馬來酸吡硫醇及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新的吡硫醇藥用鹽，具體地說，提供一種如式(I)所示的馬來酸吡硫醇鹽及其制備方法，以及含有它的藥物組合物和醫(yī)藥用途。本發(fā)明的吡硫醇馬來酸鹽具有穩(wěn)定性好，刺激性小，安全性高的特點(diǎn)，可以用作現(xiàn)有市售吡硫醇鹽酸鹽的替代物選擇，有效緩解鹽酸吡硫醇的不良反應(yīng)。
【專利說明】馬來酸吡硫醇及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的吡硫醇藥用鹽，具體地說，涉及馬來酸吡硫醇及其制備方法，以及包含馬來酸吡硫醇的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。屬于藥物領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]吡硫醇，系維生素B6的衍生物，為腦代謝改善藥，能促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸代謝，改善全身同化作用，增加頸動脈血流量，改善腦血流量，適用于腦外傷后遺癥、腦炎及腦膜炎后遺癥等的頭暈脹痛、失眠、記憶力減退、注意力不集中、情緒變化的改善；亦用于腦動脈硬化、老年癡呆性精神癥狀等。
[0003]目前臨床上應(yīng)用的吡硫醇，是吡硫醇鹽酸鹽，具體為鹽酸鹽的一水合物，其化學(xué)名稱為3，3-( 二硫代亞甲基)雙(5-羥基-6-甲基-吡啶甲烷)二鹽酸鹽一水合物，已收載入《中國藥典2010年版》中。本品上市的制劑有片、膠囊和無菌粉針劑，其注射劑在臨床應(yīng)用時容易引起靜脈刺激，大大限制了臨床用藥。吡硫醇鹽酸鹽的粉針劑在長期儲存后易結(jié)塊，使用時不易溶解或者溶解不徹底而造成藥液不澄明，不溶性微粒超標(biāo)并且容易造成微血管檢塞等不良反應(yīng)。
[0004]CN101003509A公開了吡硫醇的氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，記載其具有好的穩(wěn)定性、溶解性和刺激性小的優(yōu)點(diǎn)，但實(shí)際上，氫溴酸吡硫醇、甲磺酸吡硫醇在常規(guī)條件下儲存易吸濕，純化精制中很難用常規(guī)的結(jié)晶方法析出，需要繁瑣的后處理工藝，另外氫溴酸和甲磺酸有強(qiáng)烈的腐蝕性，對其工業(yè)化生產(chǎn)較為困難。
[0005]CN101066266A公開了吡硫醇的有機(jī)酸鹽及其制備方法，其中優(yōu)選吡硫醇煙酸鹽。然而，煙酸吡硫醇水中溶解性較弱，而且煙酸吡硫醇制備工藝使用到了無水苯，毒性較大，且后處理工藝復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]然而，現(xiàn)有的吡硫醇或其鹽，或者吡硫醇鹽在使用上存在缺陷，或者獲得該吡硫醇鹽的生產(chǎn)工藝不適于工業(yè)化生產(chǎn)。為此，需要提供一種安全、穩(wěn)定、符合工業(yè)化生產(chǎn)要求的吡硫醇鹽及其生產(chǎn)方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種新的吡硫醇鹽，即吡硫醇馬來酸鹽。本發(fā)明技術(shù)方案如下:
[0008] 本發(fā)明所述的馬來酸吡硫醇，其如下式⑴所示，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的馬來酸吡硫醇或其酯、水合物或溶劑合物，
2.權(quán)利要求1所述的馬來酸吡硫醇的制備方法，其特征在于包括將吡硫醇與馬來酸在溶劑中混合，反應(yīng)后分離出所生成的馬來酸吡硫醇。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中馬來酸與吡硫醇的摩爾配比為2~4:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的溶劑為水、丙酮、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或幾種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述反應(yīng)是在0°C至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)過程中進(jìn)行攪拌，攪拌時間0.1~IOh ;其中所述的分離是指5~30°C析晶、過濾后得到馬來酸吡硫醇固體。
6.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的馬來酸吡硫醇和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
7.如權(quán)利要求6中所述的藥物組合物，其中該組合物為片劑或膠囊形式。
8.如權(quán)利要求6中所述的藥物組合物，其中該組合物為溶液或注射劑形式。
9.如權(quán)利要求1所述的馬來酸吡硫醇在制備用于腦代謝改善藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述藥物應(yīng)用于腦外傷后遺癥、腦炎或腦膜炎后遺癥等的頭暈脹痛、失眠、記憶力減退、注意力不集中、情緒變化的改善；或用于腦動脈硬化、老年癡呆性精神癥狀等。
【文檔編號】A61P25/28GK103992268SQ201410251076
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】葉天健, 陳鑫, 洪亮, 候安偉 申請人:浙江永寧藥業(yè)股份有限公司