一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，采用叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，對(duì)單克隆抗體制劑進(jìn)行冷凍干燥。以叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，在不影響制劑成品質(zhì)量的前提下，預(yù)凍時(shí)能顯著增大微粒間距離，顯著提高處方玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，加快一次干燥速率，縮短一次干燥時(shí)間，該方法能解決單克隆抗體制劑凍干工藝耗時(shí)、耗能等問題，該工藝簡(jiǎn)單、易操作、節(jié)能省耗。
【專利說明】一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，采用叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，對(duì)單克隆抗體制劑進(jìn)行冷凍干燥。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著近 幾年全球單克隆抗體行業(yè)的發(fā)展，單克隆抗體制劑占據(jù)市場(chǎng)比重逐漸增大。單克隆抗體制劑的主要成分為蛋白質(zhì)，該類物質(zhì)易破壞，熱穩(wěn)定性差。因此單克隆抗體制劑的劑型主要為注射劑。注射劑分為注射液、凍干制劑。目前市售的單克隆抗體制劑中，凍干制劑有許多，比如:曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗等，所述的上述單抗制劑主要以注射用水為溶媒，并且含有海藻糖、蔗糖等低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的輔料，冷凍干燥周期長(zhǎng),生產(chǎn)成本高。
[0003]凍干制劑生產(chǎn)工藝主要包括:配液、灌裝、凍干、壓塞、破空、出箱、軋蓋等工序。凍干曲線的設(shè)定，需要通過凍干工藝研究來確定。完整的凍干曲線包括預(yù)凍、一次干燥、二次干燥三個(gè)階段。
[0004]凍干工藝研究時(shí)，首先確定處方的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)，該溫度決定一次干燥的溫度，一次干燥階段的溫度不能高于此溫度，高于此溫度后，樣品會(huì)出現(xiàn)共融的現(xiàn)象，影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。一次干燥終點(diǎn)判斷主要通過觀測(cè)樣品水線消失為主，一般視水線消失即可以轉(zhuǎn)入二次干燥階段。
[0005]目前單克隆抗體制劑主要采用注射用水作為溶媒進(jìn)行冷凍干燥，由于單克隆抗體多為非晶態(tài)物質(zhì)，該類物質(zhì)凍結(jié)后，微粒之間間隙小，一次干燥時(shí)，水分升華較慢，凍干時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)單克隆抗體制劑輔料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低，因此采用注射用水作為溶媒的單克隆抗體制劑凍干工藝，處方的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低，一次干燥階段時(shí)間長(zhǎng)，耗時(shí)、耗能。
[0006]《制劑新工藝一采用叔丁醇-水共溶劑進(jìn)行冷凍干燥》這篇文獻(xiàn)叔丁醇-水共溶體系用于某些藥物的冷凍干燥進(jìn)行了描述。然而叔丁醇-水共溶體系目前僅用于化學(xué)藥物、中藥的凍干，尚未用于生物藥凍干。叔丁醇-水共溶劑目前尚未用于生物藥凍干的原因主要是I)生物藥是水溶性的，生產(chǎn)廠家會(huì)從降低風(fēng)險(xiǎn)角度考慮，不采用該共溶劑進(jìn)行凍干。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明要解決的問題就是針對(duì)現(xiàn)有的以注射用水作為溶媒的單克隆抗體制劑凍干工藝存在的耗時(shí)，耗能等缺點(diǎn)，提供一種新的凍干工藝，以叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，在不影響制劑成品質(zhì)量的前提下，預(yù)凍時(shí)能顯著增大微粒間距離，顯著提高處方玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，加快一次干燥速率，縮短一次干燥時(shí)間，該方法能解決單克隆抗體制劑凍干工藝耗時(shí)、耗能等問題，該工藝簡(jiǎn)單、易操作、節(jié)能省耗。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案為:
一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，包括以下步驟:
(I)稱取處方量的單克隆抗體原料、緩沖鹽、賦形劑、保護(hù)劑，用體積濃度為20-40%叔丁醇溶液溶解并且定容至處方量體積，采用0.22um濾膜過濾，取樣Iml測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度；
(2)設(shè)定凍干曲線:
a、將樣品按照處方量進(jìn)行分裝，同時(shí)置于冷凍干燥機(jī)中；
b、以降溫速度為0.5-rC /分鐘的速率將冷凍干燥機(jī)的擱板溫度降至-45至-50°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時(shí)，保持2-3小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20±2pa時(shí)，開始升溫；
e、將擱板溫度以升溫速率為0.1-0.5°C /分鐘，升至不高于所測(cè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，待視鏡處樣品水線消失后，結(jié)束一次干燥；
f、將擱板溫度以升溫速率為0.5-10C /分鐘，升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫4_8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0009]步驟(1)中所用 的單克隆抗體，包括曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗。
[0010]步驟(1)中叔丁醇溶液的體積濃度為20% (v/v)0
[0011]步驟b中所述的降溫速度為1°C /分鐘，同時(shí)擱板降溫至_45°C。
[0012]步驟c中所述的保持時(shí)間為2小時(shí)。
[0013]步驟e中擱板溫度升溫速率為0.3°C /分鐘。
[0014]步驟f中擱板溫度升溫速率為1°C /分鐘。
[0015]測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度采用差示掃描量熱分析儀檢測(cè)。
[0016]所述的緩沖鹽、賦形劑、保護(hù)劑為常用種類。
[0017]本發(fā)明的有益效果為:采用叔丁醇-水共溶劑作為溶媒，在不影響凍干產(chǎn)品效果的情況下，單克隆抗體制劑的凍干時(shí)間明顯縮短，最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，水分均小于3%，活性測(cè)定方法采用細(xì)胞法測(cè)定，與注射用水溶媒的凍干產(chǎn)品無明顯差異。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的說明。
實(shí)施例1、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g ;吐溫-20 0.063g，采用含有注射用水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-10°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至-10°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花32小時(shí)；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。[0019]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.80%，凍干前后活性對(duì)比無明顯差異。[0020]實(shí)施例2、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g,采用含有體積濃度為20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，
0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)，溫度為_8°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到18pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.10C /分鐘升至_8°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花29小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.7°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫4小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0021]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.63%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例1活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例1高了 2°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例I減少3小時(shí)。
[0022]實(shí)施例3、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g,采用含有有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-8°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.50C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_50°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持3小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到22pa時(shí)，開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至_8°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花25小時(shí)；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫6小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0023]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.61%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例1活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例1高了 2°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例I減少7小時(shí)。
[0024]實(shí)施例4、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g,采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-2°C，設(shè)定凍干工藝:a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.8°C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_50°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_2°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花23小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.8°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0025]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.45%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例1活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例1高了 8°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例I減少9小時(shí)。
[0026]實(shí)施例5、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g，采用含有有30%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml， 測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-2°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至-48°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2.5小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到2Ipa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_2°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花23小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.6°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫4小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0027]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.47%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例1活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例1高了 8°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例I減少9小時(shí)。
[0028]實(shí)施例6、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗IOg,鹿糖50g,吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g,磷酸氫二鈉0.61g,采用注射用水作為溶劑,混勻后,定容至500ml, 0.22 μ m微孔濾膜過濾,取Iml,測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-26°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_26°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花38小時(shí)；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0029]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.61%，凍干前后活性對(duì)比無明顯差
巳
[0030]實(shí)施例7、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g,磷酸氫二鈉0.61g，采用含有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-20°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_50°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持3小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到22pa時(shí)，開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C/分鐘升至_20°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花34小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.6°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0031 ]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液,同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.42%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例6活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例6高了 6°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例6減少4小時(shí)。
[0032]實(shí)施例8、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g，磷酸氫二鈉0.61g，采用含有30%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-20°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.8°C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至-45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至_20°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花29小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。 [0033]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液,同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.51%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例6活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例6高了 6°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例6減少9小時(shí)。
[0034]實(shí)施例9、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g，磷酸氫二鈉0.61g，采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-17°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_50°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2.2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到18pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C/分鐘升至_17°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花31小時(shí)；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0035]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.44%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例6活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例6高了 9°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例6減少7小時(shí)。
[0036]實(shí)施例10、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g,磷酸氫二鈉0.61g，采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’ )，溫度為-17°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C/分鐘升至_17°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花25小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.8°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0037]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.48%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例6活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例6高了 9°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例6減少13小時(shí)。
[0038]實(shí)施例11、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g,甘露醇8g,鹿糖2g,氨丁三醇0.24g。采用注射用水作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)，溫度為-20°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至-45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)； d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_20°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花25小時(shí)；f、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0039]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.47%，凍干前后活性對(duì)比無明顯差
巳
[0040]實(shí)施例12、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g，甘露醇8g，蔗糖2g，氨丁三醇0.24g。采用含有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)，溫度為_12°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持3小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到22pa時(shí)，開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_12°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花23小時(shí)；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0041]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.20%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例11活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例11高了 8°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例11減少2小時(shí)。
[0042]實(shí)施例13、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g，甘露醇8g，蔗糖2g，氨丁三醇0.24g。采用含有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)，溫度為_12°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_50°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持3小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到18pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至_12°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花14小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.7°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0043]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.76%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例11活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例11高了 8°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例11減少11小時(shí)。
[0044]實(shí)施例14、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g,甘露醇8g,鹿糖2g,氨丁三醇0.24g。采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)，溫度為_7°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_45°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到2Ipa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C /分鐘升至_7°C時(shí)，直至視鏡 位置水線樣品水線消失，共花12小時(shí)；
f、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0045]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.45%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例11活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例11高了 13°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例11減少13小時(shí)。
[0046]實(shí)施例15、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g,甘露醇8g,鹿糖2g,氨丁三醇0.24g。采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)，溫度為_7°C，設(shè)定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機(jī)的擱板溫度降至_50°C ；
C、當(dāng)制品溫度降至-40°C，保持2小時(shí)；
d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20pa時(shí),開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C /分鐘升至_7°C時(shí)，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花10小時(shí)；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫8小時(shí)；
(3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
[0047]最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測(cè)為澄清溶液，同時(shí)取位于箱體中間位置的樣品測(cè)水分，測(cè)得水分結(jié)果為1.80%，凍干產(chǎn)品與實(shí)施例11活性對(duì)比無明顯差異，該實(shí)施例產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比實(shí)施例11高了 13°C，一次干燥時(shí)間比實(shí)施例11減少15小時(shí)。
【權(quán)利要求】
1.一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，包括以下步驟: (1)稱取處方量的單克隆抗體原料、緩沖鹽、賦形劑、保護(hù)劑，用體積濃度為20-40%叔丁醇溶液溶解并且定容至處方量體積，采用0.22um濾膜過濾，取樣Iml測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度； (2)設(shè)定凍干曲線: a、將樣品按照處方量進(jìn)行分裝，同時(shí)置于冷凍干燥機(jī)中； b、以降溫速度為0.5-rC /分鐘的速率將冷凍干燥機(jī)的擱板溫度降至-45至-50°C ； C、當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時(shí)，保持2-3小時(shí)； d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20±2pa時(shí)，開始升溫； e、將擱板溫度以升溫速率為0.1-0.5°C /分鐘，升至不高于所測(cè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，待視鏡處樣品水線消失后，結(jié)束一次干燥； f、將擱板溫度以升溫速率為0.5-10C /分鐘，升至25°C，真空設(shè)定為0.01pa，保溫4_8小時(shí)； (3)再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟(1)中所述的單克隆抗體，包括曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟(1)中叔丁醇溶液的體積濃度為20%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟b中所述的降溫速度為1°C /分鐘，同時(shí)擱板降溫至_45°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟c中所述的保持時(shí)間為2小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟e中擱板溫度升溫速率為0.3°C /分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟f中擱板溫度升溫速率為1°C /分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度采用差示掃描量熱分析儀檢測(cè)。
【文檔編號(hào)】A61K39/395GK103920148SQ201410167412
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月24日
【發(fā)明者】陳建濤, 張明, 董兵輝 申請(qǐng)人:山東新華醫(yī)療器械股份有限公司