硝基苯乙烯類衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的新用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類具有通式I所述結(jié)構(gòu)的硝基苯乙烯類衍生物的新用途，其對(duì)果糖-1,6-二磷酸酶具有較好的抑制效果，IC50最低可達(dá)0.36μM。其中，R1、R2、R4、R5為氫時(shí)，R3代表氫、甲氧基、羥基、二羥硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、氨基、氰基、甲硫基、芐氧基、羧基或2-硝基乙烯基；R1、R2為氫，R3為甲氧基，R5為硝基時(shí)，R4代表羥基或者甲氧甲酰氧基；R1、R2、R5為氫時(shí)，R3代表甲氧基、R4代表甲氧基或羥基；R1、R4為氫，R5為硝基時(shí)，R2、R3代表為羥基；R2為2-硝基乙烯基時(shí)，R1、R3、R4、R5為氫或者羥基。
【專利說明】硝基苯乙烯類衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的新用 途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類硝基苯乙烯類抑制劑的新用途，其對(duì)用于治療II型糖尿病靶酶 果糖-1，6-二磷酸酶具有較好的抑制效果。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種多基因調(diào)控的慢性代謝性疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)的高血糖及糖尿。 持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥的產(chǎn)生，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)病變及血管并發(fā)癥等。 據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)（IDF)盟統(tǒng)計(jì)，目前全世界約有2. 3億糖尿病患者，幾乎占全世界成人總數(shù) 的6%。我國(guó)糖尿病發(fā)病率迅速增長(zhǎng)，據(jù)預(yù)測(cè)我國(guó)糖尿病患者已超過9200萬，約有1.48 億人是糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群。
[0003] 糖尿病分為兩種類型，胰島素依賴型（I型）和非胰島素依賴型（II型），其中II 型糖尿病患者占糖尿病患者總數(shù)的90 %?95%。生物學(xué)研究表明，導(dǎo)致糖尿病的主要病理 基礎(chǔ)是胰島素分泌不足、胰島素抵抗和肝葡萄糖生成增加。內(nèi)源性葡萄糖生成增加是造成 糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。目前臨床上應(yīng)用的藥物主要有兩類：一是針對(duì)胰島 素分泌不足，如：磺脲類和格列奈類促胰島素分泌劑；二是改善胰島素抵抗，如：噻唑烷二 酮類胰島素增敏劑。到目前為止，還沒有降低內(nèi)源性葡萄糖生成的抗糖尿病藥物應(yīng)用于臨 床。因此，通過調(diào)控糖異生途徑，減少內(nèi)源性葡萄糖的生成，成為開發(fā)新作用機(jī)制抗糖尿病 藥物的新策略。
[0004] 果糖-1，6-二磷酸酶（FBPase)是糖異生的一個(gè)關(guān)鍵酶，胰島素抵抗和糖尿病動(dòng)物 體內(nèi)的FBPase活性均升高。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BPase抑制劑能夠有效抑制肝糖原生成，并發(fā)揮降 低血糖的作用，有效控制II型糖尿病的高血糖。FBPase催化反應(yīng)位于糖異生途徑的中部， 抑制FBPase不但沒有抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的不良反應(yīng)，而且還可抑制甘油生成 葡萄糖，與抑制葡萄糖-6-磷酸酶相比，抑制FBPase不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，F(xiàn)BPase 可作為治療II型糖尿病非常有潛力的靶點(diǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是研究一種可以抑制用于治療II型糖尿病靶酶果糖-1，6-二磷酸 酶的抑制劑。
[0006] 通過虛擬篩選與生物實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的辦法找到了如下結(jié)構(gòu)通式的可以抑制果 糖-1，6-二磷酸酶的抑制劑。
[0007]
【權(quán)利要求】
1. 通式I表示的硝基苯乙烯類衍生物在抑制果糖-1，6-二磷酸酶活性中的應(yīng)用，通式 I的結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R1、!?2、!?4、!?5為氫時(shí)，R 3代表氫、甲氧基、羥基、二羥硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲 基、乙基、異丙基、叔丁基、二氣甲基、氣基、氛基、甲硫基、節(jié)氧基、竣基或2-硝基乙稀基；R1、 R2為氫，R3為甲氧基，R5為硝基時(shí)，R4代表羥基或者甲氧甲酰氧基；R 1、R2、R5為氫時(shí)，R3代表 甲氧基、R 4代表甲氧基或羥基；R1、R4為氫，R5為硝基時(shí)，R 2、R3代表為羥基；R2為2-硝基乙 烯基時(shí)，R1、R 3、R4、R5為氫或者羥基。
2. 通式I表示的硝基苯乙烯類衍生物在制備用于治療與果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑 有關(guān)的疾病的藥物中的用途，通式I的結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R1、!?2、!?4、!?5為氫時(shí)，R 3代表氫、甲氧基、羥基、二羥硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲 基、乙基、異丙基、叔丁基、二氣甲基、氣基、氛基、甲硫基、節(jié)氧基、竣基或2-硝基乙稀基；R1、 R2為氫，R3為甲氧基，R5為硝基時(shí)，R4代表羥基或者甲氧甲酰氧基；R 1、R2、R5為氫時(shí)，R3代表 甲氧基、R 4代表甲氧基或羥基；R1、R4為氫，R5為硝基時(shí)，R 2、R3代表為羥基；R2為2-硝基乙 烯基時(shí)，R1、R 3、R4、R5為氫或者羥基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于：所述與果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑有關(guān) 的疾病為糖尿病。
【文檔編號(hào)】A61K31/277GK104146989SQ201410348803
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月22日
【發(fā)明者】萬堅(jiān), 韓新亞, 陳海峰, 朱昊, 馮玲玲, 任彥亮, 池波 申請(qǐng)人:華中師范大學(xué)