利塞膦酸鹽的口服劑型及其制藥用途

利塞膦酸鹽的口服劑型及其制藥用途
【專利摘要】由安全有效量的藥物組合物構(gòu)成的利塞膦酸鹽口服劑型，其提供了向哺乳動(dòng)物受試者小腸提供藥物組合物的即時(shí)釋放，并且在與食物一起服用或不一起服用以及與飲料一起服用或不一起服用的情況下提供雙膦酸酯的藥物有效吸收。所述藥物組合物包含利塞膦酸鹽、螯合劑和用于實(shí)現(xiàn)利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中延時(shí)釋放的方法。本發(fā)明充分減輕了利塞膦酸鹽與食物或飲料的交互作用，而這種交互作用則會(huì)導(dǎo)致雙膦酸酯活性成分無(wú)法被吸收。因此，所得口服劑型可與食物一起服用或不一起服用。此外，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了利塞膦酸鹽和螯合劑向小腸的遞送，從而充分減輕了與雙膦酸酯治療相關(guān)的上腸胃道刺激。這些有益效果簡(jiǎn)化了以前復(fù)雜的治療方法，并能提高患者對(duì)雙膦酸酯治療的順從性。
【專利說(shuō)明】利塞膦酸鹽的口服劑型及其制藥用途
[0001]本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2005/042887，國(guó)際申請(qǐng)日為2005年11月23日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00580049483.3的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及由安全有效量的藥物組合物構(gòu)成的利塞膦酸鹽口服劑型，所述藥物組合物包含雙膦酸酯、用于使利塞膦酸鹽能夠與食物或飲料一起服用的螯合劑、用于實(shí)現(xiàn)利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中延時(shí)釋放的方法、和一種或多種藥用賦形劑。本發(fā)明的口服劑型可向哺乳動(dòng)物受試者小腸提供藥物組合物的遞送，并且可與食物一起服用或不一起服用以及與飲料一起服用或不一起服用的情況下提供利塞膦酸鹽的藥物有效吸收。本發(fā)明還涉及一種具有非正常鈣和磷酸鹽代謝特征的疾病的治療或預(yù)防方法，包括讓有此需要的人或其它哺乳動(dòng)物服用本文所述的口服劑型。
[0003]發(fā)明背景
[0004]雙膦酸酯被首先開發(fā)用于在硬水中絡(luò)合鈣以改善洗滌劑性能。以后，已發(fā)現(xiàn)雙膦酸酯可用于治療和預(yù)防具有非正常鈣和磷酸鹽代謝特征的疾病或病癥。這些病癥可以被分成兩大類:
[0005]1.具有非正常鈣和磷酸根遷移特征的病癥，導(dǎo)致一般或特殊的骨質(zhì)流失或體液中過(guò)高的鈣和磷酸鹽含量。上述病癥本文有時(shí)稱為病理性硬組織脫礦質(zhì)。
[0006]2.引起或?qū)е麦w內(nèi)鈣和磷酸鹽非正常沉積的病癥。這些病癥本文有時(shí)稱為病理性鈣化。
[0007]第一類病癥包括骨質(zhì)疏松，這是一種骨硬組織的損失相對(duì)于新生硬組織的發(fā)展不成比例的癥狀。海綿骨的基本量流失，并且髓和骨的空間變得更大，導(dǎo)致海綿骨強(qiáng)度降低。骨密度也變得更低，骨也變脆。骨質(zhì)疏松可被分為如老年的、藥物誘導(dǎo)的(例如，腎上腺皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的，如留體化合物治療時(shí)可能發(fā)生的)、疾病誘導(dǎo)的(例如，關(guān)節(jié)炎和腫瘤)等幾個(gè)亞類，然而其癥狀是類似的。第一類的另一種病癥是帕哲病(畸形性骨炎)。在這種疾病中，發(fā)生正常的骨溶解，然后正常的骨偶然被柔軟的、礦質(zhì)化程度低的組織取代，使得骨在承重壓力下發(fā)生變形，尤其是易發(fā)在脛骨和大腿骨中。第一類病癥也包括甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤高血鈣癥和溶骨性骨轉(zhuǎn)移。
[0008]第二類，涉及表現(xiàn)為鈣和磷酸鹽非正常沉積狀況的病癥，包括進(jìn)行性骨化性肌炎、全身性鈣質(zhì)沉著、和諸如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑囊炎、肌腱炎以及其它炎癥的病癥，所述病癥使所涉及的組織偏向于磷酸鈣的沉積。
[0009]雙膦酸酯趨于抑制骨組織的再吸收，這對(duì)患骨質(zhì)流失過(guò)多的患者來(lái)說(shuō)是有益的。然而，許多早期的雙膦酸酯，例如乙燒-1，1-二膦酸(EHDP)、丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸(APD)和二氯甲烷二膦酸(Cl2MDP),當(dāng)高劑量水平服用時(shí)具有抑制骨礦質(zhì)化的傾向。雖然存在生物效力更強(qiáng)的雙膦酸酯，它們能以低劑量水平服用(例如1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-雙膦酸(利塞膦酸鹽)、阿侖特羅、伊班膦酸和唑來(lái)膦酸)，但是口服雙膦酸酯有時(shí)導(dǎo)致患者在服用后不久感覺(jué)身體不適。這種身體不適通常特征在于患者心痛、食道灼痛、吞咽疼痛和/或困難、和/或胸骨后和/或胸骨中間的疼痛。這被假定為這種刺激由雙膦酸酯片劑粘附到上皮和粘膜組織上導(dǎo)致其局部刺激所引起。為了避免潛在的上胃腸道刺激，服用雙膦酸酯的患者被指導(dǎo)服藥時(shí)喝下一滿杯水，并在口服一劑雙膦酸酯后保持直立至少三十分鐘。
[0010]已知口服劑量的雙膦酸酯在腸胃(GI)道中吸收不佳(低于1%的口服劑量)。參見(jiàn)Ezra等人的“Adv.Drug Del.Rev.”42:175-95 (2000)。已提出若干方法來(lái)提高口服雙膦酸酯在胃腸道中的吸收。這些方法包括改變腸黏膜的滲透性(例如，通過(guò)使用吸收增強(qiáng)劑)，或者改變雙膦酸酯化合物本身的物理或化學(xué)性質(zhì)(例如，通過(guò)前藥)。
[0011]雖然使用吸收增強(qiáng)劑(例如在高劑量時(shí)能增加腸滲透性的乙二胺四乙酸(EDTA))已經(jīng)被建議作為一種增強(qiáng)口服雙膦酸酯吸收的方法，但是根據(jù)乙二胺四乙酸在黏膜完整性方面的效果，它作為一種試劑在人類藥物療法中的適用性已被認(rèn)為是“不可能的”。參見(jiàn)Ezra等人的“Adv.Drug Del.Rev.”42:185(2000)。其他人還得出結(jié)論:實(shí)現(xiàn)胃腸道吸收增加所需的乙二胺四乙酸量很高，這將其排除在用于口服雙膦酸酯治療的候選試劑之外。參見(jiàn) Janner 等人的 “Calcif.Tissue Int.” 49:280-83 (1991)。
[0012]雖然雙膦酸酯吸收的主要位置是小腸，但雙膦酸酯例如利塞膦酸鹽不依賴于它被遞送的部位，在整個(gè)小腸中具有相似的吸收。參見(jiàn)Mitchell等人的“Pharm Res.” 15，2:228-232(1998)。因此雙膦酸酯單獨(dú)至小腸的目標(biāo)性遞送不會(huì)增加雙膦酸酯的吸收或功效。然而，其他人已經(jīng)嘗試通過(guò)將螯合劑和雙膦酸酯的微粒遞送到所報(bào)導(dǎo)的吸收位置(BR2001-006601)，通過(guò)增強(qiáng)腸 黏膜的滲透性來(lái)增加雙膦酸酯的吸收。
[0013]雙膦酸酯如利塞膦酸鹽和阿侖特羅在治療多種骨疾病方面的療效已經(jīng)被多個(gè)管理機(jī)構(gòu)認(rèn)可。然而，雙膦酸酯與食物和礦物質(zhì)(尤其是陽(yáng)離子如鈣、鎂、鋁和含鐵食物或補(bǔ)充劑)之間的交互作用使得只有較少的雙膦酸酯被吸收利用。例如,在Mitchell等人的"Br.J.Clin.Pharmacol.”48:536-542(1999)中，證實(shí)了與禁食狀態(tài)下服用相比，30分鐘進(jìn)餐時(shí)間內(nèi)的利塞膦酸鹽服用吸收量減少了 50%。為了減少這種食物影響，雙膦酸酯口服產(chǎn)品的標(biāo)注指導(dǎo)患者在當(dāng)天第一餐前，提前至少三十分鐘服藥，或在服用伊班膦酸時(shí)提前六十分鐘服藥，并且指導(dǎo)患者在當(dāng)天另一個(gè)時(shí)間服用鈣補(bǔ)充劑，或在他們不服用口服劑量的雙膦酸酯的某一天服用鈣補(bǔ)充劑。這些服用指導(dǎo)可能對(duì)患者而言是復(fù)雜的和不便的，這可能導(dǎo)致患者的順從性不佳。
[0014]對(duì)開發(fā)一種口服劑型的雙膦酸酯有持續(xù)的需要，所述雙膦酸酯可與食品或飲料一起服用或不一起服用(即，不管是否攝取食物或飲料，均具有藥物有效吸收)，這取決于患者的偏好，并且它不產(chǎn)生上胃腸道刺激。
[0015]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種包含利塞膦酸鹽、用于結(jié)合食物中離子和礦物質(zhì)的足量螯合劑、和用于實(shí)現(xiàn)利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中延時(shí)釋放方法的藥物組合物，所述藥物組合物可用于提供一種口服劑型，它向小腸提供利塞膦酸鹽的即時(shí)釋放，以及無(wú)論是否與食物或飲料一起服用，均提供利塞膦酸鹽的藥物有效吸收。本發(fā)明的口服劑型可與食物或飲料一起服用或不一起服用，因此簡(jiǎn)化了雙膦酸酯治療，并增加了患者的順從性和便利性。此外，本發(fā)明的口服劑型提供了利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中的延時(shí)釋放，這可以減輕服用其它雙膦酸酯口服劑型時(shí)經(jīng)受的上胃腸道刺激，并且減少服用后保持直立三十分鐘的必要。
[0016]發(fā)明概沭[0017]本發(fā)明涉及一種利塞膦酸鹽活性成分的口服劑型，它包含安全有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含:
[0018](a)約Img至約250mg利塞膦酸鹽；
[0019](b)約1mg至約970mg的螯合劑；和
[0020](C)用于在小腸中即時(shí)釋放利塞膦酸鹽和螯合劑的延時(shí)釋放機(jī)制；其中上述組合物為大小不超過(guò)一克的片劑。
[0021]本發(fā)明的劑型提供了利塞膦酸鹽和螯合劑在哺乳動(dòng)物受試者小腸中的即時(shí)釋放，以及在與食物或飲料一起服用或不一起服用的情況下利塞膦酸鹽活性成分的藥物有效吸收。
[0022]本發(fā)明充分地減輕了導(dǎo)致利塞膦酸鹽吸收降低的利塞膦酸鹽和食物間的交互作用。因此所得新型口服劑型可與食物和飲料一起服用或不一起服用，這簡(jiǎn)化了以前復(fù)雜的治療方法，并且可使接受雙膦酸酯治療的患者順從性增加，并且如果患者是順從的，則他們的疾病能被更好地治療。本發(fā)明通過(guò)延時(shí)釋放雙膦酸酯活性成分直至雙膦酸酯和螯合劑到達(dá)小腸，還減輕了與未延時(shí)即時(shí)釋放雙膦酸酯口服劑型相關(guān)的潛在上胃腸道刺激。
[0023]本發(fā)明還涉及一種特征在于非正常鈣和磷酸鹽代謝疾病的治療或預(yù)防方法，包括讓有此需要的人或其它哺乳動(dòng)物服用本文所述的口服劑型。
[0024]本發(fā)明還涉及一種套盒，所述套盒包含一種或多種本發(fā)明口服劑型和促進(jìn)依從本發(fā)明方法的方法。
[0025]發(fā)明詳沭
[0026]術(shù)語(yǔ)的定義和使用
[0027]本文所用術(shù)語(yǔ)“即時(shí)釋放”是指當(dāng)以標(biāo)準(zhǔn)USP規(guī)定測(cè)量時(shí)，片芯在小于60分鐘內(nèi)溶解。例如，USP規(guī)定，所有片劑和膠囊均要符合一般溶解性標(biāo)準(zhǔn)，即通過(guò)使用美國(guó)藥典“溶解”章節(jié)第959頁(yè)中所述的設(shè)備、方法和說(shuō)明，在不超過(guò)45分鐘的時(shí)間內(nèi)，使不小于75%的核芯內(nèi)容物溶解在900mL水中。對(duì)此目的而言，75%為Q，并且通過(guò)以10.5rad/s (10rpm)速度運(yùn)轉(zhuǎn)的設(shè)備I或以5.2rad/s (50rpm)速度運(yùn)轉(zhuǎn)的設(shè)備2中的一個(gè),可顯示出一致性。
[0028]本文所用術(shù)語(yǔ)“持續(xù)的”或“持續(xù)地”是指有規(guī)律的指定間隔。例如，如每周一次的服用法所述的連續(xù)時(shí)間表是指此活性物質(zhì)每周被服用一次，持續(xù)未指明的一段時(shí)期或持續(xù)治療必需的一段時(shí)期。
[0029]本文所用術(shù)語(yǔ)“延時(shí)釋放或延時(shí)遞送”是指配制包含利塞膦酸鹽和螯合劑的藥物組合物，以使它們可在小腸中通常可預(yù)測(cè)的某個(gè)部位實(shí)現(xiàn)釋放。
[0030]本文所用術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)”是指任何營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或飲食補(bǔ)充劑，其包括但不限于維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、藥草或其他植物性藥材，或濃縮物、代謝物、組分、提取物，或同樣物質(zhì)的組合。
[0031]本文所用術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指由安全有效量的利塞膦酸鹽和一種或多種包含至少一種螯合劑的可藥用賦形劑構(gòu)成的口服劑型。本文所述藥物組合物由0.5%至75%，優(yōu)選I %至40 %的利塞膦酸鹽和25 %至99.5 %，優(yōu)選60 %至99 %的包含至少一種螯合劑的可藥用賦形劑構(gòu)成。
[0032]本文所用術(shù)語(yǔ)“安全有效量”是指在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，化合物或組分的量高到足以顯著積極地改變所治療的癥狀和/或病癥，同時(shí)該量又足夠低以避免產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用(合理的險(xiǎn)/效比)。用于本發(fā)明方法的活性成分的安全有效量將根據(jù)所治療的具體病癥、接受治療患者的年齡和身體條件、病癥的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)期間、協(xié)同治療的性質(zhì)、所使用的具體活性成分、所使用的具體可藥用賦形劑等主治醫(yī)師知識(shí)與專長(zhǎng)范圍內(nèi)的因素而變化。
[0033]本文所用術(shù)語(yǔ)“藥物有效吸收”是指螯合化合物的量足夠高以致可顯著結(jié)合食物中的金屬離子和礦物質(zhì)，但又足夠低以致與禁食狀態(tài)下的吸收相比，不會(huì)顯著改變利塞膦酸鹽的吸收。即，吸收在與食物一起服用或不一起服用的情況下是相似的?？紤]到雙膦酸酯吸收的高可變性，在進(jìn)行約50%禁食的情況下，所進(jìn)行的喂食被期望具有藥物有效吸收。
[0034]本文所用術(shù)語(yǔ)“ 口服劑型”是指任何旨在經(jīng)由人或其它哺乳動(dòng)物口腔遞送或釋放至所述人或其它哺乳動(dòng)物小腸的藥物組合物。對(duì)本發(fā)明目的而言，遞送形式可以是包含利塞膦酸鹽和螯合劑顆?；蛭⒘５膲浩问?。
[0035]術(shù)語(yǔ)“單位劑量”或“單位用量”是指依照可靠的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，包含一定量適于單劑服用的藥物活性物質(zhì)或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的劑型。本發(fā)明尤其可用于以片劑和膠囊形式進(jìn)行單位劑量服用。
[0036]本文所用術(shù)語(yǔ)“胃腸道”涉及消化道，即，從口腔延伸至肛門的長(zhǎng)約三十英尺的肌-膜管。本文所用術(shù)語(yǔ)“上胃腸道”是指口腔、咽、食道和胃。本文所用術(shù)語(yǔ)“下胃腸道”是指小腸和大腸。
[0037]本文所用術(shù)語(yǔ)“小腸”是指由緊接胃末端部分組成的小腸部分，包括十二指腸、空腸和回腸，即，腸道緊接胃底十二指腸括約肌末端并最接近大腸的部分。本文所用術(shù)語(yǔ)“大腸”是指下胃腸道部分，包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸。 [0038]利寒膦酸鹽.[0039]本文所用術(shù)語(yǔ)“雙膦酸酯”和“二膦酸酯”包括酸、鹽、酯、水合物、多晶形體、半水合物、溶劑化物、以及它們的衍生物。本發(fā)明的雙膦酸酯包括具有1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-雙膦酸(利塞膦酸鹽)形式的那些，如1996年12月10日公布的授予Benedict等人的美國(guó)專利5，583，122 ；2002年6月25日公布的授予Cazer等人的美國(guó)專利6，410，520B2中所述。
[0040]可用于本發(fā)明的鹽的非限制性實(shí)例包括選自由下列組成的組的那些:堿金屬、堿性金屬、銨、和一 -、二-、二-或四-C1-C3tl-烷基取代的銨。優(yōu)選的鹽是選自由鈉鹽、鉀鹽和銨鹽組成的組。
[0041]本發(fā)明口服劑型中所包含的利塞膦酸鹽量將取決于所選的具體利塞膦酸鹽形式和連續(xù)的服用時(shí)間表，按照此時(shí)間表將利塞膦酸鹽服用于患者。每日、每周、每月三次、每月兩次和每月一次的連續(xù)服用時(shí)間表是適用于本發(fā)明口服劑型服用方法的非限制性實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“每月三次”或“一月三次”是指口服劑型在一個(gè)月中被服用三次，即，三次。在一個(gè)每月三次的時(shí)間表中，口服劑型可以在連續(xù)三天中服用，或每隔約九至十一天服用一次。術(shù)語(yǔ)“每月兩次”或“一月兩次”是指口服劑型在一個(gè)月中被服用兩次，即，二次。在一個(gè)每月兩次的方法中，口服劑型可以在連續(xù)的天中服用，或每隔約十四至十六天服用一次。術(shù)語(yǔ)“每月一次”或“一月一次”是指口服劑型在一個(gè)月中被服用一次，即，一次，也就是說(shuō)，每隔約28至31天服用一次。
[0042]目前，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用混和命名，例如雙膦酸酯活性成分的具體重量或百分比對(duì)利塞膦酸鹽來(lái)說(shuō)是以無(wú)水單鈉鹽為基準(zhǔn)。對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，短語(yǔ)“基于無(wú)水單鈉鹽的約35mg利塞膦酸鹽、它們的可藥用的鹽、以及它們的混合物”是指所選的利塞膦酸鹽化合物的量是基于約35mg無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽來(lái)計(jì)算的。
[0043]通常，以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)，本發(fā)明的口服劑型將包含約Img至約250mg的利塞膦酸鹽。以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)，本發(fā)明每日口服劑型包含約Img至約1mg的利塞膦酸鹽。以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)，每周口服劑型包含約1mg至約70mg，優(yōu)選15mg至約55mg,更優(yōu)選約35mg至約50mg利塞膦酸鹽。以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)，每月兩次口服劑型包含約20至約120mg，優(yōu)選約75mg至約90mg利塞膦酸鹽。以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)，每月服用三次的口服劑型包含約15至約90mg,優(yōu)選約50mg至約75mg利塞膦酸鹽。以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)，每月口服劑型包含約50至約280mg，優(yōu)選約100至約250mg，并且更優(yōu)選約150至約200mg利塞膦酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑型包含約100%有效量的利塞膦酸鹽，作為等效的不包含螯合劑的非延時(shí)的即時(shí)釋放的利塞膦酸鹽片劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑型還為約145%有效量的利塞膦酸鹽，作為等效的不包含螯合劑的非延時(shí)的即時(shí)釋放的利塞膦酸鹽片劑。
[0044]盩合劑
[0045]本文所用術(shù)語(yǔ)“螯合劑”是指包含兩個(gè)或多個(gè)電子配位原子的分子，它能與單獨(dú)的金屬離子形成配位鍵。術(shù)語(yǔ)“螯合劑”被理解為包括螯合劑以及它們的鹽。例如，術(shù)語(yǔ)“螯合劑”包括檸檬酸以及它的鹽形式。
[0046]最普遍和最廣泛使用的螯合劑通過(guò)氧或氮配位原子或通過(guò)這兩者配位結(jié)合到金屬原子上。其它普遍程度次之的螯合劑通過(guò)-SH(硫醇或巰基)基形式的硫進(jìn)行配位結(jié)合。在第一個(gè)配位鍵 形成后，每個(gè)連續(xù)的結(jié)合配位原子形成一個(gè)包含金屬原子的環(huán)。螯合劑可以是二齒的、三齒的、四齒的等等，這取決于它是否包含兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多的能結(jié)合金屬原子的配位原子。參見(jiàn)“Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology” (第4 版，2001)。
[0047]在均勻稀釋溶液中，溶劑化金屬離子(例如，鈣)和完全離解形式的螯合劑形成絡(luò)合物的平衡常數(shù)被稱為形成或穩(wěn)定常數(shù)，K。形成常數(shù)的實(shí)際意義在于，當(dāng)存在等量金屬離子和螯合劑時(shí)，高log K值意味著被螯合金屬離子與未被螯合(或游離)金屬離子的比率高。為了使幾乎所有的金屬離子與螯合劑而不是雙膦酸酯絡(luò)合，螯合劑和雙膦酸酯絡(luò)合常數(shù)的更高比率(或差異，假如K以對(duì)數(shù)單位表示)是優(yōu)選的。例如，對(duì)等摩爾量的雙膦酸酯和螯合劑來(lái)說(shuō)，為了使99%的金屬離子絡(luò)合于螯合劑，螯合劑的log K必須比雙膦酸酯-金屬離子絡(luò)合物的log K高至少4個(gè)單位。用于促使螯合劑-金屬離子絡(luò)合物超過(guò)雙膦酸酯-金屬離子絡(luò)合物的另一項(xiàng)技術(shù)是加入過(guò)量摩爾數(shù)的螯合劑，此技術(shù)根據(jù)的是質(zhì)量作用可促進(jìn)螯合劑-金屬離子絡(luò)合物形成的規(guī)律。
[0048]雖然pH和溶液濃度可能影響形成常數(shù)，但通常螯合劑的log K優(yōu)選至少等于雙膦酸酯的log K。在其它實(shí)例中，螯合劑的log K比雙膦酸酯的log K高2至5單位。在其它實(shí)例中，螯合劑的摩爾含量對(duì)雙膦酸酯摩爾含量來(lái)說(shuō)是過(guò)量的。上述實(shí)例中的螯合劑對(duì)雙膦酸酯存在著至少2:1的摩爾比。
[0049]螯合劑及其服用形式溶解在水中的量至少是利塞膦酸鹽量的50%。在其它實(shí)例中，螯合劑及其服用形式可具有與利塞膦酸鹽相比同等或更大的溶解度。[0050]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述螯合劑選自由下列物質(zhì)組成的組:乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、己二酸、琥珀酸、賴氨酸、六偏磷酸鈉、以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述螯合劑是乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸、或六偏磷酸鈉。
[0051]本發(fā)明口服劑型中含有的螯合劑量將取決于所選的具體螯合劑或多種螯合劑(即，螯合劑的混合物)、口服劑型中含有的雙膦酸酯活性成分量、以及需要遞送螯合劑和/或雙膦酸酯活性成分的小腸具體部分。在攝取牛奶后，本領(lǐng)域已證實(shí)，在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)度起始于小腸并延伸直至小腸末端的下胃腸道時(shí)，鈣濃度降低。參見(jiàn)Mahe，J.等人的“Gastooilealnitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingest1n in humans” (Am.J.Clin.Nutr.56:410-416，1992)。
[0052]胃中的鈣濃度比空腸中的鈣濃度高約10倍，并且比回腸中的鈣濃度高約40倍。因此，如果利塞膦酸鹽和螯合劑在胃中釋放(與食物一起)，本發(fā)明的螯合劑量將不足以壓制藥物吸收時(shí)的鈣效應(yīng)?？漳c和回腸中的鈣濃度較低，并且通過(guò)在這些鈣含量較低的區(qū)域中針對(duì)性釋放劑型，與釋放在胃中相比，螯合劑可更有效地結(jié)合絕大部分的鈣。還期望不僅在小腸中針對(duì)性釋放片劑，而且在包衣溶解后，以即時(shí)釋放方式從片芯中釋放出螯合劑和利塞膦酸鹽。這可使與小腸中鈣濃度有關(guān)的螯合劑局部濃度最大化。在小腸中緩慢或長(zhǎng)期遞送螯合劑，不會(huì)達(dá)到所需的螯合劑局部濃度，并且這類遞送不能壓制食物效應(yīng)。
[0053]通常，本發(fā)明的口服劑型將包含安全有效量的適于獲得所需螯合效果的螯合劑，即，在遞送位置從食物中螯合存在于胃腸道中的殘余金屬離子，而不會(huì)在沒(méi)有食物的情況下顯著影響雙膦酸酯的吸收。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型包含每單位劑量約1mg至約100mg的螯合劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型包含每單位劑量約1mg至約500mg的螯合劑。當(dāng)螯合劑是乙二胺 四乙酸二鈉時(shí)，優(yōu)選范圍為每單位劑量約55mg至約500mg,優(yōu)選為約75mg至約250mg。當(dāng)螯合劑是檸檬酸時(shí),優(yōu)選范圍為每單位劑量約10mg至約970mg,優(yōu)選為約250mg至約500mg。
[0054]向小腸的延時(shí)遞送
[0055]通過(guò)控制以下任何一種或多種因素，本領(lǐng)域技術(shù)人員可令人滿意地控制小腸中的遞送最終位置和/或遞送速率:
[0056](a)合適的活性成分；
[0057](b)崩解劑的類型和含量；
[0058](c)包衣類型、加到包衣中的賦形劑的類型和含量、和伴隨物期望的厚度、以及包衣的滲透性(膨脹性)；
[0059](d)包衣本身和/或包衣片劑、微粒、小珠或顆粒內(nèi)部的時(shí)間依賴性情況；
[0060](e)顆粒狀活性成分的粒度；
[0061](f)包衣本身和/或包衣片劑、微粒、小珠或顆粒內(nèi)部的pH依賴性情況；
[0062](g)螯合劑的粒度或溶解度；
[0063](h)包衣的溶解速率；
[0064](j)片劑的大小或形狀。
[0065]此外，多重服用后的片劑藥效應(yīng)在同等即時(shí)釋放片劑藥效的至少75%范圍內(nèi)。
[0066]小腸中的延時(shí)釋放[0067]通過(guò)將利塞膦酸鹽遞送至患鈣和磷酸鹽代謝疾病或失調(diào)的人或其它哺乳動(dòng)物的小腸中，可成功治療所述人或其它哺乳動(dòng)物。本文所述的新劑型可實(shí)現(xiàn)向小腸的即時(shí)釋放，并抑制利塞膦酸鹽在口腔、咽、食道和/或胃中的不期望釋放，從而抑制這些組織上皮或黏膜層的腐蝕、潰瘍或其它類似的刺激。
[0068]螯合劑和利塞膦酸鹽可被快速釋放，并且盡可能接近于同時(shí)釋放。這導(dǎo)致螯合劑的局部濃度高于食物中的金屬離子?；钚晕镔|(zhì)被釋放的環(huán)境中的螯合劑的更高局部濃度可以更有效地絡(luò)合食物中的金屬，并有利于雙膦酸酯的吸收。這可方便地通過(guò)單獨(dú)片劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0069]有多種用于在小腸中針對(duì)性釋放利塞膦酸鹽和螯合劑的方法適用于本發(fā)明。用于遞送至小腸的方法方法非限制性實(shí)例包括PH觸發(fā)遞送體系和時(shí)間依賴性遞送體系。
[0070]pH觸發(fā)遞送體系
[0071]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及用一種物質(zhì)包衣(或換句話講膠囊包封)利塞膦酸鹽和螯合劑，所述物質(zhì)直到到達(dá)腸道中的具體期望位置才會(huì)被腸胃流體破壞以釋放利塞膦酸鹽和螯合劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物的延時(shí)釋放通過(guò)用一種物質(zhì)包衣利塞膦酸鹽和螯合劑的片劑、膠囊、微粒、或顆粒來(lái)完成，所述物質(zhì)是PH依賴性的，即，所述物質(zhì)在通常存在于小腸中、但不存在于上胃腸道中(即，嘴、口腔、咽、食道或胃)的PH下被破壞或溶解。
[0072]在一些實(shí)例中，可能期望利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中的具體位置被釋放。在其它實(shí)例中，可能期望在小腸中的不同位置獨(dú)立地釋放利塞膦酸鹽和螯合劑。例如，可能期望在空腸中釋放螯合劑，而在回腸中釋放利塞膦酸鹽。當(dāng)期望將利塞膦酸鹽和螯合劑一起或分別針對(duì)性釋放到小腸中的 具體位置上時(shí)，所選的包衣物質(zhì)和/或用所選包衣物質(zhì)或其它可藥用賦形劑來(lái)包衣或結(jié)合利塞膦酸鹽和螯合劑的方法可能不同，或可如本文所述或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來(lái)更改。
[0073]不同利塞膦酸鹽活性成分，例如酸式鹽、與磷酸基團(tuán)形成的鹽(例如，堿金屬鹽、堿土金屬鹽等)和酯(例如，烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基)，其溶解度、酸度和水解敏感性可以被用作選擇正確包衣的指導(dǎo)。此外，可以根據(jù)所需的釋放模式，通過(guò)向活性成分中加入適宜的緩沖劑，而在被涂敷的片劑、微?；蝾w粒中產(chǎn)生適宜的PH條件。
[0074]利用pH依賴性腸溶衣物質(zhì)，將本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案遞送至小腸，所述腸溶衣物質(zhì)是由部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物制得的。所述口服劑型可以是由活性成分顆?；蛭⒘Ｖ频玫陌c溶衣壓片形式。
[0075]任何在pH低于5.5的情況下不溶解(即，通常存在于口腔、咽、食道和胃中的pH)、但是在pH介于約5.5至約6.5之間情況下(即，存在于小腸中的pH)可溶解的腸溶衣均能被用于本發(fā)明的實(shí)施中。因此，當(dāng)期望實(shí)現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑向小腸的遞送時(shí)，任何在PH低于5.5的情況下完全或部分不溶解并在pH為約5.5至約6.5情況下可溶解的腸溶衣是適用的。
[0076]腸溶衣必須以足夠的厚度被施用到壓片或膠囊(例如，明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素)上，以便整個(gè)包衣不會(huì)在pH低于5.5的腸胃流體中溶解，但可在pH高于約5.5且低于約6.5的情況下溶解。賦形劑包衣的溶解或崩解通常直到被包衣的劑型進(jìn)入小腸時(shí)才發(fā)生。[0077]期望任何顯示具有所需pH依賴性溶解度特征的陰離子聚合物能在本發(fā)明的應(yīng)用中被用作腸溶衣，以實(shí)現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑至小腸的遞送。選擇的包衣必須與所選的具體利塞膦酸鹽活性成分相容。用于本發(fā)明的優(yōu)選聚合物是陰離子羧基聚合物。尤其優(yōu)選的聚合物是丙烯酸類聚合物，更優(yōu)選部分甲酰化的甲基丙烯酸聚合物，其中游離陰離子羧基對(duì)酯基的比率是約1:1。
[0078]尤其適用的甲基丙烯酸聚合物是Eudragit L?，尤其是Eudragit L30 D-55?和Eudragit L 100-55?，生產(chǎn)于 Rdhni Pharma GmbH and C0.KG, Darmstadt, Germany? 在
Eudragit L30 D_55?中，游離羧基與酯基的比率為約1:1。此外，所述共聚物已知在pH低
于5.5、通常為1.5至5.5(8卩，通常存在于上胃腸道流體中的pH)的胃腸道流體中是不溶解的，但是易溶于PH高于5.5的(即，通常存在于小腸流體中的pH)的胃腸道流體中。
[0079]包衣能并且通常將會(huì)包含增塑劑，并且可能包含其它包衣賦形劑例如著色劑、表面活性劑、滑石和/或硬脂酸鎂，許多上述賦形劑是包衣領(lǐng)域所熟知的。具體地講，陰離子羧基丙烯酸類聚合物通常將包含按重量計(jì)10%至25%的增塑劑，尤其是檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇乙?；瘑嗡岣视王ズ透视腿宜狨?。使用常規(guī)包衣技術(shù)，例如流化床或盤包衣，來(lái)施用所述包衣。包衣必須足夠 厚，以確?？诜┬捅３只就暾钡降竭_(dá)小腸中的期望遞送位置。
[0080]固體口服劑型可以是被涂敷的壓片形式，所述壓片包含雙膦酸酯活性成分和螯合劑的微粒或顆粒，或者是被涂敷的或未被涂敷的軟膠囊或硬膠囊形式(例如，明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素)，所述膠囊包含雙膦酸酯活性成分和螯合劑的小珠或顆粒，這些小珠或顆粒本身是包腸溶衣的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，片劑是被壓縮的，并且片劑是被包腸溶衣的。
[0081]適宜的腸溶衣物質(zhì)包括Eudragit L-100? > Eudragit L30 D-55?,、乙酸鄰苯二甲
酸纖維素、紫膠或任何可在PH為約5.5至約6.5情況下溶解的腸溶衣物質(zhì)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種噴涂技術(shù)來(lái)施用腸溶衣。腸溶衣還可以包含一種或多種可藥用的賦形劑，包括但不限于滑石、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、吐溫80? (聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，購(gòu)自SigmaChemical C0., St.Louis, MO)、蓖麻油。所述腸溶衣被施用到片芯上，以提供2.5%至40%的重量增益。
[0082]所述片劑芯包含雙膦酸酯活性成分、螯合劑，并且可以包含一種或多種可藥用的賦形劑。適宜的賦形劑包括但不限于結(jié)晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、蔗糖、淀粉、氧化鎂、乙醇酸淀粉鈉和月桂基硫酸鈉。
_3] 依賴時(shí)間的遞送體系
[0084]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使用依賴時(shí)間的遞送體系實(shí)現(xiàn)利塞膦酸鹽和螯合劑向小腸的遞送。假設(shè)胃排空后的傳遞時(shí)間確定，藥物和/或螯合劑能被針對(duì)性釋放到小腸的多個(gè)部分中。適用于本發(fā)明的時(shí)間依賴性遞送體系的方法包括但不限于如Pulsincap?(Scherer DDS, Strathclyde,英國(guó))、Time Clock?(Zambon Group, Milan,意大利)、和SyncroDose?(Penwest, Patterson, NY)這樣的設(shè)計(jì)、以及多種隨時(shí)間降解以釋放片劑內(nèi)含物的包衣，片劑內(nèi)含物例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或任何合適的水凝膠。[0085]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，時(shí)間依賴性設(shè)計(jì)Pulsincap?被用于將活性成分和螯合劑針對(duì)性遞送至小腸中。活性成分和其它賦形劑(包括螯合劑)，通過(guò)被水溶性封蓋覆蓋的水凝膠塞，被包含于Pulsincap?水不溶性膠囊中。整個(gè)劑型被任選地涂敷腸溶衣物質(zhì)，以保護(hù)劑型在通過(guò)上胃腸道時(shí)不降解。當(dāng)患者吞下Pulsincap?劑型時(shí)，水溶性封蓋溶解，并使水凝膠塞暴露于胃和/或腸流體中。然后，水凝膠封蓋膨脹，最終爆裂露出膠囊主體，從而釋放膠囊內(nèi)容物。通過(guò)改變水凝膠塞的性質(zhì)，膠囊內(nèi)容物可被針對(duì)性釋放到小腸的具體區(qū)域中。參見(jiàn)Watts,Peter J.Lisbeth 的“Drug Dev.and Indus.Pharm.”23(9):893 至 917 頁(yè)(1997)。
[0086]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，施用依賴時(shí)間的包衣覆蓋壓片，然后施用腸溶衣，覆蓋依賴時(shí)間的包衣。這被用于將活性成分和螯合劑針對(duì)性遞送至小腸中。所述活性成分和其它賦形劑(包括螯合劑)被包含于片芯中。整個(gè)劑型被依賴時(shí)間的包衣涂敷，然后被腸溶衣涂敷。腸溶衣物質(zhì)用于保護(hù)劑型在通過(guò)上胃腸道時(shí)不降解。當(dāng)患者吞下劑型時(shí)，在劑型離開胃后腸溶衣溶解，然后片芯開始膨脹。最后，在預(yù)先確定的時(shí)間內(nèi)和在小腸流體中，依賴時(shí)間的包衣破裂，并將片芯內(nèi)容物釋放到小腸中。通過(guò)改變片芯、依賴時(shí)間的包衣和/或腸溶衣，片劑內(nèi)容物能被針對(duì)性釋放到小腸的具體區(qū)域中。
[0087]可藥用的賦形劑
[0088]可藥用的賦形劑包括但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、共溶劑、表面活性劑、緩沖劑體系、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、藥品級(jí)染料或顏料、螯合劑、粘度劑、以及它們的組合。可藥用的賦形劑能被用在制備口服劑型的任何組分中，即片芯或包衣。
[0089]可用于本發(fā)明的那些調(diào)味劑、染料和顏料包括但不限于描述于藥物賦形劑手冊(cè)中(第4版，Pharmaceutical Press2003)的那些調(diào)味劑、染料和顏料。
[0090]合適的共溶劑包括但不限于乙醇、異丙醇和丙酮。
[0091]合適的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯、二甲基硅油乳液、月桂基硫酸鈉、吐溫80?和羊毛脂的酯類與醚類。
[0092]合適的防腐劑包括但不限于酚、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、三氯丁醇、芐醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、烷基芐基二甲基氯化銨、氯化十六烷基吡啶鎗、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
[0093]合適的填充劑包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精和微晶纖維素。
[0094]合適的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化單酸甘油酯，和甘油三乙酸酯。
[0095]適宜的聚合物包括但不限于乙基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、和Eudragit?L30-D、Eudrag i t@ L100-55 ( Rohm Pharma GmbH and C0.KG, Darmstadt, Germany)、以及
Acryl-EZE?和 Sureter ic? (Colorcon, Inc., West Point, Pa.)。
[0096]合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。
[0097]使 用方法[0098]本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防特征在于不正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病的方法，所述方法包括使需要其的人或其它哺乳動(dòng)物服用安全有效量的藥物組合物，所述藥物組合物經(jīng)由本文所述的口服劑型被遞送至所述人或其它哺乳動(dòng)物。
[0099]特征在于不正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松、帕哲病(畸形性骨炎)、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤高血鈣癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、進(jìn)行性骨化性肌炎、全身性鈣質(zhì)沉著、和諸如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑囊炎、肌腱炎以及其它炎癥的病癥，所述病癥使涉及的組織偏向于磷酸鈣沉積。
[0100]本發(fā)明的口服劑型適于按照連續(xù)的服用間隔服用，所述服用間隔為每日一次、每周一次、每月三次、每月兩次和每月一次。
[0101]套盒
[0102]本發(fā)明還包括尤其可用于將本文所述口服劑型按照連續(xù)服用時(shí)間表服用的套盒，所述服用時(shí)間表為每日一次、每周一次、每月三次、每月兩次或每月一次。上述套盒包含一種和多種口服劑型，所述口服劑型包含利塞膦酸鹽、螯合劑和用于促進(jìn)依從本發(fā)明方法的方法。上述套盒提供一種方便有效的方法，以用于確保接受治療的受試者以正確的劑量和正確的方法服用合適的口服劑型。上述套盒的順從性方法包括依照本發(fā)明方法促進(jìn)活性物質(zhì)服用的任何方法。這種順從性方法包括，用法說(shuō)明書、包裝和分配組件、以及它們的組合。所述套盒還可包含用于幫助記憶的組件，包括但不限于一周的天數(shù)列表、編號(hào)、說(shuō)明圖表、箭頭、盲文、日歷貼紙、提醒卡、或其它具體由患者選擇的組件。包裝和分配組件的實(shí)例是本領(lǐng)域熟知的，包括1988年8月2日公布的Flora等人的美國(guó)專利4，761，406 ;和1989年3月14日公布的Uchtman的美國(guó)專利4，812，311中所描述的那些。 [0103]任選地，所述套盒能包含至少一種包含利塞膦酸鹽和螯合劑的口服劑型，以及至少一種包含伴隨性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的口服劑型。優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是鈣和/或維生素D。適用于本發(fā)明的口服劑型鈣包括膠囊、壓片、咀嚼片，等等。適用于本發(fā)明的典型鈣鹽形式包括但不限于碳酸鈣、檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈣。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括含有400mg至1500mg鈣的片劑。
[0104]本文所用術(shù)語(yǔ)“維生素D”是指可以作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物服用的任何形式的維生素D。維生素D在體內(nèi)代謝，以提供常被稱為“活化”形式的維生素D。術(shù)語(yǔ)“維生素D”可包括活化和未活化形式的維生素D，以及這些形式的前體和代謝物。這些活化形式的前體包括維生素D2 (鈣化醇，在植物中產(chǎn)生)和維生素D3 (膽骨化醇，在皮膚中產(chǎn)生，存在于動(dòng)物來(lái)源并且用于強(qiáng)化食物)。維生素D2和D3在人身上具有相似的生物學(xué)功效。維生素D2和D3的非活化代謝物包括羥基化形式的維生素D2和D3。因?yàn)榛罨木S生素D類似物對(duì)哺乳動(dòng)物具有毒性，所以它們不能在間歇的時(shí)間內(nèi)大劑量服用。然而，非活化的維生素D2、維生素D3、以及它們的代謝物，可以在間歇的基礎(chǔ)上以比“活化”形式的維生素D更大的劑量服用，并且沒(méi)有毒性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括含有100IU至10，000IU維生素D的片劑。
[0105]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括一種或多種包含鈣和維生素D的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的單位劑量包含約600mg鈣和約400IU維生素D。[0106]以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的制劑、方法和使用。
實(shí)施例
[0107]實(shí)施例1
[0108]含利寒膦酸鹽.和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑
[0109]通過(guò)制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后將所述包衣組合物施用到所述片劑中，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑。
[0110]制備涂料形式的腸溶衣組合物，每片包含以下賦形劑:
[0111]
【權(quán)利要求】
1.一種具有藥物有效吸收的口服劑型，它包含: (a)Img至250mg的雙膦酸酯，所述的雙膦酸酯選自利塞膦酸鹽以及其酸、鹽和酯； (b)1mg至500mg的EDTA或其鹽；和 (c)用于在小腸中即時(shí)釋放利塞膦酸鹽和EDTA的延時(shí)釋放機(jī)制； 其中所述的延時(shí)釋放機(jī)制是腸溶衣，其中所述組合物重量不超過(guò)I克。
2.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述EDTA為乙二胺四乙酸二鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述腸溶衣在PH5.5到pH6.5之間崩解。
4.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，它包含75mg到250mg的EDTA，其中所述的EDTA為乙二胺四乙酸二鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的口服劑型在制備治療選自骨質(zhì)疏松、帕哲病、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤高血鈣癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移和其組合的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物給予所述的藥物，所述的口服劑型與食物一起服用或不一起服用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是骨質(zhì)疏松。
7.一種具有藥物有效吸收的口服劑型，它包含: (a)Img至250mg的 利塞膦酸鹽，以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)； (b)25mg至500mg的乙二胺四乙酸二鈉；和 (C)腸溶衣，所述腸溶衣提供所述以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)的利塞膦酸鹽和所述乙二胺四乙酸二鈉在哺乳動(dòng)物小腸中的即時(shí)釋放。
8.如權(quán)利要求7所述的口服劑型，它包含35mg至50mg的利塞膦酸鹽，以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)。
9.如權(quán)利要求7所述的口服劑型，它包含15mg至55mg的利塞膦酸鹽，以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)。
10.如權(quán)利要求9所述的口服劑型，它包含75mg到250mg的乙二胺四乙酸二鈉。
11.如權(quán)利要求10所述的口服劑型，它包含35mg的利塞膦酸鹽，以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)。
12.如權(quán)利要求11所述的口服劑型，其中所述的腸溶衣是甲基丙烯酸共聚物。
13.如權(quán)利要求12所述的口服劑型，其中所述的甲基丙烯酸共聚物是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1。
14.如權(quán)利要求11所述的口服劑型，它包含10mg的乙二胺四乙酸二鈉。
15.如權(quán)利要求14所述的口服劑型，其中所述的腸溶衣是甲基丙烯酸共聚物。
16.如權(quán)利要求7所述的口服劑型，它包含50mg到280mg的乙二胺四乙酸二鈉。
17.如權(quán)利要求16所述的口服劑型，它包含75mg到250mg的乙二胺四乙酸二鈉。
18.如權(quán)利要求17所述的口服劑型，它包含150mg的利塞膦酸鹽，以無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽為基準(zhǔn)。
19.如權(quán)利要求18所述的口服劑型，其中所述的腸溶衣是甲基丙烯酸共聚物。
20.如權(quán)利要求18所述的口服劑型，它包含75mg的乙二胺四乙酸二鈉。
21.如權(quán)利要求20所述的口服劑型，其中所述的腸溶衣是甲基丙烯酸共聚物。
22.如權(quán)利要求21所述的口服劑型，其中所述的甲基丙烯酸共聚物是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1。
23.如權(quán)利要求11所述的口服劑型在制備治療骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用，其中對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物給予所述的藥物，所述的口服劑型與食物一起服用或不一起服用。
24.如權(quán)利要求20所述的口服劑型在制備治療骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用，其中對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物給予 所述的藥物，所述的口服劑型與食物一起服用或不一起服用。
【文檔編號(hào)】A61K31/675GK104027323SQ201410192870
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日:2005年4月15日
【發(fā)明者】R·J·當(dāng)塞羅, D·E·小布吉奧 申請(qǐng)人:寶潔公司