對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療的復(fù)方中藥制劑的制作方法
【專利摘要】一種對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療的復(fù)方中藥制劑，按組分配比量分別取黃芩、黃芪、姜黃、蒲黃、女貞子、水蛭、薏苡仁、半枝蓮、白花蛇舌草、竹葉柴胡、茵陳、枳殼、甘草共13味藥材制備，該制劑通過(guò)抑制肝癌擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移和發(fā)展、同時(shí)積極預(yù)防門靜脈癌栓的產(chǎn)生和形成，并在門靜脈癌栓形成后又對(duì)其進(jìn)行消融，從而達(dá)到對(duì)肝癌進(jìn)行積極治療。其制備工藝盡量保留一些中藥生粉全成分自然特質(zhì)，最大限度去除了重金屬和農(nóng)藥殘留物，該制劑對(duì)肝癌疼痛還有緩解作用。
【專利說(shuō)明】對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療的復(fù)方中藥制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療，通過(guò)抑制肝癌的發(fā)展和擴(kuò)散、同時(shí)積極預(yù)防門靜脈癌栓的產(chǎn)生和形成，并在門靜脈癌栓形成之后又對(duì)其進(jìn)行消融，并對(duì)肝癌有止痛效用，從而達(dá)到對(duì)肝癌進(jìn)行積極治療這一目的的傳統(tǒng)復(fù)方中藥口服膠囊制劑。
【背景技術(shù)】[0002]原發(fā)性肝細(xì)胞癌嚴(yán)重危害人類生命，全球每年新發(fā)生的肝癌有近一半在中國(guó)。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年2月3日發(fā)表的《全球癌癥報(bào)告2014》稱:“2012年全球癌癥患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌癥病例有近一半出現(xiàn)在亞洲，其中大部分在中國(guó)，中國(guó)新增癌癥病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國(guó)新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位”。原發(fā)性肝癌患者一般被診斷出后都已進(jìn)入中晚期，而門靜脈癌栓的形成和發(fā)展，又是肝癌臨床治療中患者最后不治死亡的最主要因素。門靜脈癌栓癌實(shí)際上在肝癌形成初期就已并開(kāi)始向門靜脈侵襲、轉(zhuǎn)移、繁殖，它直接威脅到患者的生存期和生存質(zhì)量；肝癌患者一旦出現(xiàn)門靜脈癌栓，將導(dǎo)致門靜脈高壓，引發(fā)肝脾腫大、肝內(nèi)癌擴(kuò)散；如果癌栓沿著肝靜脈生長(zhǎng)，侵入下腔靜脈，或是癌組織脫落阻塞下腔靜脈，阻礙靜脈血回流而對(duì)心臟以下的血循環(huán)形成高壓，大量血漿從毛細(xì)血管滲出轉(zhuǎn)變成抽之不盡的嚴(yán)重腹水，最后逐漸演變?yōu)槟I衰(由于經(jīng)腎血流不足，腎單元逐漸缺血死亡)、肝腦綜合征(肝昏迷)的惡性循環(huán)；或是由于門靜脈高壓使胃壁淺層靜脈血管曲張發(fā)生破裂而引發(fā)消化道大出血。顯而易見(jiàn)，門靜脈癌栓在肝癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，不僅直接影響到患者預(yù)后，而且是導(dǎo)致中晚期肝癌患者出現(xiàn)各種難治性嚴(yán)重并發(fā)癥的直接原因。原發(fā)性肝癌到了中晚期，大多伴隨著門靜脈癌栓的征候。因此對(duì)肝癌和門靜脈癌栓的治療，是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)攻關(guān)的重點(diǎn)。2007年6月4日，一項(xiàng)在“美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)”上提交的報(bào)告稱，紐約西奈山醫(yī)學(xué)院和西班牙巴塞羅那大學(xué)等，用德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的口服靶向藥物Sorafenib (多吉美)對(duì)晚期肝癌進(jìn)行治療。研究人員從美洲、歐洲及大洋洲等地區(qū)共選擇了 602名未接受任何治療的肝癌患者，隨機(jī)提供兩種選擇，其中有299人每日兩次服用多吉美(共400毫克)，另外303人服用安慰劑作為對(duì)照組。結(jié)果顯示，服用多吉美的肝癌患者平均存活期為10.7個(gè)月，而對(duì)照組為7.9個(gè)月。藥物治療組比安慰劑組的平均存活期延長(zhǎng)了 2.9個(gè)月?！秷?bào)告》稱:“這項(xiàng)對(duì)晚期肝癌的臨床試驗(yàn)證實(shí)，多吉美可使晚期肝癌患者存活期顯著延長(zhǎng)，是迄今在肝癌治療領(lǐng)域延長(zhǎng)生存期效果較顯著的抗癌藥物”。但這項(xiàng)試驗(yàn)沒(méi)提到Sorafenib (多吉美)對(duì)門靜脈癌栓的治療效果。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明的目的，是經(jīng)過(guò)在對(duì)毒理學(xué)、與原發(fā)性肝癌治療相關(guān)的藥理藥效學(xué)、臨床試驗(yàn)等一系列研究的基礎(chǔ)上，提供一種對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療的復(fù)方中藥制劑，該制劑通過(guò)抑制肝癌擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移和發(fā)展、同時(shí)積極預(yù)防門靜脈癌栓的產(chǎn)生和形成，并在門靜脈癌栓形成后又對(duì)其進(jìn)行消融，從而達(dá)到對(duì)肝癌進(jìn)行積極治療。其制備工藝目的:一是盡量保留一些中藥生粉全成分自然特質(zhì)，二是以期最大限度去除重金屬和農(nóng)藥殘留物。
[0004]在復(fù)方中藥制劑領(lǐng)域，尚未見(jiàn)涉及到本發(fā)明的文獻(xiàn)報(bào)道或產(chǎn)品。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案達(dá)到:
一種對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療的復(fù)方中藥制劑，其特征在于，按重量計(jì)由如下藥材組分制成:
黃芩120g~250g、蒲黃120g~250g、黃芪120g~250g、姜黃120g~250g、女貞子120g~250g、水蛭90g~150g、薏該仁120g~250g、半枝蓮120g~250g、白花蛇舌草120g~250g、竹葉柴胡120g~250g、茵陳120g~250g、枳殼120g~250g、甘草30g~90g ;制備步驟為:
0.按組分配比量分別取黃芩、黃芪、姜黃、蒲黃、女貞子、水蛭、薏苡仁、半枝蓮、白花蛇舌草、竹葉柴胡、茵陳、枳殼和甘草共13味藥材進(jìn)行揀選并通過(guò)電篩震動(dòng)吹風(fēng)除塵的干洗方式，去除藥材中的雜質(zhì)和非藥用部分并補(bǔ)齊配比量； 2).用于水煎煮提取的黃芪、姜黃、黃芩、甘草、水蛭、白花蛇舌草共6味中藥材，按組分配比量進(jìn)行投料，經(jīng)水洗并浸泡后加水煎煮提取二次，第一次，按原藥材的10倍量加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)；第二次，按原藥材的8倍量加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，經(jīng)真空噴霧干燥后的出膏率為13.26%，經(jīng)破碎，過(guò)6號(hào)篩后備用；
3).用于打生粉的蒲黃、半枝蓮、女貞子、柴胡、苡仁、茵陳、枳殼共7味中藥材，在自然干燥保持其含水率3~8%的前提下，進(jìn)行粗粉碎至60目和細(xì)粉碎至100目，并對(duì)粗粉碎和細(xì)粉碎第一次過(guò)篩后的粗粉進(jìn)行第二次破碎，第二次破碎后的粗粉進(jìn)行第三次破碎，經(jīng)三次破碎，過(guò)6號(hào)篩，按《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)粉體分等的規(guī)定，得到全部通過(guò)6號(hào)篩的細(xì)粉；
4).將上述步驟(2)和(3)制得的水提物粉體和生粉粉體，以7:3重量的比例，采用槽混機(jī)進(jìn)行混合50分鐘后，進(jìn)行干燥，干燥后經(jīng)粉碎至100目后過(guò)6號(hào)篩，用鈷60進(jìn)行滅菌5~8分鐘，進(jìn)入潔凈區(qū)整粒備用，在潔凈區(qū)分別采用常規(guī)中成藥制劑工藝，制成膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、糖漿劑、口服液或顆粒散劑中的任一種。
[0005]作為進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案:
制備膠囊劑時(shí)，充填工序使用0#植物空膠囊，每粒裝量為0.4g，按《中國(guó)藥典》2010版規(guī)定，裝量差異控制在±10% ;磨光工序采用膠囊磨光機(jī)，除去膠囊表面的附著物，使膠囊清潔光亮，即成。
[0006]所述的依據(jù)該配比原料制成的膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、糖漿劑、口服液或顆粒散劑劑型，以及從上述配比原料中提取的活性化合物成分、生物活性成分及各類分子簇及衍生物、半合成和全合成物。
[0007]本發(fā)明技術(shù)的特點(diǎn)是:對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療，通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞和肝癌腫的擴(kuò)散和發(fā)展、同時(shí)積極預(yù)防門靜脈癌栓的初期產(chǎn)生和形成，并在門靜脈癌栓形成后又對(duì)其進(jìn)行消融化解，從而達(dá)到對(duì)肝癌進(jìn)行治療目的的復(fù)方中藥口服制劑，該制劑對(duì)肝癌疼痛還有緩解作用。
[0008]本發(fā)明中所采用的各組分原料藥均可參見(jiàn)《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版制定的中藥材質(zhì)量鑒定標(biāo)準(zhǔn)記載。[0009]本發(fā)明是結(jié)合中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、試驗(yàn)方法理論，在借鑒研發(fā)抗艾滋病和治療癌癥新藥“復(fù)方三黃膠囊”有關(guān)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步深入開(kāi)發(fā)、研制出來(lái)的。該復(fù)方制劑的功能主治，從中醫(yī)理論角度，擬定為具有扶正祛邪、消結(jié)散痞、消除腹部癥瘕。
[0010]其制作工藝和質(zhì)量:在GMP規(guī)范生產(chǎn)條件下，完成了小試和中試；進(jìn)行了重金屬、農(nóng)殘物和微生物的測(cè)定；制定了藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)行了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)。
[0011]其藥用安全性:在GLP毒理學(xué)規(guī)范條件下，用擬定人口服量的300倍劑量，對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃給藥急性毒性試驗(yàn)，未得出LD50 ；
在荷蘭萊頓大學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室:a、進(jìn)行了體外人肝癌細(xì)胞株Hepg2的抑制試驗(yàn)；b、以小脊椎動(dòng)物斑馬魚(yú)(zebrafish,拉丁名為Daniorerio)植入人肝癌細(xì)胞株Hepg2為模型,進(jìn)行了體內(nèi)種植癌的抑制試驗(yàn)；c、對(duì)影響斑馬魚(yú)胚胎血管系統(tǒng)發(fā)育的試驗(yàn)，以觀察該制劑抑制血管生長(zhǎng)因子(vegfl)的效用。上述預(yù)試驗(yàn)，均得出了較好的陽(yáng)性結(jié)果。試驗(yàn)還將在國(guó)內(nèi)外繼續(xù)并行深入下去。
[0012]【專利附圖】
【附圖說(shuō)明】
圖1是本發(fā)明中實(shí)施例的制備工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面結(jié)合附圖1詳細(xì)說(shuō)明制備片劑的詳細(xì)生產(chǎn)工藝步驟。
[0014]I).按組分配比量分別取黃芩、黃芪、姜黃、蒲黃、女貞子、水蛭、薏苡仁、半枝蓮、白花蛇舌草、竹葉柴胡、茵陳、枳殼、甘草共13味藥材進(jìn)行揀選并進(jìn)行電篩震動(dòng)除塵的干洗，去除藥材中的雜質(zhì)和非藥用部分并補(bǔ)齊配比量；
2).用于水煎煮提取的黃芪、姜黃、黃芩、甘草、水蛭、白花蛇舌草共6味中藥材飲片，即飲片A組，按組分配比量進(jìn)行投料，經(jīng)水洗并浸泡后直接加水煎煮提取二次，第一次，按原藥材的10倍量加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，第二次，按原藥材的8倍量加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，經(jīng)真空噴霧干燥，水提物經(jīng)過(guò)濾、真空噴霧干燥后的出膏率為13.26%，過(guò)6號(hào)篩后備用。
[0015]3).用于打生粉的蒲黃、半枝蓮、女貞子、柴胡、苡仁、茵陳、枳殼共7味中藥材飲片，即飲片B組，在自然干燥保持其含水率3~8%的前提下，進(jìn)行粗粉碎至60目和細(xì)粉碎至100目，并對(duì)粗粉碎和細(xì)粉碎第一次過(guò)篩后的粗粉進(jìn)行第二次破碎，第二次破碎后的粗粉進(jìn)行第三次破碎，經(jīng)對(duì)粗粉三次破碎，過(guò)六號(hào)篩。按《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)粉體分等的規(guī)定，該組飲片粉體為能全部通過(guò)6號(hào)篩的最細(xì)粉。小試、中試飲片生粉平均收率為97.8%。
[0016]4).在潔凈區(qū)，將上述步驟(2)和(3)制得的生粉粉體和水提物粉體，以7:3的重量比例，采用槽混機(jī)進(jìn)行混合50分鐘后，進(jìn)行干燥，干燥后經(jīng)粉碎至100目后過(guò)6號(hào)篩，用鈷60進(jìn)行滅菌5~8分鐘，進(jìn)入潔凈區(qū)整粒備用，分別采用常規(guī)中成藥制劑工藝，可制成膠囊、軟膠囊、片劑、糖漿劑、口服液或顆粒散劑中的任一種。
[0017]5).膠囊劑型的充填工序:使用0#植物空膠囊，每粒裝量為0.4g，按《中國(guó)藥典》規(guī)定，裝量差異控制在±10% ;磨光工序采用膠囊磨光機(jī)，除去膠囊表面的附著物，使膠囊清潔光亮，即成。
以上共計(jì)十三種物料，根據(jù)藥材活性特點(diǎn)和最大限度去除重金屬和農(nóng)殘物的愿望，經(jīng)過(guò)制粉、水提和混合等制藥工藝處理，水提物平均為13.26%的出膏率；小試、中試飲片生粉平均收率為97.8%。在潔凈區(qū)充填0#植物空膠囊后，每粒膠囊內(nèi)容物凈重0.4克，并保持含水率4~8%。
[0018]依據(jù)本發(fā)明制成的傳統(tǒng)復(fù)方中藥膠囊制劑，其送試產(chǎn)品名稱暫定為“復(fù)方四黃膠囊”
ο
[0019]本發(fā)明在GMP認(rèn)證的生產(chǎn)條件下，完成了本制劑的小試、中試生產(chǎn)工藝。
A、本制劑的重金屬、農(nóng)殘物及微生物含量，均控制在2010年版《中國(guó)藥典》對(duì)中成藥規(guī)定的限度范圍內(nèi)。
[0020]B、北京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院為本制劑制定了《質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案》建立了本制劑的色譜和主要成分含量定量分析指標(biāo)；正進(jìn)行產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
[0021 ] C、云南省藥物研究所在GLP規(guī)范下，用擬定人口服量的300倍劑量，對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃給藥急性毒性試驗(yàn)，未得出LD50 ;正在進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。
[0022] D、荷蘭萊頓大學(xué)細(xì)胞和分子實(shí)驗(yàn)室(Molecular Cell Biology Institute ofBiology Leiden Leiden University )對(duì)本制劑進(jìn)行了初步藥效學(xué)篩選預(yù)試驗(yàn)。預(yù)試驗(yàn)結(jié)論是:a、復(fù)方四黃膠囊提取物的IC50大約為0.64mg ;b、復(fù)方四黃膠囊提取物體外明顯抑制hepg2肝癌細(xì)胞活性；c、l.6mg/ml濃度復(fù)方四黃膠囊提取物為斑馬魚(yú)胚胎安全濃度；d、l.6mg/ml濃度復(fù)方四黃膠囊提取物能被斑馬魚(yú)胚胎吸收并引起體內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞凋亡；
e、l.6mg/ml濃度復(fù)方四黃膠囊提取物可完全抑制斑馬魚(yú)血管系統(tǒng)的發(fā)育。
【權(quán)利要求】
1.一種對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌和門靜脈癌栓進(jìn)行治療的復(fù)方中藥制劑，其特征在于，按重量計(jì)由如下藥材組分制成: 黃芩120g~250g、蒲黃120g~250g、黃芪120g~250g、姜黃120g~250g、女貞子120g~250g、水蛭90g~150克、薏苡仁120g~250g、半枝蓮120g~250g、白花蛇舌草120g~250g、竹葉柴胡120g~250g、茵陳120g~250g、枳殼120g~250g、甘草30g~90g ;制備步驟為: 0.按組分配比量分別取黃芩、黃芪、姜黃、蒲黃、女貞子、水蛭、薏苡仁、半枝蓮、白花蛇舌草、竹葉柴胡、茵陳、枳殼和甘草共13味藥材進(jìn)行揀選并通過(guò)電篩震動(dòng)吹風(fēng)除塵的干洗方式，去除藥材中的雜質(zhì)和非藥用部分，補(bǔ)齊配比量； 2).用于水煎煮提取的黃芪、姜黃、黃芩、甘草、水蛭、白花蛇舌草共6味中藥材，按組分配比量進(jìn)行投料，經(jīng)水洗并浸泡后加水煎煮提取二次，第一次，按原藥材的10倍量加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)；第二次，按原藥材的8倍量加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，經(jīng)真空噴霧干燥后的出骨率為13.26%,經(jīng)破碎,過(guò)6號(hào)篩后備用； 3).用于打生粉的蒲黃、半枝蓮、女貞子、柴胡、苡仁、茵陳、枳殼共7味中藥材，在自然干燥保持其含水率3~8%的前提下，進(jìn)行粗粉碎至60目和細(xì)粉碎至100目，并對(duì)粗粉碎和細(xì)粉碎第一次過(guò)篩后的粗粉進(jìn)行第二次破碎，第二次破碎后的粗粉進(jìn)行第三次破碎，經(jīng)三次破碎，過(guò)6號(hào)篩，按《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)粉體分等的規(guī)定，得到全部通過(guò)6號(hào)篩的細(xì)粉； 4).將上述步驟(2)和(3)制得的水提物粉體和生粉粉體，以7:3重量的比例，采用槽混機(jī)進(jìn)行混合50分鐘后,進(jìn)行干燥,干燥后經(jīng)粉碎至100目后過(guò)6號(hào)篩,用鈷60進(jìn)行滅菌5~8分鐘，進(jìn)入潔凈區(qū)整粒備用，在潔凈區(qū)分別采用常規(guī)中成藥制劑工藝，制成膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、糖漿劑、口服液或顆粒散劑中的任一種。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方中藥制劑，其特征在于，制備膠囊劑時(shí)，充填工序使用0#植物空膠囊，每粒裝量為0.4g，按《中國(guó)藥典》2010版規(guī)定，裝量差異控制在土 10%;磨光工序采用膠囊磨光機(jī)，除去膠囊表面的附著物，使膠囊清潔光亮，即成。
3.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方中藥制劑，其特征在于，所述的依據(jù)該配比原料制成的膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、糖漿劑、口服液或顆粒散劑劑型，以及從上述配比原料中提取的活性化合物成分、生物活性成分及各類分子簇及衍生物、半合成和全合成物。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103908636SQ201410137369
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2014年4月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月7日
【發(fā)明者】陳大剛, 陳嵐篷 申請(qǐng)人:陳大剛, 陳嵐篷