構(gòu)類似化合物對(duì)氨基比林在肝微粒體酶系的代謝的影響，與鹽酸金剛的這一作用進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，金剛在體外降低氨基比林形成甲醛，而美金剛(11.84-13.59mg/kg/天)對(duì)來源于大鼠的微粒體的N-去甲基酶活性無影響。
[0112]小鼠經(jīng)口給與沒有標(biāo)記的美金剛(10mg/kg)，每天3次，持續(xù)7天，第8天時(shí)給與I次14C標(biāo)記的美金剛其余2次以及第9天再繼續(xù)給與未標(biāo)記的美金剛。測定呼氣，尿液，糞便，汗液以及組織中的放射性。結(jié)果表明，小鼠經(jīng)口給藥后48小時(shí)內(nèi)美金剛幾乎完全由腎臟和糞便中排泄。呼氣和組織中的放射性均在檢測限以下(分別小于0.1%和1.0% )。
[0113]雄性小鼠單次灌胃給與5mg/kg(10mcCi)的鹽酸美金剛，小型豬單次灌胃給與5mg/kg(200mcCi)的鹽酸美金剛,狒狒第I天單次灌胃給藥，第2_6天每天給藥2次,第7天再單次給藥，每次給藥劑量均為5mg/kg(10mcCi)。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)收集血液(豬、狒狒)，尿液(小鼠、豬、狒狒)，糞便(小鼠、豬、狒狒)以及組織(狒狒)樣本。結(jié)果表明，在小鼠，給藥后的24小時(shí)內(nèi)腎臟的累積排泄率為57-76%，糞便中的累積排泄率為13-18%，而給藥后48小時(shí)腎臟的累積排泄率為65-88%，糞便中累積排泄率為15-28%。在狒狒，給藥后24小時(shí)的腎臟和糞便累積排泄率為31-50%，48小時(shí)為77-89%。在小型豬，給藥后24小時(shí)，尿液中的排泄率為83-85%，48小時(shí)為89-94%，糞便中的排泄率在給藥后24和48小時(shí)分別為2%和5%，給藥后24小時(shí)和48小時(shí)在尿液和糞便中的累積排泄率分別為85-86%和94-99%。
[0114]另外一組比較藥代動(dòng)力學(xué)和代謝研究表明，對(duì)于小鼠，兔和狗，給藥后48小時(shí)14C標(biāo)記美金剛幾乎全部在腎臟和糞便中排泄，而對(duì)于狒狒，在給藥后72小時(shí)腎臟和糞便中的放射性只有59-76%。
[0115]對(duì)于雄性Sprague Dawley大鼠，灌胃給與0.5_12mg/kg的14C標(biāo)記的美金剛,給藥后24小時(shí)放射性幾乎完全被消除。在尿液和糞便中的放射性比例大約是4:1，在1-1Omg/kg之間，與給藥劑量和給藥次數(shù)無關(guān)。
[0116]在人體藥代動(dòng)力學(xué)方面,分別進(jìn)行5mg、10mg、20mg三個(gè)劑量組的單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)和1mg的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)。
[0117]將20名健康受試者(男女各半)隨機(jī)分為1、II兩組，每組10名，男、女受試者各5名，I組先服用5mg劑量的鹽酸美金剛口服溶液(5mg/支X I)，經(jīng)3周清洗期后服用20mg劑量的鹽酸美金剛口服溶液(5 mg/支X4)。II組先服用1mg劑量的鹽酸美金剛口服溶液(5mg/支X 2)，然后進(jìn)行多次連續(xù)給藥試驗(yàn)。受試者于服藥前Oh及服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，24，48，72，144，216，288小時(shí)自肘靜脈分別取血約4ml，置肝素化離心管中，4000r/min離心分取血漿，_20°C避光保存供血藥濃度測定用。
[0118]結(jié)果表明，單次口服5mg、10mg、20mg劑量的鹽酸美金剛口服溶液后，三個(gè)劑量組的達(dá)峰時(shí)間、消除半衰期及體內(nèi)平均駐留時(shí)間均不存在顯著性差異；在5-20!^劑量范圍內(nèi)美金剛的AUC0-288、Cmax均與劑量呈線性關(guān)系，故屬線性藥動(dòng)學(xué)特征。男、女受試者的主要藥動(dòng)參數(shù)無顯著性差異，性別差異不影響美金剛在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程。鹽酸美金剛口服溶液多次給藥后第20天即可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)度DF為0.22±0.09，說明鹽酸美金剛口服溶液連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，血藥濃度比較平穩(wěn)，血藥濃度波動(dòng)較小。多次給藥后美金剛的人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)除Cmax外均無顯著性差異，而且多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，一個(gè)給藥間隔的曲線下面積(AUCss)與單次給藥的AUCO-c?無差異，以上結(jié)果說明美金剛在體內(nèi)吸收和消除不隨多次給藥而變化。但多次給藥后Cssmax顯著增大，是單次給藥Cmax的8.2倍，累積系數(shù)R為8.3± 1.1，該結(jié)果表明由于美金剛在體內(nèi)消除半衰期很長(70小時(shí)左右)，多次給藥時(shí)間間隔遠(yuǎn)小于其半衰期(τ = 12 h)，故在多次給藥過程中美金剛在健康受試者體內(nèi)存在蓄積現(xiàn)象。
【具體實(shí)施方式】
[0119]通過下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。
[0120]下文制備步驟為了舉例的目的，并基于各舉例的可比較性而作了某些具體描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識(shí)完全可以從中概括得到本發(fā)明制備水針劑的方法。在下面配液制備各種組合物中，如未另外說明，每批的總配液量為10000ml。但是列明配方和制備過程時(shí)，對(duì)于口服溶液劑，以每10ml藥液中的組成闡明配方和制法。在分裝時(shí)，每瓶藥液量為 1mlo
[0121]一、檢杳方法
1、【含暈測定】法
以下【含量測定】法可用于測定各種物料特別是本發(fā)明口服溶液劑中活性成分鹽酸美金剛的含量。
[0122]【含量測定】:
照《中國藥典2010年版》二部附錄V E氣相色譜法測定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱，氫火焰離子化檢測器，柱溫為200°C (保留7min)，檢測器溫度為250°C，進(jìn)樣口溫度為220°C，分流比10:I;理論板數(shù)按鹽酸美金剛峰計(jì)算應(yīng)不低于10000 ;鹽酸美金剛與內(nèi)標(biāo)物的分離度應(yīng)符合要求。
[0123]內(nèi)標(biāo)溶液的制備:取萘，加氯仿制成每Iml中約含0.2mg的溶液，即得；
對(duì)照品溶液的制備:精密稱取鹽酸美金剛對(duì)照品12.5mg，置25ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得；
測定法:精密量取對(duì)照品溶液和鹽酸美金剛口服液各2ml，分置1ml具塞試管中，分別加5mol/L的氫氧化鈉溶液2ml，搖勻，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液3ml，渦旋振蕩混合5min，靜置5min，分取氯仿層，分別精密量取?μ?，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖；按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0124]2、【有關(guān)物質(zhì)檢杳法】
以下【有關(guān)物質(zhì)檢查法】法可用于測定各種物料特別是本發(fā)明口服溶液劑中的雜質(zhì)含量。
[0125]【有關(guān)物質(zhì)檢查法】:
照《中國藥典2010年版》二部附錄V E氣相色譜法測定；
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn):用聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱，氫火焰離子化檢測器，程序升溫:在150°C保持5分鐘，以每分鐘5°C的速度升至260°C，保持35分鐘；檢測器溫度為300°C，進(jìn)樣口溫度為240°C ;理論塔板數(shù)按鹽酸美金剛峰計(jì)算，應(yīng)不低于10000 ；鹽酸美金剛與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；
測定法:取本品20ml置水浴上蒸至約1ml，加水適量轉(zhuǎn)移至1ml具塞試管中，加入5mol/L的氫氧化鈉溶液Iml,搖勻,精密加入氯仿Iml,潤旋振蕩混合5min,靜置5min,分取氯仿層，作為供試品溶液；精密量取?μ?，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍；扣除溶劑峰和輔料峰，按百分面積歸一化法計(jì)算各單一雜質(zhì)的含量，并計(jì)算總雜質(zhì)含量。
[0126]二、口服溶液劑的制備實(shí)施例實(shí)施例1:制備鹽.酸美金剛口服溶液配方:
鹽酸美金剛50mg,
枸櫞酸200mg (最終藥液的pH值為4.05)，
大豆卵磷脂25mg，
鹿糖素20mg,
苯甲酸鈉150mg,
水,適量加至100ml。
[0127]制法:
(1)將除了酸堿調(diào)節(jié)劑以外的各物料加入到80%的純化水中，攪拌使溶解；
(2)向所得溶液中添加酸堿調(diào)節(jié)劑并監(jiān)測溶液的pH值使其達(dá)到處方規(guī)定的pH值范圍；
(3)補(bǔ)加水至全量，較驗(yàn)溶液的pH值，必要時(shí)再添加酸堿調(diào)節(jié)劑以使溶液達(dá)到處方規(guī)定的PH值范圍(酸堿調(diào)節(jié)劑實(shí)際使用量如配方所述)，即得，該口服溶液樣品可標(biāo)記為Exl0
[0128]補(bǔ)充例1:制備鹽酸美金剛口服溶液配方:
鹽酸美金剛50mg,
枸櫞酸200mg (最終藥液的pH值為4.05)，
鹿糖素20mg,
苯甲酸鈉150mg,
水,適量加至100ml。
[0129]制法:參考實(shí)施例1的方法，不同的僅是不加磷脂，所得口服溶液樣品可標(biāo)記為BH。
[0130]補(bǔ)充例2:制備鹽酸美金剛口服溶液
參考實(shí)施例1的配方和制法，不同的僅是將其中的磷脂用量改為lmg、2mg、5mg、10mg、20mg、35mg、50mg、75mg、lOOmg、200mg，所得10個(gè)口服溶液樣品可依次分別標(biāo)記為B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B20。
[0131]補(bǔ)充例3:制備鹽酸美金剛口服溶液
參考實(shí)施例1的配方和制法，不同的僅是將其中的枸櫞酸的用量調(diào)整或者必要時(shí)配合使用枸櫞酸鈉，以使溶液的PH值分別為pH2.0、pH2.5、pH3.0、pH3.5、pH3.8、pH4.5、pH5.0、pH5.5、pH6.0，所得10個(gè)口服溶液樣品可依次分別標(biāo)記為B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39ο
[0132]補(bǔ)充例4:制備鹽酸美金剛口服溶液
參考補(bǔ)充例3的配方和制法，不同的僅是將其中的枸櫞酸替換為酒石酸并且調(diào)節(jié)溶液的PH值分別為pH3.0、pH3.5、pH3.8、pH4.5、pH5.0，所得5個(gè)口服溶液樣品可依次分別標(biāo)記為 B41、B42、B43、B44、B45。
[0133]補(bǔ)充例5:制備鹽酸美金剛口服溶液
分別照CN1935130A(中國專利申請(qǐng)?zhí)?00510105311.5，萬全)說明書實(shí)施例1、實(shí)施例
2、實(shí)施例3的配方和制法，制備得到3個(gè)口服溶液樣品可依次分別標(biāo)記為B51、B52、B53。
[0134]實(shí)施例2:制備鹽酸美金剛口服溶液
參考實(shí)施例1的配方和制法，不同的僅是將其中的磷脂改為等量的蛋黃卵磷脂，調(diào)味劑鹿糖素改為鹿糖100mg,防腐劑苯甲酸鈉改為泥泊金乙酯75mg和泥泊金丙酯75mg組合，制備得到口服溶液樣品標(biāo)記為Ex2。
[0135]試驗(yàn)例1:考察本發(fā)明鹽.酸美金剛口服溶液的穩(wěn)定性
以上各種試樣，使用聚氯乙烯/聚乙烯復(fù)合瓶包裝，每瓶10ml，置于40° C、避光條件下放置6個(gè)月(在本發(fā)明中，此種相對(duì)于其貯藏溫度而言的高溫處置方式可稱為高溫6月、40° C6月、高溫6月處置、40° C6月處置等)，采用本發(fā)明的【含量測定】法和【有關(guān)物質(zhì)檢查法】，測定這些試樣在處置前(O月)、后出月)活性成分相對(duì)于標(biāo)示量的含量，以及在處置前(O月)、后(6月)總雜質(zhì)的含量。
[0136]對(duì)于每一個(gè)試樣，用下式計(jì)算其在6月時(shí)相對(duì)于O月時(shí)的相對(duì)含量(%)，其在本發(fā)明中亦可稱為6月殘余含量(%):
相對(duì)含量(%) = (6月含量+0月含量)X 100%
對(duì)于每一個(gè)試樣，用下式計(jì)算其在6月時(shí)的總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量(%):
總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量(%)=[出月總有關(guān)物質(zhì)含量一O月總有關(guān)物質(zhì)含量)+0月總有關(guān)物質(zhì)含量)]X 100%
結(jié)果:
(I)殘余含量(%):
對(duì)于Exl、Ex2、B24、B25、B26、B27、、B34、B35、B36這些具有本發(fā)明特征的鹽酸美金剛口服溶液，它們?cè)?月時(shí)相對(duì)于O月時(shí)的相對(duì)含量(%)均在97?100%范圍內(nèi)，例如Exl的殘余含量(%)為98.8% ；
對(duì)于B11、B21、B22、B23、B28、B29、B20這些不使用、少使用或過多使用磷脂的試樣，它們6月時(shí)的殘余含量(%)在83?89%范圍內(nèi)，特別是對(duì)于B11、B21、B22、B23四者，磷脂使用量越少殘余含量越低，而B28、B29、B20三者磷脂使用量越大亦呈現(xiàn)殘余含量越低的變化趨勢；可見，為使口服溶液獲得良好的穩(wěn)定性，磷脂的用量是需要精細(xì)調(diào)節(jié)的； 對(duì)于B31、B32、B33、B37、B38、B39這些pH值過低或者過高的試樣，它們6月時(shí)的殘余含量(%)在85?89%范圍內(nèi)，特別是對(duì)于B31、B32、B33三者，pH值越低殘余含量越低，而B37、B38、B39三者pH值越高亦呈現(xiàn)殘余含量越低的變化趨勢；可見，為使口服溶液獲得良好的穩(wěn)定性，藥液的PH值是需要精細(xì)調(diào)節(jié)的；
對(duì)于B41、B42、B43、B44、B45和B51、B52、B53這些不使用枸櫞酸作為酸堿調(diào)節(jié)劑所得的口服溶液或者是現(xiàn)有技術(shù)制備的口服溶液，它們6月時(shí)的殘余含量(%)在8217%范圍內(nèi)，并且無規(guī)律性可言；可見要獲得良好的穩(wěn)定性，即使改用類似的有機(jī)酸酒石酸，卻不能獲得如本發(fā)明所述的效果。
[0137]眾所周知，上述高溫處置試驗(yàn)是本領(lǐng)域經(jīng)典的試驗(yàn)，一般而言6月時(shí)的殘余含量(%) >90%時(shí)是可接受的，否則認(rèn)為產(chǎn)品不能滿足要求。
[0138](2)總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量(%):
對(duì)于Exl、Ex2、B24、B25、B26、B27、、B34、B35、B36這些具有本發(fā)明特征的鹽酸美金剛口服溶液，它們?cè)?月時(shí)總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量(%)均在31-67%范圍內(nèi)，例如Exl的總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量(%)為48.6% ；
對(duì)于B11、B21、B22、B23、B28、B29、B20這些不使用、少使用或過多使用磷脂的試樣，它們總有關(guān)物質(zhì)增加百分量在188?325%范圍內(nèi)，特別是對(duì)于B11、B21、B22、B23四者，磷脂使用量越少總有關(guān)物質(zhì)增加百分量越大，而B28、B29、B20三者磷脂使用量越大亦呈現(xiàn)總有關(guān)物質(zhì)增加百分量越大的變化趨勢；可見，為使口服溶液獲得良好的穩(wěn)定性，磷脂的用量是需要精細(xì)調(diào)節(jié)的；
對(duì)于B31、B32、B33、B37、B38、B39這些pH值過低或者過高的試樣，它們總有關(guān)物質(zhì)增加百分量在197?283%范圍內(nèi)，特別是對(duì)于B31、B32、B33三者，pH值越低總有關(guān)物質(zhì)增加百分量越大，而B37、B38、B39三者pH值越高亦呈現(xiàn)總有關(guān)物質(zhì)增加百分量越大的變化趨勢；可見，為使口服溶液獲得良好的穩(wěn)定性，藥液的PH值是需要精細(xì)調(diào)節(jié)的；
對(duì)于B41、B42、B43、B44、B45和B51、B52、B53這些不使用枸櫞酸作為酸堿調(diào)節(jié)劑所得的口服溶液或者是現(xiàn)有技術(shù)制備的口服溶液，它們6月時(shí)的總有關(guān)物質(zhì)增加百分量均在203^331%,并且無規(guī)律性可言；可見要獲得良好的穩(wěn)定性，即使改用類似的有機(jī)酸酒石酸，卻不能獲得如本發(fā)明所述的效果。
[0139]試驗(yàn)例2:考察本發(fā)明鹽.酸美金剛口服溶液的生物學(xué)性質(zhì)
參考李迎等的文獻(xiàn)[李迎，等，親水色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(HILIC-MS)定量測定大鼠血漿中美金剛濃度及藥代動(dòng)力學(xué)研究，軍事醫(yī)學(xué)，2011，Vol 35，Nol2:933-936]的方法，考察本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液的在大鼠的生物利用度。
[0140]試樣:Exl 口服液、Ex2 口服液、B51 口服液、鹽酸美金剛片(市售品，商品名為易倍申)，分為四組進(jìn)行試驗(yàn)。
[0141]方法:取大鼠20只，隨機(jī)分為四組，每組5只，分別給予上述四種藥物(片劑用水混懸至適宜體積給藥)。全部動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前禁食12h，灌胃給予各試樣以鹽酸美金剛計(jì)劑量為2mg/kg，每只大鼠完成一條藥-時(shí)曲線。于給藥前及給藥后5、10、20、40min及1、2、4、6和8h，眼眶靜脈取血約150ul，置含有肝素的抗凝試管中，3000 Xg離心15min，分離血漿，取血漿置于_20°C冰箱保存?zhèn)溆谩?yīng)用上述文獻(xiàn)的分析方法，測定了大鼠灌胃給藥前、后美金剛的血漿藥物濃度。藥代動(dòng)力血參數(shù)由WinNonlin5.0.1軟件按非房室模型處理，獲得每只動(dòng)物從O時(shí)至8小時(shí)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)這一期間的曲線下面積AUC，再計(jì)算每試驗(yàn)組的平均AUC，作為該組的AUC值。接著計(jì)算各組相對(duì)于片劑組的相對(duì)AUC，即各組AUC值除以片劑組AUC值再乘以100%所得的百分?jǐn)?shù)。
[0142]結(jié)果顯示，相對(duì)于易倍申片劑，Exl 口服液、Ex2 口服液、B51 口服液三者的相對(duì)AUC分別為165%、157%和103%?？梢姳景l(fā)明口服液具有出人意料的高生物利用度，而現(xiàn)有技術(shù)的口服溶液僅僅是與片劑相當(dāng)。
[0143]實(shí)施例3:制備鹽酸美金剛口服溶液配方:
鹽酸美金剛40mg,
枸櫞酸150mg (最終藥液的pH值為4.51)，
蛋黃卵磷脂50mg,
甜菊苷5mg,
三氯叔丁醇250mg，
水,適量加至100ml。
[0144]制法:基本上參照實(shí)施例1的方法進(jìn)行，制備得到口服溶液樣品標(biāo)記為Ex31。
[0145]另外，參照以上Ex3的配方和制法，不同的僅是調(diào)節(jié)枸櫞酸的用量使藥液的pH值分別為4.0和3.5，得到2個(gè)口服溶液樣品標(biāo)記為Ex32、Ex33。
[0146]實(shí)施例4:制備鹽酸美金剛口服溶液配方:
鹽酸美金剛250mg，
枸櫞酸250mg (最終藥液的pH值為3.51)，
蛋黃卵磷脂10mg，
山梨糖醇500mg,
草莓香精10mg，
苯甲醇50mg,
水,適量加至100ml。
[0147]制法:基本上參照實(shí)施例1的方法進(jìn)行，制備得到口服溶液樣品標(biāo)記為Ex41。
[0148]另外，參照以上Ex4的配方和制法，不同的僅是調(diào)節(jié)蛋黃卵磷脂的用量分別為25mg和50mg，得到2個(gè)口服溶液樣品標(biāo)記為Ex42、Ex43。
[0149]實(shí)施例5:制備鹽酸美金剛口服溶液配方:
鹽酸美金剛200mg，
枸櫞酸250mg (并加適量枸櫞酸鈉最終藥液的pH值為4.0)，
蛋黃卵磷脂10mg，
鹿糖/果糖(1/1組合使用)500mg,
草莓香精10mg，
苯甲醇50mg,
甘油20mg,
丙二醇50mg, 水,適量加至100ml。
[0150]制法:基本上參照實(shí)施例1的方法進(jìn)行，制備得到口服溶液樣品標(biāo)記為Ex51。
[0151]另外，參照以上Ex4的配方和制法，不同的是同時(shí)改變枸櫞酸用量(以pH值表示)和磷脂用量，得到2個(gè)口服溶液樣品標(biāo)記為Ex52 (pH3.5，磷脂40mg)、Ex53 (pH4.5，磷脂30mg)。
[0152]試驗(yàn)例3:考察本發(fā)明鹽.酸美金剛口服溶液的穩(wěn)定性
照上文試驗(yàn)例I的方法，考察以上實(shí)施例3飛所得全部試樣在經(jīng)高溫處置6個(gè)月后的殘余含量(%)和總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量(%)。
[0153]結(jié)果:以上實(shí)施例3飛所得全部鹽酸美金剛口服溶液試樣在6月時(shí)的殘余含量均在 96?100% 范圍內(nèi)，例如 Ex31 的殘余含量(%)為 98.3% ;Ex31、Ex32、Ex33、Ex41、Ex42、Ex43、Ex51、Ex52、Ex53全部試樣在6月時(shí)的總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量均在34-69%范圍內(nèi)，例如Ex31的總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量(%)為42.4%。
[0154]上述結(jié)果顯示，本發(fā)明鹽酸美金剛口服溶液具有優(yōu)良的特性，這種穩(wěn)定性是多種因素精密調(diào)節(jié)的結(jié)果。
[0155]以上通過本發(fā)明較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的精神作了詳細(xì)闡述。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，凡是根據(jù)本發(fā)明技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何修改、等同變化與修飾，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.鹽酸美金剛口服溶液，其包括:鹽酸美金剛、酸堿調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、防腐劑、和水。
2.權(quán)利要求1的鹽酸美金剛口服溶液，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)其每10ml中鹽酸美金剛的量為5?500mg，例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為 40?250mg,例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg ； (2)其中酸堿調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、氫氧化鈉、三乙胺、精氨酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉等等及其組合； (3)其中酸堿調(diào)節(jié)劑的量是使所得述溶液的pH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量； (4)其中調(diào)味劑選自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精鈉、甜菊苷、蔗糖素(又稱氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄荷香精、檸檬香精、巧克力香精等)等等及其組合； (5)所述口服溶液每10ml中調(diào)味劑的量為f5000mg，例如5?2000mg，例如5?100mg； (6)其中防腐劑選自:苯甲酸及其鹽例如苯甲酸鈉、泥泊金類(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其組合； (7)所述口服溶液每10ml中防腐劑量通常為l(Tl000mg，例如為2(T500mg，例如為50?250mg。
3.權(quán)利要求1至2的鹽酸美金剛口服溶液，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)其中還可以包含磷脂； 所述磷脂是選自下列中的一種或多種:大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷月旨、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰/棕櫚酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰膽堿； (2)所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂； (3)所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中磷脂的量為(TlOOOmg，例如為f500mg，例如為5?200mg，例如為l(Tl00mg，例如為l(T50mg。
4.權(quán)利要求1至3的鹽酸美金剛口服溶液，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)其中還可以包含著色劑； (2)其中還可以包含選自下列的多羥基醇:甘油、丙二醇及其組合； (3)所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含的多羥基醇的量可以是(TlOOOmg，例如是 I(TlOOmg ； (4)所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含: 鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 100mg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)， 酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)， 調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)， 防腐劑，其量為KTlOOOmg (例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)， 水,適量,加至10ml ； (5)所述鹽酸美金剛口服溶液每10ml中包含: 鹽酸美金剛，其量為5?500mg (例如為l(T400mg，例如為25?300mg，例如為4(T250mg，例如約 40mg、約 50mg、約 50mg、約 lOOmg、約 150mg、約 200mg、約 250mg)， 酸堿調(diào)節(jié)劑，其量是使所得述溶液的PH值達(dá)到2.5^5.5范圍內(nèi)的量(例如使pH值達(dá)到3.(Γ5.0范圍內(nèi)的量，例如使pH值達(dá)到3.5^4.5范圍內(nèi)的量)， 磷脂，其量為(TlOOOmg (例如為I?500mg，例如為5?200mg，例如為I (Tl OOmg,例如為10?50mg)； 調(diào)味劑，其量為I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)， 防腐劑，其量為KTlOOOmg(例如為2(T500mg，例如為5(T250mg)， 水，適量,加至100ml。
5.權(quán)利要求1至3的鹽酸美金剛口服溶液，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)所述鹽酸美金剛口服溶液在40°C避光條件下放置6個(gè)月后，活性成分含量維持在初始含量的90%以上，例如維持在初始含量的92%以上，例如維持在初始含量的95%以上； (2)所述鹽酸美金剛口服溶液在40°C避光條件下放置6個(gè)月后，總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量不超過100%，例如不超過80%，例如不超過75%。
6.改進(jìn)鹽酸美金剛口服溶液穩(wěn)定性的方法，該方法是通過向所述口服溶液中添加磷脂以使該鹽酸美金剛口服溶液化學(xué)穩(wěn)定性提高的方式實(shí)現(xiàn)的。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的鹽酸美金剛口服溶液如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述。
8.磷脂在制備穩(wěn)定的鹽酸美金剛口服溶液中的用途；進(jìn)一步地，所述的鹽酸美金剛口服溶液如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述。
9.權(quán)利要求8的用途，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)使所述鹽酸美金剛口服溶液在40°C避光條件下放置6個(gè)月后，活性成分含量維持在初始含量的90%以上，例如維持在初始含量的92%以上，例如維持在初始含量的95%以上； (2)使所述鹽酸美金剛口服溶液在40°C避光條件下放置6個(gè)月后，總有關(guān)物質(zhì)的增加百分量不超過100%，例如不超過80%，例如不超過75%。
10.制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述鹽酸美金剛口服溶液中的方法，其包括以下步驟: (1)使鹽酸美金剛、調(diào)味劑、防腐劑、和任選的其它輔料加至處方量的約80%的水中，攪拌使溶解； (2)向所得溶液中添加酸堿調(diào)節(jié)劑并監(jiān)測溶液的pH值使其達(dá)到處方規(guī)定的pH值范圍； (3)補(bǔ)加水至全量，較驗(yàn)溶液的pH值，必要時(shí)再添加酸堿調(diào)節(jié)劑以使溶液達(dá)到處方規(guī)定的PH值范圍，即得。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK104127376SQ201410377774
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年8月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月4日
【發(fā)明者】張永光, 熊曉濱, 逯忠祥, 柳莉, 張麗 申請(qǐng)人:煙臺(tái)榮昌制藥股份有限公司