含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶類化合物、制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶類化合物、它們的制備方法及其在制備藥物中的應用，屬于藥物化學領域。本發(fā)明利用經典的點擊化學將嘧啶母核與1,2,3-三氮唑活性單元結合，簡單高效，綠色環(huán)保的合成了含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶類化合物。其具有如下結構通式：該類化合物體外抗癌活性試驗表明對多種腫瘤細胞EC-109、MCF-7、MGC-803、B16均具有一定的抑制作用，可作為進一步開發(fā)的候選或者先導化合物，應用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】含1, 2, 3-三氮唑的2, 4, 6-三取代的嘧啶類化合物、制備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型含1，2，3-三氮唑的2，4，6-三取代的嘧啶類化合物、它們的制備方法及其作為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應用。
【背景技術】
[0002]點擊化學，由2001年諾貝爾化學獎獲得者美國化學家Sharpless首次提出，目前主要指的是一類Cu(I)催化的疊氮化合物與炔基化合物反應生成1，2，3-三氮唑五元環(huán)化合物的反應。由于其反應條件溫和、反應產率高，產物后處理簡單等諸多優(yōu)點而在藥物先導化合物的優(yōu)化、化合物庫的組建中得到了廣泛應用。1，2，3-三唑表現(xiàn)出了多種生物活性，如抗炎，抗過敏，抗結核，抗菌，抗HIV活性等。最近，其在抗腫瘤藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)中的應用受到越來越多的關注。多個研究小組利用點擊化學將1，2，3_三唑和其它藥效基團進行連接，合成得到了一些具有優(yōu)秀抗腫瘤活性的化合物。例如Kamal小組在鬼臼毒素中引入1，2，3-三唑(如下式)，合成了一系列抗腫瘤活性優(yōu)于etoposide的也令觀、H.M.Sampaih Kumar.European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46,1983-1991)。
【權利要求】
1.含1，2，3-三氮唑的2，4，6-三取代的嘧啶類化合物，其特征在于，具有通式I所示結構:
2.如權利要求1所述的含1，2，3-三氮唑的2，4，6-三取代的嘧啶類化合物，其特征在于，優(yōu)選如下取代基: Rl為不同位置單取代的氟、氯、甲氧基或甲基； R2為不同位置單取代的氟或氯； R3為氫、不同位置單取代的氯、溴、甲基或異丙基。
3.如權利要求1所述的含1，2，3-三氮唑的2，4，6-三取代的嘧啶類化合物，其特征在于，優(yōu)選如下化合物之一:
1-1 =R1 = H ；R2 =o-C1 ；R3 =H ；
1-2 =R1 = ο -Cl ；R2 = ο -Cl ；R3 =H ；
1-3 =R1 =o-F ；R2 =o-C1 ；R3 = H ；
1-4 =R1 = o -CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =H ；
1-5 =R1 = o -OCH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =H ；
1-6: R1 =^-CF3 ；R2 =O-Cl ；R3 =H ；
1-7 =R1 項-Cl ；R2 = o -Cl ；R3 =H ；
1-8 =R1 ^s-CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =H ；
1-9 =R1 ^s-NO2 ；R2 = o -Cl ；R3 =H ；
1-10 =R1 =p-Cl ；R2 =o-C1 ；R3 =H ；
1-1l =R1 =p~F ；R2 =o-C1 ；R3 =H ；
1-12 =R1 =P-OCH3 ；R2 =o-C1 ；R3 =H ；
1-13 =R1 =P-CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =H ；
1-14 =R1 =O-CH3 ；R2 =p-Cl ；R3 =H ；
1-15 =R1 =P-CH3 ；R2 =p-Cl ；R3 =H ；
1-16 =R1 =O-CH3 ；R2 =P-CH3 ；R3 =H ；
1-17 =R1 =P-CH3 ；R2 =p-F ；R3 =H ；
1-18 =R1 =o-F ；R2 = p-Cl ；R3 =H ；I-19 =R1 =o-F ；R2 =/7-CH3 ；R3 =H ；
I-20 =R1 =/7-CH3 ；R2 =/7-CH3 ；R3 =H ；
I-21: R1 =o -Cl ；R2 =/7-CH3 ；R3 =H ；
I-22 =R1 =/7-CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =^-CH(CH3)2 ；
I-23 =R1 =/7-CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =/7_CH3 ；
I-24 =R1 =/7-CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 -m, p, ffl-triOCH3 ；
I-25 =R1 =/7-CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =/?-Cl ；
I-26 =R1 =/7-CH3 ；R2 = o -Cl ；R3 =/?-Br ；
I-27 =R1 =O-OCH3 ；R2 =o-C1 ；R3 = /H:H(CH3)2。
4.如權利要求1-3其中之一所述的含1，2，3-三氮唑的2，4，6-三取代的嘧啶類化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其做為活性成分用于制備抗腫瘤藥物。
5.制備如權利要求1或2所述的含1，2，3-三氮唑的2，4，6-三取代的嘧啶類化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟:
【文檔編號】A61P35/00GK103880822SQ201410128264
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年4月2日 優(yōu)先權日:2014年4月2日
【發(fā)明者】劉宏民, 馬立英, 龐露蘋, 王博, 張淼, 戶彪, 鄭甲信, 張恩 申請人:鄭州大學