一種改善雄性動物性功能障礙的藥物組合物的制作方法

一種改善雄性動物性功能障礙的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種改善雄性動物生殖系統(tǒng)功能的藥物組合物，其原料藥包括如下重量配比的藥味：枸杞子4-6份、菟絲子2-4份、覆盆子1.5-3.5份、五味子1-2份、車前子1-2份、育亨賓1.5-2.5份。本發(fā)明將枸杞、菟絲子等5味傳統(tǒng)中藥與育亨賓提取物配伍使用后，對雄性動物的生殖系統(tǒng)功能改善作用明顯優(yōu)于經(jīng)典方劑五子衍宗丸，同時，各藥味配伍使用后，有效避免了育亨賓存在的不良反應(yīng)，為臨床用藥提供了更為安全、有效的新選擇。
【專利說明】一種改善雄性動物性功能障礙的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種改善雄性動物生殖系統(tǒng)功能的藥物組合物及其制備方法和用途?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]近年來，由于心理、環(huán)境、社會等因素的影響，世界范圍內(nèi)育齡夫婦的生育能力呈逐年下降的趨勢，而這其中大部分原因是因?yàn)槟行陨芰ο陆狄鸬?。男性不育，即生殖系統(tǒng)功能障礙主要有兩方面的原因，其一是精液質(zhì)量的低下，其二是男性性功能障礙。
[0003]其中精液質(zhì)量問題造成的男性不育可歸結(jié)為如下三方面原因:
[0004]1.精液異常:主要包括無精、少精弱精、血精、精子崎形和死精等；
[0005]2.輸精受阻:如附睪、輸精管、射精管和尿道的病變，可造成精液輸送的障礙，臨床上通常表現(xiàn)為梗阻性無精癥；
[0006]3.生精障礙:精索靜脈曲張、先天性睪丸發(fā)育不良、隱睪、睪丸炎或睪丸萎縮、內(nèi)分泌疾病等因素引起。
[0007]男性性功能障礙是臨床上重要的男性不育原因，而勃起功能障礙(陽痿)是主要的男性性功能障礙。在MMAS全部樣本中，美國40-70歲男性的陽痿發(fā)病率是52%，我國也有上億人患有不同程度的陽痿，且發(fā)病率隨年齡增大而增加。隨著社會壓力的增加，陽痿的發(fā)生還存在明顯的年輕化趨勢，許多20-30歲年齡段的男性也出現(xiàn)了明顯的陽痿的癥狀。
[0008]對于因精液質(zhì)量問題引起的男性不育現(xiàn)階段主要通過手術(shù)方式或激素藥物進(jìn)行治療，雖有一定效果，但對身體傷害大，毒副作用較為明顯。對于因性功能障礙引起的不育目前可有手術(shù)、介入和藥物等方式治療。手術(shù)和介入治療帶有一定的創(chuàng)傷性，并發(fā)癥多，患者不易接受；其他藥物諸如性激素、萬艾可、酚妥拉明等具有一定治療效果，但治標(biāo)不治本，常伴有頭痛、顏面潮紅、消化不良、視力障礙等副作用。
[0009]中藥在治療男性不育方面具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之臟，生殖之本，若腎氣不足則會影響到男性生殖功能。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，中藥合理組方使用不僅能改善陽痿、早泄、勃起堅(jiān)等表面癥狀；還能全方位調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)功能，從根本上改善無精、少精、死精等癥狀，內(nèi)外調(diào)理，標(biāo)本兼治。五子衍宗丸起源于唐代著名的補(bǔ)益中藥方劑，因其配料中的五種中藥材的名字均有一個“子”字，故名五子。用于補(bǔ)腎陽，改善精液質(zhì)量，治療不育癥，被譽(yù)為“古今種子第一方”，其組方為枸杞子400g、菟絲子(炒)400g、覆盆子200g、五味子(蒸)50g、車前子(鹽炒)100g。針對五子衍宗丸，目前研究者也提出了多種改進(jìn)處方，如專利申請:103211915A，提供了六子生精湯的配方和用量為:桑棋子，枸杞子，菟絲子，五味子，覆盆子，車前子(包)，各9克，黃芪30克，淫羊藿15克，川斷續(xù)15克，何首烏12克，當(dāng)歸12克，可補(bǔ)腎生精，適用于精子稀少不育癥。專利申請:103100025A，公開了一種用于益腎壯陽的藥物組合物:人參5~10份、黃芪2.5~5份、補(bǔ)骨脂(鹽炒)2.5~5份、巴戟天(制)2.5~5份、肉灰蓉2.5~5份、山茱萸(制)2.5~5份、枸杞子2.5~5份、覆盆子2.5~5份、制何首烏2.5~5份、杜仲(鹽制)2.5~5份、肉桂2.5~5份、菟絲子2.5~5份、山藥2.5~5份、砂仁2.5~5份、白術(shù)2.5~5份、麥冬2.5~5份、天冬2.5~5份、五味子2.5~5份、熟地黃2.5~5份、菊花2.5~5份、黃柏(鹽炒)2.5~5份、車前子(鹽炒)2.5~5份、柏子仁2.5~5份、遠(yuǎn)志(制)2.5~5份，具有明確的補(bǔ)腎壯陽、益氣補(bǔ)血、固精止瀉、提高機(jī)體免疫力、明顯提高男性性功能、改善性生活質(zhì)量，并可用于預(yù)防和治療陽痿、早泄等性功能障礙，具有較好的臨床效果。但目前對五子衍宗丸改進(jìn)的處方中，組方藥味較多，其成本較高，且不利于對中藥植物品種的保護(hù)。
[0010]若能夠提供一種藥味較少，且藥效活性優(yōu)于五子衍宗丸的新藥，將會為患者提供更好的選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種效果更為理想且安全無毒的改善雄性動物性功能障礙的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供這一藥物組合物的制備方法和用途。
[0012]本發(fā)明提供了一種改善雄性動物生殖系統(tǒng)功能的藥物組合物，其原料藥包括如下重量配比的藥味:
[0013]枸杞子4_6份、英絲子2_4份、覆盆子1.5-3.5份、五味子1-2份、車前子1-2份、育亨賓1.5-2.5份。
[0014]藥味，是對藥物 組合物中所用藥物的總稱。
[0015]進(jìn)一步地，其原料藥包括如下重量配比的藥味:
[0016]枸杞子4份、菟絲子3份、覆盆子2.5份、五味子1.2份、車前子1.25份、育亨賓2份。
[0017]進(jìn)一步地，其原料藥的重量配比如下:
[0018]枸杞子4_6份、英絲子2_4份、覆盆子1.5-3.5份、五味子1-2份、車前子1-2份、育亨賓1.5-2.5份。
[0019]更進(jìn)一步地，其原料藥的重量配比如下:
[0020]枸杞子4份、菟絲子3份、覆盆子2.5份、五味子1.2份、車前子1.25份、育亨賓2份。
[0021]其中，所述菟絲子為炒菟絲子，五味子為蒸五味子，車前子為鹽炒車前子。
[0022]本發(fā)明中，各味原料的炒品、蒸品、鹽炒品等，均可以采用中藥炮制常規(guī)方法進(jìn)行，或者購買市售炮制品即可。
[0023]其中，它是將枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子、育亨賓的藥粉、水提物或/和有機(jī)溶劑提取物，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的劑型。
[0024]所述有機(jī)溶劑提取物，可以采用對人體無毒副作用的有機(jī)溶劑進(jìn)行提取制備，也可以采用其他有機(jī)溶劑制備，但需要在最終產(chǎn)品中保證無溶劑殘留。本發(fā)明使用的有機(jī)溶劑提取物優(yōu)選為乙醇提取物。其中，乙醇濃度可以根據(jù)提取效果通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)加以確定，例如可以使用濃度為30%、40%、50%、60%、70%、80%、95%乙醇進(jìn)行提取。
[0025]水提物或以藥粉入藥，均是中藥傳統(tǒng)使用方式，水提后，由于水的溶解范圍廣，能夠?qū)⒋蟛糠钟行С煞秩艹?，使藥物更容易被人體吸收，起效更快，例如湯劑等給藥形式；以原粉入藥，藥粉的表面積較大，也有利于藥材中有效成分在體內(nèi)的吸收，但藥材未經(jīng)提取，有效成分仍需在體內(nèi)溶出再吸收，其起效相對水提物較慢，但也同時削弱了藥材中有害成分對人體造成的毒副反應(yīng)，適合于長期服用，如將原粉制備成丸劑等給藥形式。目前在制藥過程中，乙醇作為溶劑對藥物進(jìn)行提取，也是最為常見的提取方式之一，乙醇為半極性溶劑，溶解性能界于極性與非極性溶劑之間，可以溶解水溶性的某些成分，也能溶解非極性溶劑溶解的一些成分，通常用乙醇提取代替水煎，從而避免大量無效成分的溶出，提高有效成分的濃度和提取效率，不過乙醇的價格較水貴，在現(xiàn)代制藥工業(yè)大生產(chǎn)中，為了節(jié)省生產(chǎn)成本，通常還是以水煎為主。在本發(fā)明已知組合物醇提物具有生理活性的情況下，為了適應(yīng)各種生產(chǎn)和使用時的需求，可以任選水提、原粉、醇提或它們的組合方法來制備具體的劑型。
[0026]本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料包括但不僅限于填充劑(稀釋劑)、潤滑劑(助流劑或抗粘著劑)、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑包含糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物(如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基纖維素等)、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽(如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等)、山梨醇或甘氨酸等；潤滑劑包含微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇等；崩解劑包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡略燒麗或微晶纖維素等；濕潤劑包含十二烷基硫酸納、水或醇等；抗氧劑包含亞硫酸納、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑菌劑包含0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等；調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、枸櫞酸鈉及緩沖劑(包括磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉)等；乳化劑包含聚山梨酯-80、沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶劑包含吐溫-80、膽汁、甘油等。
[0027]所述藥學(xué)上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會改變上述藥物組合物在疾病治療過程中的主導(dǎo)地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，這些輔助功效僅僅是對該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域慣用的輔助治療方式。
[0028]其中，所述劑型為經(jīng)胃腸道吸收劑型。例如，片劑、散劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。
[0029]當(dāng)然，本發(fā)明藥物組合物，還包括上述各藥材的提取物，通過上述配比和提取率換算得到的各提取物配伍使用的組合物。
[0030]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下操作步驟:
[0031](I)按重量配比稱取原料藥；
[0032](2)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，合并水提，收集水提液，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型；
[0033]或者，(3)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，分別水提，收集各藥材水提液，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型。
[0034]進(jìn)一步地，步驟(2)中水提的具體操作如下:取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，合并加水煎煮2~4次，每次加水量為藥材總質(zhì)量的4倍以上，每次煎煮時間為I~3小時；
[0035]步驟(3)中水提的具體操作如下:取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，各藥材分別加水煎煮2~4次，每次加水量為藥材總質(zhì)量的4倍以上，每次煎煮時間為I~3小時。
[0036]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下操作步驟:[0037](I)按重量配比稱取原料藥；
[0038](2)取育亨賓，在酸性條件下，以乙醇或乙醇水溶液為溶劑進(jìn)行提取，合并提取液，干燥，即得育亨賓提取物；
[0039](3)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子，合并水提，收集水煎液，濃縮，干燥，與育亨賓提取物混合，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型；或者，(4)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子，合并水提，收集水提液，濃縮，干燥，與育亨賓提取物混合，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型。
[0040]進(jìn)一步地，步驟⑵中，所述酸性條件的pH為2~4，優(yōu)選為2~3。
[0041]進(jìn)一步地，步驟(2)中，所述乙醇水溶液中的乙醇濃度為60~80% v/v，優(yōu)選為70 ~80% v/v ο
[0042]進(jìn)一步地，步驟 (2)中，提取溫度為30~60°C，優(yōu)選使用40~50°C。
[0043]進(jìn)一步地，步驟(2)中，提取次數(shù)為2~3次。
[0044]優(yōu)選地，所述育亨賓提取物制備方法的具體操作如下:
[0045]取育亨賓樹皮，粉碎后用pH = 2.5的75% v/v乙醇溶液提取，提取溫度為45°C，固液比為1:12g/ml，提取兩次，每次2.5h，過濾，噴霧干燥，即得育亨賓提取物。
[0046]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備改善雄性動物性功能障礙、改善生育能力的藥物中的用途。
[0047]進(jìn)一步地，所述性功能障礙是指勃起功能障礙、性欲障礙、性交障礙、射精障礙、性感覺障礙或陰莖疲軟功能障礙。
[0048]更進(jìn)一步地，所述性功能障礙是指抗抑郁藥以外的因素所致的性功能障礙。
[0049]進(jìn)一步地，所述藥物是提高雄性動物性欲，改善血漿睪酮水平，提高精子數(shù)量和精子活力的藥物。
[0050]進(jìn)一步地，所述雄性動物為腎陽虛型雄性動物。
[0051]進(jìn)一步地，所述動物為哺乳動物。
[0052]更進(jìn)一步地,所述哺乳動物為靈長目動物、偶蹄目動物或嚙齒目動物。
[0053]其中，所述靈長目動物是指人類。
[0054]本發(fā)明將枸杞、菟絲子等5味傳統(tǒng)中藥與育亨賓提取物配伍使用后，發(fā)揮了協(xié)同增效作用，對雄性動物的性功能障礙、生育能力等都有明顯的改善作用，可以有效提高雄性動物性欲，改善血漿睪酮水平，提高精子數(shù)量和精子活力，其活性明顯優(yōu)于經(jīng)典方劑五子衍宗丸，為臨床用藥提供了一種新的選擇。
[0055]另外，對于育亨賓而言，目前市面上常見的藥物為鹽酸育亨賓，但其毒副作用較為明顯，國外報道2000例中，不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)6.8%，包括食欲減退、惡心、胃部不適、腹瀉、嘔吐、血壓升高、頭痛、頭暈、心悸、神經(jīng)質(zhì)、躁動、失眠、面部潮紅、震顫、激動、排尿困難、背痛及過敏性皮疹等。本發(fā)明中意外地發(fā)現(xiàn)，將育亨賓與五子衍宗丸配伍使用后，不僅可以顯著提高性功能障礙、生育能力，還有效避免了育亨賓的毒副作用，安全性良好。
[0056]以下通過【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和替換，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍?！揪唧w實(shí)施方式】
[0057]實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物 的制備方法
[0058]處方:
[0059]枸杞子4kg英絲子(炒)3kg覆盆子2.5kg五味子(蒸)1.2kg車前子(鹽炒)1.25kg、育亨賓2kg
[0060]制法:
[0061]1.分別取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡I小時，然后煎煮2小時；第二次加其重量5倍量水，煎煮I小時；第三次加其重量4倍水，煎煮I小時，濾過，合并濾液，加熱濃縮至在60-65°C下相對密度為1.09-1.12 ；
[0062]2.將上述濃縮液通過高速離心噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，制備成80-120目干浸膏粉；
[0063]3.取育亨賓，粉碎后用pH = 2.5，75%乙醇溶液提取，提取溫度為45°C，固液比為
I: 12，提取兩次，每次2.5h，然后過濾，使用高速離心噴霧干燥機(jī)干燥，制備成育亨賓干浸膏粉，即為育亨賓提取物。
[0064]4.將步驟2得到的干浸膏粉與育亨賓提取物混合均勻，再加入合適輔料按常規(guī)方法制備成膠囊劑。
[0065]實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物的制備方法
[0066]處方:
[0067]枸杞子4kg英絲子(炒)3kg覆盆子2.5kg五味子(蒸)1.2kg車前子(鹽炒)1.25kg、育亨賓2kg
[0068]制法:
[0069]1.分別取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡I小時，然后煎煮2小時；第二次加其重量5倍量水，煎煮I小時；第三次加其重量4倍水，煎煮I小時，濾過，合并濾液，加熱濃縮至在60-65°C下相對密度為 1.09-1.12 ；
[0070]2.將上述濃縮液通過高速離心噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，制備成80-120目干浸膏粉；
[0071]3.步驟2得到的干浸膏粉，加入合適輔料按常規(guī)方法制備成顆粒劑。
[0072]實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物的制備方法
[0073]枸杞子6kg英絲子(炒)4kg覆盆子1.5kg五味子(蒸)Ikg車前子(鹽炒)1kg、育亨賓1.5kg
[0074]制法:
[0075]1.取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡I小時，然后煎煮2小時；第二次加其重量5倍量水，煎煮I小時；第三次加其重量4倍水，煎煮I小時，濾過，合并濾液，加熱濃縮至在60_65°C下相對密度為
1.09-1.12 ；
[0076]2.將上述濃縮液通過高速離心噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，制備成80-120目干浸膏粉；
[0077]3.將步驟2得到的干浸膏粉與育亨賓提取物混合均勻，再加入合適輔料按常規(guī)方法制備成口服液。
[0078]實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物的制備方法[0079]枸杞子4kg英絲子(炒)2kg覆盆子3.5kg五味子(蒸)2kg車前子(鹽炒)2kg、育亨賓2.5Kg
[0080]制法:
[0081]1.分別取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子，分別加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡I小時，然后煎煮2小時；第二次加其重量5倍量水，煎煮I小時；第三次加其重量4倍水，煎煮I小時，濾過，合并濾液，加熱濃縮至在60-65°C下相對密度為 1.09-1.12 ；
[0082]2.將上述各藥材濃縮液通過高速離心噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，制備成80-120目干
浸膏粉；
[0083]3.取育亨賓，粉碎后用口11 = 4，80(%乙醇溶液提取，提取溫度為501:，固液比為1: 8，提取三次，每次1.5h，然后過濾，使用高速離心噴霧干燥機(jī)干燥，制備成育亨賓干浸膏粉，即為育亨賓提取物。
[0084]4.將步驟2得到的各種干浸膏粉與育亨賓提取物混合均勻，再加入合適輔料按常規(guī)方法制備成片劑。
[0085]實(shí)施例5本發(fā)明藥物組合物的制備方法
[0086]枸杞子4kg英絲子(炒)3kg覆盆子2.5kg五味子(蒸)1.2kg車前子(鹽炒)1.25kg、育亨賓2kg
[0087]制法:
[0088]取五味子、英絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，藥材粉碎后，以60~65% v/v乙醇浸潰提取，提取液回收乙醇后，濃縮，干燥，加入適量輔料制備丸劑。
[0089]實(shí)施例6本發(fā)明藥物組合物的制備方法
[0090]枸杞子4kg英絲子(炒)3kg覆盆子2.5kg五味子(蒸)1.2kg車前子(鹽炒)1.25kg、育亨賓2kg
[0091]制法:
[0092]1.取五味子、英絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，藥材粉碎后，以85~90%v/v乙醇回流提取2次，提取液回收乙醇后，濃縮液備用；
[0093]2.步驟I中藥渣加水煎煮2次。第一次加入其重量8倍量的水，浸泡I小時，然后煎煮I小時；第二次加其重量4倍量水，煎煮I小時，濾過，合并濾液，與步驟I中的濃縮液混合，再減壓濃縮至相對密度為1.09-1.12 ；
[0094]3.將上述濃縮液通過高速離心噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，制備成80-120目干浸膏粉；
[0095]3.步驟2得到的干浸膏粉，加入合適輔料按常規(guī)方法制備成顆粒劑。
[0096]以下通過試驗(yàn)例具體說明本發(fā)明的有益效果。實(shí)驗(yàn)用藥劑采用實(shí)施例1所制備的藥物。
[0097]試驗(yàn)例I毒性試驗(yàn)和藥效試驗(yàn)
[0098]1.急性毒性試驗(yàn)
[0099](I)小鼠連續(xù)一次灌胃給予受試制劑50g (生藥)/kg，在試驗(yàn)期內(nèi)未見動物死亡，可確定其小鼠一次給藥的最大耐受量為50g (生藥)/kg,相當(dāng)于臨床提供人日用量的125倍(以每人60kg體重計(jì)，每次服用膠囊2粒，每日I次，每粒含生藥12g，人日用量為24g，計(jì)
0.4g/kg/ 日)。[0100](2)大鼠一次灌胃給予受試制劑42g/kg，試驗(yàn)期內(nèi)無動物死亡其最大耐受量為42g/kg，相當(dāng)于臨床提供人日用量的105倍。
[0101]2.長期毒性試驗(yàn)
[0102]以20g(生藥)/kg劑量給大鼠連續(xù)灌胃給藥16周，與對照組蒸餾水比較，未見動物出現(xiàn)一般臨床癥狀、體重增長、血液學(xué)、血液生化學(xué)檢查的各項(xiàng)指標(biāo)、有關(guān)臟器系統(tǒng)和病理組織的毒性改變。停藥4周后，留存動物上述相同項(xiàng)目檢查也未見該受試藥的遲緩性毒性。說明本發(fā)明組合物經(jīng)口服連續(xù)給藥無明顯毒副作用。
[0103]3.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0104]各試驗(yàn)藥物中，劑量均為以相當(dāng)于對應(yīng)提取原料的生藥量g/kg計(jì)算。
[0105]3.1實(shí)驗(yàn)材料
[0106]苯甲酸雌二醇、黃體酮注射液、萬艾可、本發(fā)明組合物、五子衍宗丸(市售)、昆明種小鼠及SD大鼠
[0107]3.2實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果
[0108]3.2.1動物飼養(yǎng)及分組
[0109]將大鼠雌雄分籠飼養(yǎng)，雄鼠每籠3只，雌鼠每籠5只。將雄性大鼠進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)，使其適應(yīng)環(huán)境，喂養(yǎng)時間為I周。稱重后隨機(jī)分組，分為以下6組，即:空白對照組、陽性藥物對照組、本發(fā)明 組合物高劑量組、本發(fā)明組合物中劑量組、本發(fā)明組合物低劑量組、五子衍宗組(為市售未添加育亨賓的成方制劑)，每組12只。
[0110]整個實(shí)驗(yàn)過程中使大鼠能自由攝食和飲水，全價顆粒飼料喂養(yǎng)，飲用水每日更換。保持大鼠活動范圍內(nèi)有適宜溫度和濕度，溫度控制在18_22°C，相對濕度維持的范圍為60-70%?？臻g內(nèi)制造12小時光照，12小時黑暗環(huán)境。3.2.2雌鼠準(zhǔn)備
[0111]在進(jìn)行交配實(shí)驗(yàn)之前，每晚進(jìn)行適應(yīng)性訓(xùn)練，即把雌鼠放置于交配實(shí)驗(yàn)用的玻璃觀察箱中，使其盡快適應(yīng)環(huán)境。正式實(shí)驗(yàn)開始前48小時肌注苯甲酸雌二醇，劑量為200 μ g/kg ;與雄鼠合籠前4小時，注射黃體酮注射液，劑量為2mg/kg，促其發(fā)情。
[0112]3.2.3雄鼠給藥方法
[0113]空白對照組:每日灌胃給予蒸餾水，劑量為2ml/d ；
[0114]陽性藥物對照組:交配實(shí)驗(yàn)前灌胃給予萬艾可，劑量為10mg/kg ；
[0115]本發(fā)明組合物高劑量組:每日灌胃給予本發(fā)明組合物8g/kg ；
[0116]本發(fā)明組合物中劑量組:每日灌胃給予本發(fā)明組合物5g/kg ；
[0117]本發(fā)明組合物低劑量組:每日灌胃給予本發(fā)明組合物3g/kg ；
[0118]五子衍宗丸組:每日灌胃給予五子衍宗組合物5g/kg(生藥量)。
[0119]3.3本發(fā)明組合物對實(shí)驗(yàn)動物性行為的影響
[0120]觀察時盡量保持安靜，燈光昏暗，不可使實(shí)驗(yàn)動物受到驚嚇。先放置I只雄鼠在玻璃觀察箱中，待其適應(yīng)環(huán)境后放置2只發(fā)情雌鼠，觀察30min，在觀察期內(nèi)觀測并記錄各組大鼠的撲捉次數(shù)及其潛伏期、乘騎次數(shù)及其潛伏期、陰莖勃起次數(shù)。結(jié)果記錄如表1.[0121]表1本發(fā)明組合物對大鼠性行為的影響
[0122]
【權(quán)利要求】
1.一種改善雄性動物生殖系統(tǒng)功能的藥物組合物，其特征在于:其原料藥包括如下重量配比的藥味: 枸杞子4-6份、英絲子2-4份、覆盆子1.5-3.5份、五味子1_2份、車前子1_2份、育亨賓 1.5-2.5 份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:其原料藥包括如下重量配比的藥味: 枸杞子4份、英絲子3份、覆盆子2.5份、五味子1.2份、車前子1.25份、育亨賓2份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:其原料藥的重量配比如下: 枸杞子4-6份、英絲子2-4份、覆盆子1.5-3.5份、五味子1_2份、車前子1_2份、育亨賓 1.5-2.5 份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:其原料藥的重量配比如下: 枸杞子4份、英絲子3份、覆盆子2.5份、五味子1.2份、車前子1.25份、育亨賓2份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于:所述菟絲子為炒菟絲子，五味子為蒸五味子，車前子為鹽炒車前子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于:它是將枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子、育亨賓的藥粉、水提物或/和有機(jī)溶劑提取物，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于:所述劑型為經(jīng)胃腸道吸收劑型。
8.權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)按重量配比稱取原料藥； (2)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，合并水提，收集水提液，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型； 或者，(3)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，分別水提，收集各藥材水提液，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中水提的具體操作如下:取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，合并加水煎煮2~4次，每次加水量為藥材總質(zhì)量的4倍以上，每次煎煮時間為I~3小時； 步驟(3)中水提的具體操作如下:取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子、育亨賓，各藥材分別加水煎煮2~4次，每次加水量為藥材總質(zhì)量的4倍以上，每次煎煮時間為I~3小時。
10.權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)按重量配比稱取原料藥； (2)取育亨賓，在酸性條件下，以乙醇或乙醇水溶液為溶劑進(jìn)行提取，合并提取液，干燥，即得育亨賓提取物； (3)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子，合并水提，收集水煎液，濃縮，干燥，與育亨賓提取物混合，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型；或者，(4)取五味子、菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子，合并水提，收集水提液，濃縮，干燥，與育亨賓提取物混合，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用劑型。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述酸性條件的pH為2~4，優(yōu)選為2~3。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述乙醇水溶液中的乙醇濃度為60~80% v/v，優(yōu)選為70~80% v/v。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，提取溫度為30~60°C，優(yōu)選使用40~50°C。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，提取次數(shù)為2~3次。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:所述育亨賓提取物制備方法的具體操作如下: 取育亨賓樹皮，粉碎后用PH = 2.5的75% v/v乙醇溶液提取，提取溫度為45°C，固液比為1:12g/ml，提取兩次，每次2.5h，過濾，噴霧干燥，即得育亨賓提取物。
16.權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述藥物組合物在制備改善雄性動物性功能障礙、改善生育能力的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于:所述性功能障礙是指勃起功能障礙、性欲障礙、性交障礙、射精障礙、性感覺障礙或陰莖疲軟功能障礙。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的用途，其特征在于:所述性功能障礙是指抗抑郁藥以外的因素所致的性功能障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于:所述藥物是提高雄性動物性欲，改善血漿睪酮水平，提高精子數(shù)量和精子活力的藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求16或19所述的用途，其特征在于:所述雄性動物為腎陽虛型雄性動物。
21.根據(jù)權(quán)利要求16、19或20所述的用途，其特征在于:所述動物為哺乳動物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于:所述哺乳動物為靈長目動物、偶蹄目動物或嚙齒目動物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其特征在于:所述靈長目動物是指人類。
【文檔編號】A61K36/815GK103948742SQ201410198478
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月12日
【發(fā)明者】羅明鋒, 郭小雪, 李改麗 申請人:四川圣湖生物科技有限公司