一種口服葛根素復(fù)合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種口服葛根素復(fù)合物及其制備方法，其中口服葛根素復(fù)合物，其特征在于，包括環(huán)糊精、磷脂和葛根素，且所述的環(huán)糊精、磷脂和葛根素的質(zhì)量比為（1~6）:（0.1~2）：1。而制備方法則包括環(huán)糊精、磷脂通過水溶解后與葛根素混合，經(jīng)磁力攪拌、冷卻、壓濾、減壓干燥或濃縮后置于-80℃的冰箱中干燥得到產(chǎn)物。本發(fā)明所述葛根素復(fù)合物中葛根素在溶解度和溶出度方面均有不同程度的提高，為提高葛根素的生物利用度提供了有效途徑，且環(huán)糊精和磷脂性質(zhì)穩(wěn)定，與其他藥物輔料相容性好，易于配伍制劑，實(shí)用性強(qiáng)；此外，本發(fā)明所述方法在制備過程中未使用有機(jī)溶劑，保證了用藥安全，且方法簡單、成本低且無環(huán)境污染。
【專利說明】一種口服葛根素復(fù)合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種口服葛根素復(fù)合物及其制備方法，屬于中藥配方【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0003] 中藥葛根素是從豆科植物野葛（Pueraria lobata (Wild. ) Ohwi)干燥根中提取、 分離得到的異黃酮甙，化學(xué)名為4, 7-二羥基-8- β -D-葡萄糖基異黃酮，分子量416. 38， 為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，乙醇中略溶，水中微溶，氯仿或乙醚中不溶，在水中溶解度僅 為1. lXl(T2m〇l/L[1]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對葛根素的藥理作用和臨床應(yīng)用做了大量研究， 表明葛根素在用于治療高血壓、高血脂、冠心病等心腦血管相關(guān)疾病方面，取得了較好的療 效，且很少或無毒副作用，葛根素已作為心腦血管疾病臨床應(yīng)用藥物，目前市場已有葛根素 注射劑生產(chǎn)使用，葛根素注射給藥方式容易引起不良反應(yīng)，對1993-2002年10年間葛根素 注射液的不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)使用葛根素注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、變態(tài) 反應(yīng)、溶血反應(yīng)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等。隨著近年來葛根素注射劑副作用報(bào)道的不斷增多， 注射給藥方式的安全性逐步引起社會關(guān)注，開發(fā)口服葛根素制劑具有重大的現(xiàn)實(shí)意義及良 好的應(yīng)用前景。
[0004] 目前，關(guān)于葛根素口服劑型的技術(shù)研究較多，比如山東大學(xué)在其中國發(fā)明專利（申 請?zhí)枺?2135329. 8,申請日：2002年7月31日；申請?zhí)枺?2135726. 9,申請日：2002年10月 17日）說明書中分別公開了"葛根素口服制劑及其制備方法"及"葛根素磷脂固體分散體及 其制備方法"，但這些專利說明中都沒有任何有效的實(shí)驗(yàn)依據(jù)說明其對葛根素的生物利用 度或藥效有改善作用，因此，不難理解目前市場上仍沒有葛根素口服劑型出售。
[0005] 葛根素特殊的分子結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其理化性質(zhì)的特殊性，即水溶性差但親水性強(qiáng)，這種 特殊的溶解性能致使其口服吸收差，生物利用度低，犬口服絕對生物利用度只有3%左右 [2]，限制了其廣泛使用。因此，臨床上一直只用其注射劑，至今沒有成功開發(fā)出其口服制劑。 若能解決葛根素的口服吸收問題，改善其生物利用度，將大大方便患者使用，擴(kuò)大葛根素的 應(yīng)用范圍。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種可有效提高葛根素溶解 度、改善其生物利用度、提高藥效的口服葛根素復(fù)合物及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的： 一種口服葛根素復(fù)合物，其特征在于，包括環(huán)糊精、磷脂和葛根素，且所述的環(huán)糊精、磷 脂和葛根素的質(zhì)量比為（1?6): ( 0.1?2) :1。
[0008] 優(yōu)選，所述的環(huán)糊精、磷脂和葛根素的質(zhì)量比為4:0. 2 :1。
[0009] 所述的環(huán)糊精為β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精中的任意一種或兩種的混合物。
[0010] 所述的磷脂為大豆磷脂或卵磷脂中的任意一種或兩種的混合物。
[0011] 一種口服葛根素復(fù)合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：首先將環(huán)糊精和 磷脂混合，其次向混合物中加入蒸餾水混合成混懸液或溶液，然后再向混懸液或溶液中加 入葛根素，充分混合，并于60-90°C的溫度條件下恒溫磁力攪拌lh，攪拌速度為100r/min， 然后冷卻、壓濾，得到濾餅，將濾餅減壓干燥或濃縮后置于-80°C的冰箱中干燥，得到固體復(fù) 合物，最后將固體復(fù)合物研磨粉碎過100目篩，得到口服葛根素復(fù)合物。
[0012] 所述的環(huán)糊精和磷脂混合后的總質(zhì)量與蒸餾水的體積比為lg :(l-5)ml。
[0013] 優(yōu)選：所述的環(huán)糊精和磷脂混合后的總質(zhì)量與蒸餾水的體積比為lg :4 ml。
[0014] 所述的環(huán)糊精為β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精中的任意一種或兩種的混合物， 而所述的磷脂為大豆磷脂或卵磷脂中的任意一種或兩種的混合物。
[0015] 優(yōu)選，所述的環(huán)糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精，所述的磷脂為大豆磷脂。
[0016] 此外，所述的恒溫磁力攪拌的溫度優(yōu)選為80°C。
[0017] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所述的葛根素復(fù)合物中葛根素和磷脂以及環(huán)糊精形 成的混合物，能夠形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使葛根素在溶解度和溶出度方面均有不同程度的提 高，這為進(jìn)一步提高葛根素的生物利用度提供了有效的途徑，且環(huán)糊精和磷脂性質(zhì)穩(wěn)定，與 其他藥物輔料相容性好，易于配伍制劑，實(shí)用性強(qiáng)；此外，本發(fā)明所述制備方法在整個(gè)制備 過程中，未使用有機(jī)溶劑，避免有機(jī)溶劑殘留，保證了用藥安全，且方法簡單、成本低且無環(huán) 境污染。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0018] 圖1為溶出度的測定結(jié)果示意圖； 圖2為紅外光譜分析結(jié)構(gòu)示意圖； 圖3為DSC分析曲線示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面將結(jié)合具體的實(shí)施例，詳細(xì)說明本發(fā)明。 實(shí)施例1 制備本發(fā)明所述的口服葛根素復(fù)合物包括以下步驟： 首先將log β-環(huán)糊精和2g大豆磷脂混合，其次向混合物中加入40ml蒸餾水混合成 混懸液，然后再向混懸液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于80°C的溫度條件下恒溫磁力攪 拌lh后，冷卻、壓濾，得到濾餅，將濾餅減壓干燥，得到固體復(fù)合物，最后將固體復(fù)合物研磨 粉碎過100目篩，得到白色固體口服葛根素復(fù)合物。
[0020] 實(shí)施例2 制備本發(fā)明所述的口服葛根素復(fù)合物包括以下步驟： 首先將1 β -環(huán)糊精和2g大豆磷脂混合，其次向混合物中加入迎mi蒸餾水混合成 混懸液，然后再向混懸液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于80°c的溫度條件下恒溫磁力攪 拌lh后，冷卻、壓濾，得到濾餅，將濾餅減壓干燥得到固體復(fù)合物，最后將固體復(fù)合物研磨 粉碎過100目篩，得到白色固體口服葛根素復(fù)合物。
[0021] 實(shí)施例3 制備本發(fā)明所述的口服葛根素復(fù)合物包括以下步驟： 首先將l〇g β-環(huán)糊精和20g卵磷脂混合,其次向混合物中加入50ml蒸餾水混合成 混懸液，然后再向混懸液中加入log葛根素，充分混合，并于60°c的溫度條件下恒溫磁力攪 拌lh后，冷卻、壓濾，得到濾餅，將濾餅減壓干燥，得到固體復(fù)合物，最后經(jīng)固體復(fù)合物研磨 粉碎過100目篩，得到白色固體口服葛根素復(fù)合物。
[0022] 實(shí)施例4 制備本發(fā)明所述的口服葛根素復(fù)合物包括以下步驟： 首先將5g羥丙基-β -環(huán)糊精和2g卵磷脂混合,其次向混合物中加入40ml蒸餾水混 合成混懸液，然后再向混懸液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于60°C的溫度條件下恒溫磁 力攪拌lh后，冷卻、壓濾，得到濾餅，將濾餅減壓干燥，得到固體復(fù)合物，最后將固體復(fù)合物 研磨粉碎過100目篩，得到白色固體口服葛根素復(fù)合物。
[0023] 實(shí)施例5 制備本發(fā)明所述的口服葛根素復(fù)合物包括以下步驟： 首先將60g β-環(huán)糊精、2g大豆磷脂和lg卵磷脂充分混合，其次向混合物中加入 100ml蒸餾水混合成混懸液，然后再向混懸液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于60°C的溫 度條件下恒溫磁力攪拌lh后，減壓濃縮，置于-80°C的冰箱中干燥，得到固體復(fù)合物，最后 將固體復(fù)合物研磨粉碎過1〇〇目篩，得到白色固體口服葛根素復(fù)合物。
[0024] 實(shí)施例6 制備本發(fā)明所述的口服葛根素復(fù)合物包括以下步驟： 首先將log β-環(huán)糊精、log羥丙基-β-環(huán)糊精和2g大豆磷脂混合，其次向混合物中 加入50ml蒸餾水混合成混懸液，然后再向混懸液中加入10g葛根素，充分混合，并于60°C的 溫度條件下恒溫磁力攪拌lh后，減壓濃縮，置于-80°C的冰箱中干燥，得到固體復(fù)合物，最 后將固體復(fù)合物研磨粉碎過1〇〇目篩，得到白色固體口服葛根素復(fù)合物。
[0025] 本發(fā)明所述的口服葛根素復(fù)合物的優(yōu)勢驗(yàn)證試驗(yàn)如下： 1)溶解度測定實(shí)驗(yàn)： 稱取過暈的葛根素和實(shí)施例2制備得到的口服葛根素復(fù)合物，分別加入蒸餾水配成過 飽和溶液，于25°C的溫度條件下恒溫水浴攪拌12h (攪拌速度為100r/min)，待溶液達(dá)到平 衡后，取上清液經(jīng)0. 45um微孔濾膜過濾，濾液用蒸餾水稀釋適當(dāng)?shù)谋稊?shù)，進(jìn)行HPLC分析，代 入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計(jì)算葛根素的溶解度。
[0026] 計(jì)算結(jié)果為：葛根素經(jīng)包合后形成的口服葛根素復(fù)合物中，當(dāng)環(huán)糊精、磷脂和葛 根素的質(zhì)量比分別為1:0. 2:1、2:0. 2:1、4:0. 2:1、6:0. 2:1、2:0. 1:1、2:1:1時(shí)固體分散體 中葛根素的溶解度分別為23. 19、45. 92、95. 47、83. 26、41.68、37. 87 g/L?？芍?dāng)比例為 4:0. 2:1時(shí)制備的固體復(fù)合物葛根素的溶解度最大，與原藥葛根素（3. 18 g/L)相比，提高了 30倍左右。
[0027])體外溶出度實(shí)驗(yàn)： 稱取適量口服葛根素復(fù)合物（相當(dāng)于葛根素100 mg)，置于250 mL蒸餾水中。溶出 條件為（37±1)1：，100 1'/1^11。分別于5、10、15、30、45、60、90 1^11取樣約5 1^，并迅速往 溶出液里補(bǔ)充約5mL新鮮介質(zhì)。取出的溶液經(jīng)0.45 um濾膜，進(jìn)行HPLC分析，代入標(biāo)準(zhǔn)曲 線方程，計(jì)算葛根素的濃度。
[0028] 溶出度的測定結(jié)果如圖1所示：其中A、B、C分別代表羥丙基-β-環(huán)糊精、大豆磷 脂和葛根素的質(zhì)量比為4:0. 2:1、6:0. 2:1、2:1:1。由此可知，當(dāng)包合物中環(huán)糊精、磷脂和葛 根素的質(zhì)量比為4:0.2:1時(shí)，葛根素的溶出百分率在15 min時(shí)就達(dá)到98. 16%，是原藥葛根 素（5L78%)的 L9倍。
[0029] )紅外光譜分析： 測定條件：采用KBr壓片法制備樣品，波數(shù)范圍：4000?400 cnT1，分別對葛根素、 大豆磷脂、羥丙基-β -環(huán)糊精和實(shí)施例3制備得到的口服葛根素復(fù)合物進(jìn)行紅外掃描。
[0030] 結(jié)果：紅外分析結(jié)果如圖2所示，曲線A、B、C、D分別代表葛根素、大豆磷脂、羥丙 基-β -環(huán)糊精和口服葛根素復(fù)合物。曲線A葛根素的-0H峰位在3377 cnT1，C=0峰位在 1635,1608,1516,1448 cnT1為苯環(huán)的骨架振動吸收峰；曲線B磷脂的飽和脂肪鏈的-CH伸 縮振動峰為3010, 2925, 2853,1236 cnT1處為P=0的吸收峰，另外在1740 cnT1及1465 cnT1 處也有明顯的吸收峰，分別為C=0和C=C的吸收峰；曲線C為羥丙基-β -環(huán)糊精，其中2928 cnT1處為-CH振動吸收峰；曲線D中可看到葛根素的C=0吸收峰有明顯的減弱，且波數(shù)移動 到1630 cnT1，其他吸收峰幾乎消失，說明葛根素的C=0和HP- β -⑶的-0H可能形成氫鍵，發(fā) 生包合作用，而使溶解度和溶出度有一定的增加，另外葛根素苯環(huán)的骨架振動峰（1610? 1515 cnT1)中只有1515 cnT1還有微弱的顯現(xiàn)，其余均消失，說明磷脂的加入使葛根素苯環(huán) 和其P=〇發(fā)生一定作用，形成"多成分"復(fù)合物而使溶解度和溶出度有更進(jìn)一步的增加。
[0031] 4)差示掃描量熱分析： 測定條件：以空鋁坩堝為參比物，另一鋁鍋放入l〇mg樣品，升溫速率以10 °C/min，H 描范圍40?250°C，分別對葛根素、大豆磷脂、羥丙基-β -環(huán)糊精和口服葛根素復(fù)合物進(jìn)行 差示掃描量熱分析。
[0032] 結(jié)果：DSC分析曲線見圖3,曲線A、B、C、D分別代表葛根素、大豆磷脂、羥丙 基-β-環(huán)糊精和口服葛根素復(fù)合物。曲線A表明葛根素在156°C有一因失去所帶水分 而產(chǎn)生的吸熱峰，其熔點(diǎn)出現(xiàn)在212.2 °C處；曲線B中，在90°C左右有一很寬的吸熱峰，可 能是由于磷脂由固態(tài)變?yōu)橐壕B(tài)的主相變溫度，磷脂的熔點(diǎn)為183. 4°C ;曲線C可觀察到 HP-β -⑶有一較寬的吸熱峰；曲線D只有一個(gè)很寬的吸熱峰，曲線形狀與HP-β -⑶曲線 類似，說明葛根素已進(jìn)入HP-β -⑶分子的環(huán)形空穴，形成了包合物，且磷脂的熔點(diǎn)峰消失。
[0033] 5)體內(nèi)動力學(xué)和生物利用度研究實(shí)驗(yàn)： 取12只Wistar大鼠，隨機(jī)分成兩組，每組各6只，正常飼養(yǎng)一周，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12 小時(shí)，分別給予50mg/kg的葛根素和相應(yīng)劑量的口服葛根素復(fù)合物（4:0. 2:1)的0. 5%羧甲 基纖維素鈉混懸液。在給藥后〇.5、l、1.5、2、3、4、6、8h后，從大鼠眼眶取血lml，并進(jìn)行測 定，記錄樣品峰面積和內(nèi)標(biāo)峰面積之比，求得各時(shí)刻的血藥濃度，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作出藥時(shí)曲 線，求算出藥時(shí)曲線下面積AUC、達(dá)峰時(shí)間Tmax和峰濃度Cmax如表1所示： 表1 :
【權(quán)利要求】
1. 一種口服葛根素復(fù)合物，其特征在于，包括環(huán)糊精、磷脂和葛根素，且所述的環(huán)糊精、 磷脂和葛根素的質(zhì)量比為（1?6): ( 0. 1?2):1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服葛根素復(fù)合物，其特征在于，環(huán)糊精、磷脂和葛根素 的質(zhì)量比為4:0. 2 :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服葛根素復(fù)合物，其特征在于，所述的環(huán)糊精為β-環(huán) 糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精中的任意一種或兩種的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服葛根素復(fù)合物，其特征在于，所述的磷脂為大豆磷 脂或卵磷脂中的任意一種或兩種的混合物。
5. -種口服葛根素復(fù)合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：首先將環(huán)糊精和 磷脂混合，其次向混合物中加入蒸餾水混合成混懸液或溶液，然后再向混懸液或溶液中加 入葛根素，充分混合，并于60-90°C的溫度條件下恒溫磁力攪拌lh，攪拌速度為100r/min， 然后冷卻、壓濾，得到濾餅，將濾餅減壓干燥或濃縮后置于-80°C的冰箱中干燥，得到固體復(fù) 合物，最后將固體復(fù)合物研磨粉碎過100目篩，得到口服葛根素復(fù)合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種口服葛根素復(fù)合物的制備方法，其特征在于，所述的環(huán) 糊精和磷脂混合后的總質(zhì)量與蒸餾水的體積比為lg : (1-5) ml。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種口服葛根素復(fù)合物的制備方法，其特征在于，所述的環(huán) 糊精和磷脂混合后的總質(zhì)量與蒸餾水的體積比為lg :4 ml。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種口服葛根素復(fù)合物的制備方法，其特征在于，所述的環(huán) 糊精為β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精中的任意一種或兩種的混合物，而所述的磷脂為大 豆磷脂或卵磷脂中的任意一種或兩種的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種口服葛根素復(fù)合物的制備方法，其特征在于，所述的環(huán) 糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精，所述的磷脂為大豆磷脂。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種口服葛根素復(fù)合物的制備方法，其特征在于，所述的恒 溫磁力攪拌的溫度為80°C。
【文檔編號】A61P9/00GK104138601SQ201410346461
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年7月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月21日
【發(fā)明者】張宇, 楊永安 申請人:江蘇天晟藥業(yè)有限公司