一種包含利多卡因和腺苷的心臟停搏液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及心臟停搏液【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種包含利多卡因和腺苷的心臟停搏液及其制備方法。在1000ml器官保存液中，組分分別為：氯化鈉5.0-7.0g；氯化鉀2.0-3.0g；硫酸鎂0.3-0.5g；氯化鈣0.05-0.1g；葡萄糖5-8g；利多卡因0.3-0.6g；腺苷100-200mg；黃芪甲苷10-20mg；輔酶Q1050-80mg；漢防己甲素5-10mg；去甲烏藥堿5-10mg；組氨酸5-8g；雙蒸水余量。
【專利說明】一種包含利多卡因和腺苷的心臟停搏液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及心臟停搏液【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種包含利多卡因和腺苷的心臟停搏液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]自20世紀(jì)60年代開始心臟手術(shù)以來，心臟外科的先驅(qū)們一方面嘗試幾種方式以支持患者的循環(huán)，另一方面嘗試保護(hù)患者的心臟。低溫的保護(hù)作用不但在心臟局部而且也在全身的應(yīng)用得到了認(rèn)可。心臟外科手術(shù)隨后的發(fā)展主要利用了體外循環(huán)部件的漸進(jìn)改進(jìn)，可允許越來越復(fù)雜和更長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)的進(jìn)行，但遺憾的是心肌保護(hù)效果始終未達(dá)到理想狀態(tài)，術(shù)后仍存在心臟停搏-復(fù)灌注損傷。因此，提供一種比僅冷卻心肌更好的心肌保護(hù)措施是必需的。
[0003]心臟停搏液是完成心臟手術(shù)的重要保證，其按作用原理可分為以下三大類:去極化停搏液，超極化停搏液和極化停搏液。去極化停搏液是臨床使用最多的一類停搏液，常用的去極化停搏液有STH-2液和LA液。但一些研究顯示:心血管手術(shù)后發(fā)生的低心排可能與高鉀去極化停搏液的心肌保護(hù)不佳有關(guān)。其可能的原因有:①去極化停搏液使心肌細(xì)胞膜電位降到-50mv以下，但細(xì)胞膜電位在-6(T-15mv之間，存在內(nèi)向穩(wěn)態(tài)鈉窗口電流，可使心肌細(xì)胞發(fā)生鈉超載；②膜電位在-4(T-15mv之間，細(xì)胞膜存在內(nèi)向鈣電流，而且去極化狀態(tài)下肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣易于外流，從而加重了細(xì)胞內(nèi)鈣超載，鈉鈣跨膜流動(dòng)會(huì)加重心肌損傷，不利于心肌功能恢復(fù)；③去極化停搏液中的高鉀可直接損傷冠脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管的自主調(diào)節(jié)功能受損。超極化停搏液是1993年由Cohn等首先提出，采用KATP通道開放劑使心肌細(xì)胞膜電位發(fā)生超極化(大約-1lOmv)而停搏于舒張期。其中，文獻(xiàn)報(bào)道常用的鉀通道開放劑有腺苷，尼可地爾，吡那地爾等，超極化停搏液已在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了較長(zhǎng)時(shí)間的研究，但因其心肌保護(hù)效果不確切，至今尚未能應(yīng)用于臨床。同去極化停搏液類似，超極化停搏液也存在跨膜離子和能量失衡的問題。
[0004]通過研究發(fā)現(xiàn)上述停搏液存在的缺陷，仍需進(jìn)一步改進(jìn)，尤其是誘導(dǎo)停搏的時(shí)間必須盡可能的縮短，同時(shí)使用最低有效容量的停搏液以獲得心臟停跳也是適宜的。傳統(tǒng)的心肌保護(hù)采用化學(xué)性心臟停搏加局部低溫的方法降低了心肌能量消耗，并加入各種添加劑以期使心臟停搏時(shí)缺血缺氧損傷程度降至最低。近年來較多研究的焦點(diǎn)集中在如何降低心臟停搏時(shí)的缺血損傷和再灌注后的再灌注損傷。心肌在阻斷循環(huán)后處于無氧代謝狀態(tài)，組織缺氧時(shí)，由于細(xì)胞內(nèi)葡萄糖在無氧條件下丙酮酸會(huì)轉(zhuǎn)化為乳酸，產(chǎn)生大量乳酸，及在體外循環(huán)心臟手術(shù)中預(yù)充乳酸林格液也易使他們發(fā)生高乳酸血癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的乳酸性酸中毒。低溫雖降低了細(xì)胞的新陳代謝狀態(tài)，但糖利用和ATP貯存大大降低，心肌細(xì)胞在代謝未完全停止的情況下出現(xiàn)能 量負(fù)平衡。
[0005]利多卡因是臨床常用藥，常用于神經(jīng)阻滯、治療心律失常、器官保護(hù)等。研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因濃度≥0.6mmol/L可快速停搏心肌，并且保留其抗炎抗氧化作用，再灌注后可迅速復(fù)跳，且復(fù)灌后心律失常發(fā)生率顯著降低。[0006]腺苷是心肌能量代謝的中間產(chǎn)物，在維持心血管系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和各種損傷機(jī)制中發(fā)揮著重要的病理生理作用。腺苷具有調(diào)節(jié)冠脈循環(huán)的作用。腺苷通過持久擴(kuò)張冠脈，改善心肌氧供，促進(jìn)葡萄糖內(nèi)流.補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鍵池，增強(qiáng)心臟功能，并拮抗兒茶酹胺作用，使失衡的氧供需與能量代謝重新恢復(fù)。此外，腺苷還具有抑制內(nèi)皮素的釋放、防止血小板在微循環(huán)中的聚集和升高心肌細(xì)胞Mn-SOD的含量等功能。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明提供了一種包含利多卡因和腺苷的心臟停搏液及其制備方法，克服了上述現(xiàn)有技術(shù)之不足，其能有效解決傳統(tǒng)的心臟停搏液存在誘導(dǎo)停搏時(shí)間過長(zhǎng)、需要進(jìn)行再灌注、復(fù)跳后易發(fā)生心律失常、易造成心肌損傷、易發(fā)生炎性反應(yīng)和無法攜氧的問題。
[0008]一種包含利多卡因和腺苷的心臟停搏液，在1000ml器官保存液中，組分分別為: 氯化鈉5.0-7.0g ;氯化鉀2.0-3.0g ;硫酸鎂0.3-0.5g ；
氯化鈣0.05-0.1g ;葡萄糖5-8g ;利多卡因0.3-0.6g ；
腺苷 100-200mg ;黃芪甲苷 10-20mg ;輔酶 QlO 50_80mg ；
漢防己甲素5-10mg;去甲烏藥堿5-10mg ;組氨酸5-8g ;雙蒸水余量。
[0009]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在1000ml器官保存液中，所述組分優(yōu)選為:
氯化鈉6.5g ;氯化鉀2.3g ;硫酸鎂0.35g ；
氯化鈣0.07g ;葡萄糖6g ;利多卡因0.5g ；
腺苷130mg ;黃芪甲苷15mg ;輔酶QlO 75mg ；
漢防己甲素7mg;去甲烏藥堿8mg;組氨酸6g ;雙蒸水余量。
[0010]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在1000ml器官保存液中，所述組分優(yōu)選為: 氯化鈉6g ;氯化鉀2.5g ;硫酸鎂0.4g ；
氯化鈣0.07g ;葡萄糖7g ;利多卡因0.4g ；
腺苷150mg ;黃芪甲苷17mg ;輔酶QlO 60mg ；
漢防己甲素9mg;去甲烏藥堿6mg;組氨酸7g ;雙蒸水余量。
[0011]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備所述心臟停搏液的方法，具體步驟如下:
(1)將800ml雙蒸水加入大于1000ml容器中，再依次加入氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣，攪拌至顏色變清晰；再加入葡萄糖、利多卡因、腺苷、黃芪甲苷、漢防己甲素、組氨酸和去甲烏藥堿，攪拌至顏色變清晰；然后加入輔酶Q10，攪拌至顏色變清晰；
(2)將溶液的pH調(diào)至7.65，滲透壓調(diào)至350~385m0sm/L，雙蒸水定容至1000ml，放置4°C低溫保存?zhèn)溆?，即得?br>
[0012]本發(fā)明在利多卡因和腺苷的用量上進(jìn)行了深入的研究，并且結(jié)合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)有關(guān)心臟保護(hù)的中藥提取物及其單體進(jìn)行了大量復(fù)雜的篩選試驗(yàn)，確定最佳中藥單體成分及其重量配比，從而獲得了一個(gè)達(dá)到最佳效果的心臟停搏液組方，使用少量的本發(fā)明制備的心臟停搏液便能有效使心臟停搏，避免了由于心肌缺血再灌注對(duì)心肌的損傷，能夠提高一次復(fù)跳成功率和降低復(fù)跳后心律失常發(fā)生率，并且有效減小炎性反應(yīng)，對(duì)心肌細(xì)胞起到有效地保護(hù)。
[0013]【具體實(shí)施方式】
[0014]下面將進(jìn)一步舉例來說明本發(fā)明。需要指出的是，以下說明僅僅是對(duì)本發(fā)明要求保護(hù)的技術(shù)方案的舉例說明，并非對(duì)這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0015]實(shí)施例1
精密稱取下述成分:
氯化鈉6.5g ;氯化鉀2.3g ;硫酸鎂0.35g ；
氯化鈣0.07g ;葡萄糖6g ;利多卡因0.5g ；
腺苷130mg ;黃芪甲苷15mg ;輔酶QlO 75mg ；
漢防己甲素9mg;去甲烏藥堿6mg;組氨酸7g。
[0016](I)將800ml雙蒸水加入大于1000ml容器中，再依次加入氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣，攪拌至顏色變清晰；再加入葡萄糖、利多卡因、腺苷、黃芪甲苷、漢防己甲素、組氨酸和去甲烏藥堿，攪拌至顏色變清晰；然后加入輔酶Q10，攪拌至顏色變清晰；
(2)將溶液的pH調(diào)至7.65，滲透壓調(diào)至3701110觀/1，雙蒸水定容至10001111，放置41:低溫保存?zhèn)溆茫吹谩?br>
[0017]實(shí)施例2 精密稱取下述成分:
氯化鈉6g ;氯化鉀2.5g ;硫酸鎂0.4g ；
氯化鈣0.07g ;葡萄糖7g ;利多卡因0.4g ；
腺苷150mg ;黃芪甲苷17mg ;輔酶QlO 60mg ；
漢防己甲素9mg;去甲烏藥堿6mg;組氨酸7g ;其他制備方法同實(shí)施例1。
[0018]實(shí)施例3 精密稱取下述成分:
氯化鈉5.0g ;氯化鉀3.0g ;硫酸鎂0.5g ；
氯化鈣0.05g ;葡萄糖8g ;利多卡因0.6g ；
腺苷200mg ;黃芪甲苷IOmg ;輔酶QlO 50mg ；
漢防己甲素IOmg;去甲烏藥堿5mg;組氨酸5g ;其他制備方法同實(shí)施例1。
[0019]實(shí)施例4
采用離體鼠心非循環(huán)式LangendorfT灌流功能測(cè)試模型，通過與常用的3種供心保存液(Thomas液、Stanford液、Uff液)相比較，研究長(zhǎng)時(shí)間(10小時(shí))4°C保存離體鼠心的保存效果。
[0020]SD大鼠，稱重，2%戊巴比妥鈉0.5-0.7ml經(jīng)腹腔注射。麻醉后，取仰臥位固定，經(jīng)左股靜脈注入肝素(3mg/Kg)，迅速開胸，于主動(dòng)脈與右鎖骨下動(dòng)脈交界處離斷主動(dòng)脈，切除心臟。立即把心臟放入含有冷KHB液(4°C )的平皿中，用冷KHB液沖掉殘留在主動(dòng)脈內(nèi)的血液，插主動(dòng)脈灌注管并固定(灌注管的末端不應(yīng)接觸主動(dòng)脈瓣)，將心臟迅速移至Langendorff灌流裝置上并開始灌流。灌流壓為90cmH20(8.32Kpa)。從開胸到灌流開始要在50-70秒內(nèi)迅速完成，超過80秒鐘則放棄。心臟復(fù)跳后3分鐘，用電刺激儀起搏心臟(陽極置于右心耳，陰極固定于右心室。刺激頻率為5Hz (300次/分鐘)，刺激波形為方波(40mv)。切開右心耳，經(jīng)右心房、二尖瓣將帶有測(cè)壓導(dǎo)管的球囊送入左心室，測(cè)壓管的另一端接壓力傳感器，后者與電生理多導(dǎo)記錄儀連接。用于測(cè)定心臟功能觀察指標(biāo)一次，包括:
①.左室舒張末壓力(LVEDP)
②.左室產(chǎn)生壓(LVDP)
③.左室壓力微分(+dp/dt)
④.冠脈流量(CF)
冠脈流量的測(cè)定:收集經(jīng)右心房流出的液體，每分鐘收集的液體量為冠脈流量(ml/min)。灌流至30分鐘時(shí)，如果鼠心收縮無力，有心室纖顫左室產(chǎn)生壓< 70mmHg，則放棄。
[0021]在30分鐘時(shí)，停止心臟灌流，立即改為灌注心臟停搏液，壓力為75cmH20(7.36Kpa)，停搏液溫度4°C，心臟同時(shí)表面降溫(4°C )，灌注3分種后，置心臟于相應(yīng)的保存液中。恒溫4°C。保存10小時(shí)后，心臟恢復(fù)灌注(灌注方法同停搏前的方法)，再灌30分鐘時(shí)，測(cè)定心臟功能，切取左心室壁組織，均勻切開2份迅速液氮冷凍保存，以備作能量代謝指標(biāo)的測(cè)定。
[0022]具體結(jié)果如下:
【權(quán)利要求】
1.一種包含利多卡因和腺苷的心臟停搏液，其特征在于，在1000ml器官保存液中，組分分別為: 氯化鈉5.0-7.0g ;氯化鉀2.0-3.0g ;硫酸鎂0.3-0.5g ； 氯化鈣0.05-0.1g ;葡 萄糖5-8g ;利多卡因0.3-0.6g ； 腺苷 100-200mg ;黃芪甲苷 10-20mg ;輔酶 QlO 50_80mg ； 漢防己甲素5-10mg;去甲烏藥堿5-10mg ;組氨酸5-8g ;雙蒸水余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的心臟停搏液，其特征在于，在1000ml器官保存液中，所述組分優(yōu)選為: 氯化鈉6.5g ;氯化鉀2.3g ;硫酸鎂0.35g ； 氯化鈣0.07g ;葡萄糖6g ;利多卡因0.5g ； 腺苷130mg ;黃芪甲苷15mg ;輔酶QlO 75mg ； 漢防己甲素7mg;去甲烏藥堿8mg;組氨酸6g ;雙蒸水余量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的心臟停搏液，其特征在于，在1000ml器官保存液中，所述組分優(yōu)選為: 氯化鈉6g ;氯化鉀2.5g ;硫酸鎂0.4g ； 氯化鈣0.07g ;葡萄糖7g ;利多卡因0.4g ； 腺苷150mg ;黃芪甲苷17mg ;輔酶QlO 60mg ； 漢防己甲素9mg;去甲烏藥堿6mg;組氨酸7g ;雙蒸水余量。
4.一種制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的心臟停搏液的方法，其特征在于，步驟如下: (1)將800ml雙蒸水加入大于1000ml容器中，再依次加入氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣，攪拌至顏色變清晰；再加入葡萄糖、利多卡因、腺苷、黃芪甲苷、漢防己甲素、組氨酸和去甲烏藥堿，攪拌至顏色變清晰；然后加入輔酶Q10，攪拌至顏色變清晰； (2)將溶液的pH調(diào)至7.65，滲透壓調(diào)至350~385mOsm/L，雙蒸水定容至1000ml，放置4°C低溫保存?zhèn)溆?，即得?br>
【文檔編號(hào)】A61K31/7076GK103893205SQ201410150766
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年4月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月15日
【發(fā)明者】王壽世, 宋婷婷, 徐輝 申請(qǐng)人:王壽世