一種林可霉素利多卡因凝膠劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種林可霉素利多卡因凝膠劑及其制備工藝，該凝膠劑以鹽酸林可霉素和鹽酸利多卡因?yàn)橹魉帲杂退峋垡叶几视王橥钙ご龠M(jìn)劑，以辛酸癸酸甘油三酯為表面活性劑，以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯為油溶劑。本發(fā)明制劑的制備工藝簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊貯存條件，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，更為重要的是提高了鹽酸利多卡因的透皮滲透率，從而進(jìn)一步提高了藥效。
【專利說(shuō)明】一種林可霉素利多卡因凝膠劑及其制備工藝
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種含有鹽酸林可霉素和鹽酸利多卡因的外用藥物制劑。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]林可霉素利多卡因凝膠用于輕度燒傷、創(chuàng)傷及蚊蟲(chóng)叮咬引起的各種皮膚感染。鹽酸林可霉素(潔霉素)為抗生素，抗菌譜與紅霉素相似，主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有較高抗菌活性，其作用機(jī)制是抑制菌體蛋白質(zhì)合成。利多卡因?yàn)榫植柯樽韯?，外用具有止痛、止癢作用；鹽酸利多卡因是臨床上常用的酰胺類局部麻醉藥，具有麻醉作用快而強(qiáng)和時(shí)效長(zhǎng)的特點(diǎn)，是一種理想的局部麻醉藥。
[0004]凝膠劑為透皮制劑，使用的透皮促進(jìn)劑主要有氮酮、丙二醇、尿素、薄荷腦等。但是，上述透皮促進(jìn)劑對(duì)藥物鹽酸利多卡因的皮膚透過(guò)率較低，如5%丙二醇、5%尿素和0.5%薄荷腦組成的混合透皮促進(jìn)劑對(duì)利多卡因巴布劑中藥物的利用率僅有9.74% ;15%丙二醇、5%尿素和1%薄荷腦組成的混合透皮促進(jìn)劑對(duì)利多卡因巴布劑中藥物的利用率僅有
2.23%(劉婷婷等；不同促滲劑對(duì)鹽酸利多卡因巴布劑透皮的影響；中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008,28(3):198-200)，氮酮對(duì)利多卡因噴霧劑中利多卡因的利用率僅2.06%(張峰等；月桂氮革酮對(duì)利多卡因噴霧劑中利多卡因透皮吸收的影響；醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29 (I):31-33)。
[0005] CN102370613B公開(kāi)了一種利多卡因凝膠劑，該制劑中透皮促進(jìn)劑由芒果脂和薄荷醇組成。由于芒果脂與薄荷醇的協(xié)同作用，對(duì)鹽酸利多卡因的透皮效率較高，最高達(dá)17.09%。但薄荷醇容易升華，需避免高溫，因此利多卡因凝膠劑長(zhǎng)期或加速考察后，透皮率下降。
[0006]
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是如何提高鹽酸利多卡因的透皮滲透率。發(fā)明人考慮到微乳可以提高藥物滲透率，但令人遺憾的是，即使制備成微乳，利多卡因的滲透率最高僅為21.3%。進(jìn)一步地，發(fā)明人考慮到可能是促滲劑的問(wèn)題，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究，意外地發(fā)現(xiàn)采用油酸聚乙二醇甘油酯作為透皮促進(jìn)劑時(shí)，透皮率明顯增聞。
[0008]基于以上研究，本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)處方和工藝進(jìn)行改進(jìn)，從而提供一種可有效提高鹽酸利多卡因皮膚透過(guò)率的林可霉素利多卡因凝膠劑。
[0009]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
一種林可霉素利多卡因凝膠劑，所述的凝膠劑以鹽酸林可霉素和鹽酸利多卡因?yàn)橹魉?，以油酸聚乙二醇甘油酯為透皮促進(jìn)劑，以辛酸癸酸甘油三酯為表面活性劑，以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯為油溶劑。[0010]優(yōu)選地，如上所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其中所述的凝膠劑由鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黃原膠水溶液制備而成。
[0011]進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其中所述的凝膠劑由鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黃原膠水溶液按如下質(zhì)量百分比制備而成:
鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯5-15%
辛酸癸酸甘油三酯10-30%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 20-30%
黃原膠水溶液余量。
[0012]再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其中所述的凝膠劑由鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黃原膠水溶液按如下質(zhì)量百分比制備而成:
鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯7.5-12%
辛酸癸酸甘油三酯16-22%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 23-26%
黃原膠水溶液余量。
[0013]本發(fā)明所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其中所述的黃原膠水溶液的濃度為5%-10% (W/V)。進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的黃原膠水溶液的濃度為7% (W/V)。
[0014]本發(fā)明還提供了上述林可霉素利多卡因凝膠劑的制備工藝，該工藝包括如下步驟:
(1)將鹽酸林可霉素和鹽酸利多卡因加入到黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用；
(2)稱取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用；
(3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
[0015]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的林可霉素利多卡因凝膠劑制備工藝簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊貯存條件，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。更重要的是，大幅度提高了鹽酸利多卡因的透皮滲透率，從而進(jìn)一步提高了藥效。
[0016]【具體實(shí)施方式】
[0017]現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過(guò)程和實(shí)施效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。[0018]實(shí)施例1林可霉素利多卡因凝膠的制備 鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯5.8%
辛酸癸酸甘油三酯20%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 20%
5%黃原膠水溶液余量。
[0019]制備工藝:
(1)將鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因加入到5%(W/V)的黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用； (2)稱取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用；
(3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
[0020]實(shí)施例2林可霉素利多卡因凝膠的制備 鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯13.1%
辛酸癸酸甘油三酯27%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 30%
10%黃原膠水溶液余量。
[0021]制備工藝:
(1)將鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因加入到10%(w/ν)的黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用；
(2)稱取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用；
(3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
[0022]實(shí)施例3林可霉素利多卡因凝膠的制備 鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯10%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黃原膠水溶液余量。
[0023](I)將鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因加入到7% (W/V)的黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用；
(2)稱取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用；
(3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
[0024]對(duì)比實(shí)施例1不添加促滲劑油酸聚乙二醇甘油酯鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黃原膠水溶液余量。
[0025]制備工藝:
(1)將鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因加入到7%(W/V)的黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用；
(2)稱取辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用；
(3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
[0026]對(duì)比實(shí)施例2采用尿素代替油酸聚乙二醇甘油酯作為促滲劑 鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
尿素10%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黃原膠水溶液余量。
[0027](I)將鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因、尿素加入到7% (W/V)的黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用；
(2)稱取辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用；
(3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
[0028]對(duì)比實(shí)施例3采用氮酮代替油酸聚乙二醇甘油酯作為促滲劑 鹽酸林可霉素0.5%
鹽酸利多卡因0.4%
氮酮10%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黃原膠水溶液余量。
[0029](I)將鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因加入到7% (W/V)的黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用；
(2)稱取氮酮、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用；
(3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
[0030]對(duì)比實(shí)施例4鹽酸利多卡因軟膏劑的制備 鹽酸利多卡因 4g
三乙醇胺0.2g
尼泊金乙酯 0.1g芒果脂6g
薄荷醇2g
單硬脂酸甘油酯2g 液體石蠟4g
凡士林Ig
羊毛脂4g
水60g
制備方法:
(1)稱取芒果脂、薄荷醇、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、凡士林和羊毛脂，加熱至80°C混合熔化，制成油相；
(2)在75°C的條件下，稱取三乙醇胺、鹽酸利多卡因和尼泊金乙酯，溶于水中，制成水
相；
(3)將步驟(2)的水相倒入步驟(1)的油相中，攪拌后制成鹽酸利多卡因透皮軟膏。
[0031]實(shí)施例4藥物的透皮滲透率測(cè)定實(shí)驗(yàn)
在改進(jìn)的Franz非套層擴(kuò)散池內(nèi)進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)。將新鮮剝離的脫毛腹部鼠皮固定在兩室擴(kuò)散池之間，角質(zhì)層面向供給池，真皮面向接受池，并將0.5g的含有透皮促進(jìn)劑的軟膏均勻地涂抹在鼠皮的角質(zhì)層上面，處理20分鐘后，擦去相應(yīng)含透皮促進(jìn)劑的軟膏。設(shè)定恒溫槽中水溫為37±0.1°C，向接受池中加入7毫升相應(yīng)的接受液，接受液即生理鹽水，放入已經(jīng)預(yù)熱30分鐘的體外滲透擴(kuò)散裝置恒溫槽中，設(shè)定接受池?cái)嚢杷俣葹?00轉(zhuǎn)/秒。向供給池中加入林可霉素利多卡因凝膠劑，進(jìn)行體外透皮擴(kuò)散試驗(yàn)。在12h后測(cè)定測(cè)定吸收池中鹽酸利多卡因的含量。樣品液中的藥物濃度采用HPLC方法檢測(cè)。
[0032]藥物濃度的測(cè)定。采用高效液相色譜法檢測(cè)。色譜條件:采用YWG C18色譜柱(250mmX4.6mm, 5 μ m),磷酸鹽緩沖液(取lmol/L的磷酸二氫鈉溶液1.3ml和0.5mol/l的磷酸氫二鈉溶液32.5ml，置于1000ml的容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，用磷酸調(diào)整pH值為8.0)-乙腈(50: 50);檢測(cè)波長(zhǎng)254nm;流速1.0ml/min ;柱溫30°C ;進(jìn)樣量10 μ I。采用峰面積的方法測(cè)定藥物濃度。
[0033]取樣的樣品中鹽酸利多卡因的累積透過(guò)率S(% )按照下式計(jì)算:S=(7XC)/(5%XWX 1000) X 100%;其中，C為取樣時(shí)接受液中藥物的濃度(μg/ml)，w為鹽酸利多卡因凝膠劑載藥量(g)。試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
[0034] 表1各實(shí)施例樣品的透皮滲透率測(cè)定結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種林可霉素利多卡因凝膠劑，其特征在于:所述的凝膠劑以鹽酸林可霉素和鹽酸利多卡因?yàn)橹魉?，以油酸聚乙二醇甘油酯為透皮促進(jìn)劑，以辛酸癸酸甘油三酯為表面活性劑，以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯為油溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其特征在于:所述的凝膠劑由鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黃原膠水溶液制備而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其特征在于:所述的凝膠劑由鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黃原膠水溶液按如下質(zhì)量百分比制備而成:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其特征在于:所述的凝膠劑由鹽酸林可霉素、鹽酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黃原膠水溶液按如下質(zhì)量百分比制備而成:
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其特征在于:所述的黃原膠水溶液的濃度為5%-10% (W/V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的林可霉素利多卡因凝膠劑，其特征在于:所述的黃原膠水溶液的濃度為7% (W/V)。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的林可霉素利多卡因凝膠劑的制備工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟: (1)將鹽酸林可霉素和鹽酸利多卡因加入到黃原膠水溶液中，攪拌使溶解，得澄清溶液，作為水相備用； (2)稱取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，攪拌，得澄清溶液，作為油相備用； (3)將油相加入到水相中，攪拌均勻，即得林可霉素利多卡因凝膠。
【文檔編號(hào)】A61P23/00GK103908463SQ201410170731
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2014年4月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月27日
【發(fā)明者】張德芳 申請(qǐng)人:白玲強(qiáng)