半乳糖配體及其在肝靶向脂質(zhì)體中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種半乳糖配體分子以及其在肝靶向脂質(zhì)體中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種全新的半乳糖配體分子，可作為肝靶向介導(dǎo)物質(zhì)，修飾脂質(zhì)體，使得由其制備的脂質(zhì)體具有肝靶向性。該半乳糖配體分子是以半乳糖基、固醇基和二元酸二乙酯基為原料酯化而得。本發(fā)明還提供了由半乳糖配體分子修飾的脂質(zhì)體載體，以及包載藥物的肝靶向脂質(zhì)體復(fù)合物，從而實(shí)現(xiàn)半乳糖配體分子介導(dǎo)相關(guān)藥物靶向到肝細(xì)胞，降低其對(duì)正常組織的毒性，提高藥物的肝病防治效果。
【專利說(shuō)明】半乳糖配體及其在肝靶向脂質(zhì)體中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是涉及一種小分子量半乳糖配體，其合成方法及 利用該半乳糖配體制備的肝靶向脂質(zhì)體及肝靶向藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 在新藥研發(fā)中，如何讓活性成分有效地靶向到目標(biāo)細(xì)胞或組織中是重要的研究課 題之一。例如，不論某藥物的藥理作用如何好，如果不能到達(dá)需治療的組織，如病灶部位，也 不能達(dá)到期望的藥理效果。除了局部給藥方法外，通常，活性藥物成分（藥物），需要經(jīng)過(guò)口 服或注射的方式給藥，藥物經(jīng)血液運(yùn)輸達(dá)到作用部位后發(fā)揮其藥理作用。如果藥物不能有 效到達(dá)治療組織，就需要加大藥物的給藥劑量，但藥物的副作用隨之增加。為了提高藥物在 靶點(diǎn)部位的聚集，需要供助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)胃腸道、或全身血液循環(huán)而選擇性 地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，我們稱這種定向的給藥方式為靶向給 藥系統(tǒng)。
[0003] 去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR)是位于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面的內(nèi)吞性受體，可專一識(shí)別 未端帶有非還原性半乳糖殘基的糖蛋白或小分子化合物。由于ASGPR是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特有 受體，專一存在于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面，因此ASGPR成為肝臟定向轉(zhuǎn)移的最佳受體，為肝癌的治 療、肝臟基因的定向表達(dá)和肝功能檢測(cè)提供了良好的研究途徑。利用ASGPR的特性，可設(shè)計(jì) 一種含半乳糖配基的小分子化合物，將其共價(jià)偶聯(lián)于脂質(zhì)體表面得到肝臟靶向脂質(zhì)體，用 于裝載藥物發(fā)揮導(dǎo)向作用，選擇性提高肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度、延長(zhǎng)作用于肝部位藥物 的時(shí)效、同時(shí)減少給藥劑量、降低藥物毒性，提高藥物的治療指數(shù)。
[0004] 其中可被ASGPR專一性識(shí)別的未端帶有非還原性半乳糖殘基的糖蛋白或小分子 化合物，我們稱之為半乳糖配體。目前半乳糖配體分子的合成多采用化學(xué)合成法?；瘜W(xué)合 成法工藝較復(fù)雜，合成步驟多，產(chǎn)率較低，所用試劑多含有一定毒性。例如，Shao-ning等 (Wang S N,Deng Y H,Xu H,et al. Synthesis of a novel galactosylated lipid and its application to the hepatocyte-selective targeting of liposomal doxorubicin[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2006,62(1) :32-38.)用膽固醇、乳糖酸I丐、乙二胺、琥拍酸酐等 為原料，分三步合成目標(biāo)產(chǎn)物：第一步將乳糖酸脫水形成內(nèi)酯，然后與乙二胺?；?I-N-[0-β -D-Galactopyranosyl-(I，4)-D-Gluconamide]-2-N'-methylamine(LA-ED)；第 二步膽固醇、琥拍酸酐和N-輕基琥拍酰亞胺生成N-Hydroxysuccinimidly5-Cholesten_3-yloxy Succinate(CHS-NHS);第三步 LA-ED 與 CHS-NHS 生成目標(biāo)產(chǎn)物（5-Cholesten-3-yl )4-OXO-4-[2_ (lactobionyl amido) ethylamido]butanoate (CHS-ED-LA)，如果以乳糖酸?丐 為起始原料計(jì)算收率，最終得率為10. 8%，前述反應(yīng)過(guò)程可參見(jiàn)下文所列反應(yīng)式：
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 一種半乳糖配體，其分子結(jié)構(gòu)式I為：
其中η為0到99的整數(shù)； 其中R為固醇基，選自以下結(jié)構(gòu)中的一種：
R'為半乳糖基，反應(yīng)位點(diǎn)為C-6位，R'選自以下結(jié)構(gòu)中的一種：
2. -種肝靶向配體脂質(zhì)體，其特征是，將權(quán)利要求1所述的半乳糖配體共價(jià)耦聯(lián)于脂 質(zhì)體表面而形成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的肝靶向配體脂質(zhì)體，其特征是，所述肝靶向配體脂質(zhì)體是由 權(quán)利要求1所述的半乳糖配體與磷脂及膽固醇組成，其中，各組分配比關(guān)系如下：膽固醇和 磷脂的摩爾比為〇. 5?1 : 1?10,半乳糖配體的摩爾含量為膽固醇和磷脂的總摩爾數(shù)的 0· 5 ?30%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的肝靶向配體脂質(zhì)體，其特征是，所述膽固醇能夠替換成膽固 醇硫酸鈉，所述磷脂包括天然磷脂及合成磷脂。
5. -種肝靶向藥物，其特征是，是以權(quán)利要求2或3或4所述的肝靶向配體脂質(zhì)體作為 包封層，將用于治療肝病的基因、蛋白、多肽或小分子藥物中的任意一種包封于其內(nèi)的復(fù)合 物。
【文檔編號(hào)】A61K31/7032GK104292289SQ201410327622
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月10日
【發(fā)明者】程怡, 高幼衡, 陳宇潮, 鄭品勁 申請(qǐng)人:程怡