布洛芬口服微丸干凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種布洛芬口服微丸干凝膠及其制備方法，該微丸干凝膠包括均勻分布在凝膠基質(zhì)中的布洛芬微丸，凝膠基質(zhì)包括凝膠成型劑、固化劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑，制備所述微丸凝膠的原料重量份組成為布洛芬20-100,填充劑10-100，黏合劑5-60微丸包衣材料2-20,凝膠成型劑100-400,固化劑5-30,甜味劑10-2000,芳香劑10-50,防腐劑1-15。本發(fā)明的布洛芬口服微丸干凝膠的有益效果在于：具有藥物穩(wěn)定性高，外觀精美，口感好，服用方便，生物利用度高，病人（尤其兒童）服藥依從性好，劑量準(zhǔn)確，制備工藝簡(jiǎn)單，外出攜帶方便，運(yùn)輸方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)的布洛芬口服微丸干凝膠及其制備方法。
【專利說(shuō)明】布洛芬口服微丸干凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種布洛芬口服微丸干凝膠及其制備方法。【背景技術(shù)】
[0002]布洛芬(IBUPR0FEN)為解熱鎮(zhèn)痛藥，白色結(jié)晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶劑；有異臭，無(wú)味。在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。
[0003]將布洛芬與適量基質(zhì)制作成口服干凝膠制劑，具有其他劑型所無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。比如中國(guó)專利CN1634011A公開(kāi)了一種布洛芬凝膠制劑及其制法，該專利的目的是提供老人和小兒十分愿意服用，美味可口而且治療作用良好的新劑型。但是布洛芬為芳香族有機(jī)酸，在水中不溶解，需要將布洛芬溶于碳酸氫鈉的水溶液中才能制備上述凝膠。布洛芬易與堿及堿性物質(zhì)反應(yīng)，布洛芬的碳酸氫鈉溶液不穩(wěn)定，易混濁，對(duì)凝膠劑產(chǎn)生很多不良影響，制成的凝膠劑透明度和凝膠強(qiáng)度不佳。雖然該專利認(rèn)為加入特定濃度(0.2%)的氯化鉀能得到最佳的透明度，但是特定的濃度會(huì)導(dǎo)致制備工藝過(guò)于復(fù)雜，大批量生產(chǎn)時(shí)無(wú)法控制，而且經(jīng)過(guò)本發(fā)明人大量實(shí)驗(yàn)，并不能徹底解決溶液穩(wěn)定性(易混濁)的技術(shù)問(wèn)題。另外，由于布洛芬具有異臭，專利CN1634011A中依靠掩味劑所制得凝膠劑的口感仍不能徹底達(dá)到與不含藥物的果凍相同的口感。
[0004]雖然利用各種包合技術(shù)將性質(zhì)不穩(wěn)定、具有特殊味道的藥物活性成分包合，是藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員的一個(gè)通常想法，但是多種技術(shù)并不適用于口服凝膠劑。一是經(jīng)過(guò)包合處理的活性成分在灌裝過(guò)程中常會(huì)出現(xiàn)沉降，導(dǎo)致凝膠中藥物分布不均勻，大大增加工藝難度和設(shè)備投入成本；二是經(jīng)過(guò)包合的藥物生物利用度顯著下降，相對(duì)于原有制劑不具有生物等效性；三是多數(shù)包合材料常用于固體制劑，在水凝膠制劑中易膨脹變形，影響制劑外觀和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，不易久存。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)中，制備口服凝膠劑(包括果凍)還存在放置過(guò)程中的析水、成型性不好、保質(zhì)期較短的技術(shù)問(wèn)題。
[0006]微丸是國(guó)際上迅速發(fā)展的一種新劑型，它以血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小、服用次數(shù)少、可以和流質(zhì)一起服用、價(jià)格相對(duì)低廉等特點(diǎn)深受廣大醫(yī)生及患者的歡迎。微丸具有許多其他口服制劑無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn):1、可通過(guò)微丸包衣制成緩控釋制劑；2、微丸分散性好，在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性??；3、由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小(如幽門關(guān)閉等)；4、控釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到有效濃度，并長(zhǎng)時(shí)間的維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，血藥濃度波動(dòng)??；5、微丸的流動(dòng)性好，粒徑大小均勻，易于處理(如包衣、分劑量)；
6、改善藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良味道；7、適合復(fù)方制劑的配伍；8、工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)大生產(chǎn)的要求，具有較好市場(chǎng)前景。本發(fā)明所提出的將微丸與凝膠結(jié)合，制成布洛芬微丸口服干凝膠復(fù)合劑型的技術(shù)問(wèn)題尚未見(jiàn)報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題及微丸劑型優(yōu)勢(shì)，提供了一種布洛芬口服微丸干凝膠及其制備方法。具有藥物穩(wěn)定性高，外觀精美，口感好，生物利用度高，病人(尤其兒童)服藥依從性好，劑量準(zhǔn)確，攜帶方便，制備工藝簡(jiǎn)單，方便運(yùn)輸，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0008]本發(fā)明的布洛芬口服微丸干凝膠，包括均勻分布在凝膠基質(zhì)中的布洛芬微丸，其中凝膠基質(zhì)包括凝膠成型劑、固化劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑等，制備所述微丸凝膠的原料重量份組成為:
[0009]布洛芬20-100填充劑10-100黏合劑5_60微丸包衣材料2_20凝膠成型劑100-400固化劑5-30矯味劑10-2000芳香劑10-50防腐劑1-15
[0010]基于本發(fā)明的布洛芬口服微丸干凝膠要解決的技術(shù)問(wèn)題，所述布洛芬微丸的直徑為0.5-3.0mm，其中70%以上微丸的直徑為1.0-2.0mm,直徑為2.6-3.0mm的微丸少于5%，使布洛芬口服微丸干凝膠具有最佳的穩(wěn)定性和均勻性。在加水沖調(diào)服用時(shí)，布洛芬微丸可以均勻的分布于本發(fā)明所提供的凝膠基質(zhì)中，微丸不會(huì)發(fā)生沉降，也不會(huì)發(fā)生膨脹變型。
[0011]本發(fā)明的布洛芬微丸干凝膠制劑中的微丸是將重量份為20-100的布洛芬與重量份為10-40的黏合劑均勻混合制軟材，擠出、滾圓，或流化床制含藥素丸，其中含藥素丸采用重量份為2-20的微丸包衣材料經(jīng)流化床包衣制成所述布洛芬微丸。
[0012]本發(fā)明所述的填充劑為微晶纖維素，乳糖，淀粉，粉狀纖維素，殼聚糖，蔗糖中的一種或幾種；所述的黏合劑為淀粉漿，乙醇，水，聚維酮醇溶液中的一種或幾種；所述的微丸包衣材料為丙烯酸樹(shù)脂，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，醋酸纖維素，聚丙烯酸樹(shù)脂類聚合物中的一種或幾種；所述的凝膠成型劑為卡拉膠，魔芋膠，明膠，黃原膠，瓊脂中的一種或多種；所述固化劑選自氯化鈣、氯化鉀中的一種或幾種；所述甜味劑選自蔗糖、木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一種或幾種；所述芳香劑選自檸檬香精、草莓香精、橘子香精、香蕉香精、菠蘿香精、椰子香精、牛奶香精中的一種或幾種；所述防腐劑選自山梨酸鉀、對(duì)羥苯甲酸乙酯、山梨酸、羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉中的一種或幾種。
[0013]以下為本發(fā)明提供的3種優(yōu)選的布洛芬口服微丸干凝膠復(fù)合劑型，第一種各成分的重量份配比為:
[0014]布洛芬100結(jié)晶纖維素40淀粉漿35丙烯酸樹(shù)脂20
[0015]卡拉膠400氯化鉀20蔗糖2000草莓香精50
[0016]山梨酸鉀15
[0017]第二種各成分的重量份配比為:
[0018]布洛芬90乳糖30淀粉漿30乙基纖維素15
[0019]魔芋膠350氯化鈣30蔗糖2000橘子香精40
[0020]對(duì)輕苯甲酸乙酯5
[0021]第三種各成分的重量份配比為:
[0022]布洛芬80淀粉28淀粉漿50羥丙基甲基纖維素12
[0023]卡拉膠120魔芋膠180氯化鈣25木糖醇2000
[0024]檸檬香精45山梨酸8
[0025]本發(fā)明的布洛芬口服微丸干凝膠制備方法，包括如下步驟:
[0026]I)將稱量好的布洛芬，填充劑、黏合劑均勻混合制軟材，然后擠出、滾圓制含藥素丸，或流化床制含藥素丸，備用；
[0027]2)將上述所述含藥素丸、微丸包衣材料，經(jīng)流化床包衣制成布洛芬微丸。微丸的粒徑控制在0.5-3.0mm范圍內(nèi)，其中70%以上微丸的直徑為1.0-2.0mm,備用；
[0028]3)將凝膠成型劑，固化劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑分別過(guò)篩(50-80目)，與上述制備的包衣微丸混合后充分?jǐn)嚢?，使其混合均勻?br>
[0029]4)分裝，即得。
[0030]基于現(xiàn)有布洛芬制劑存在的固有缺陷:片劑、膠囊劑，存在著兒童吞咽及劑量二次分割困難；顆粒劑、混懸液體制劑口感差，易造成患兒嘔吐；混懸液分布不均勻，易導(dǎo)致分劑量不準(zhǔn)；現(xiàn)有劑型均無(wú)單劑量包裝規(guī)格，服用時(shí)仍需再次分劑量。上述問(wèn)題常導(dǎo)致病人用藥依從性低，一次服用劑量小于最小規(guī)格時(shí)，人為分割不準(zhǔn)確，導(dǎo)致用藥量不足或過(guò)量，不良反應(yīng)或用藥事故常有發(fā)生。
[0031]本發(fā)明有以下有益效果:
[0032]1、布洛芬通過(guò)微丸包衣技術(shù)，避免了輔料等因素的影響，提高了藥物穩(wěn)定性。微丸包衣技術(shù)起到良好的掩味作用，減少了嘔吐副作用。
[0033]2、通過(guò)凝膠基質(zhì)中加入矯味劑，制劑口感得到徹底改善，克服兒童服用藥物的恐懼心理，深受兒童喜愛(ài)，提高了依從性。另有緩釋作用，減少服藥次數(shù)，降低胃腸道刺激性。
[0034]3、本品服用時(shí)臨時(shí)沖服即形成凝膠狀的粘稠液體，克服了液體制劑取用時(shí)流失灑落，保證了服藥劑量的準(zhǔn)確性。服用方便，也不會(huì)造成嘔吐和窒息。
[0035]4、可根據(jù)兒童最小服藥劑量將藥物進(jìn)行單劑量包裝，避免服藥過(guò)量，確保兒童用藥安全。
[0036]5、藥物微丸在制劑中分布均勻、穩(wěn)定,工藝簡(jiǎn)單,便于儲(chǔ)存運(yùn)輸,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0037]下面通過(guò)試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的有益效果做進(jìn)一步說(shuō)明:
[0038]試驗(yàn)例1本品在人工胃液中的分散(崩解)試驗(yàn)
[0039]本試驗(yàn)考察凝膠基質(zhì)(實(shí)例I制得的布洛芬微丸干凝膠，加水沖調(diào)后，形成果凍狀)在人工胃液中的分散時(shí)間(不計(jì)算微丸崩解時(shí)間)與片劑、膠囊劑崩解時(shí)間的比較。
[0040]樣品:實(shí)例I制得的布洛芬微丸干凝膠，取Ig加水20ml沖調(diào)，凝固后取大小約為lcm3的正方體凝膠作為試驗(yàn)樣品。
[0041]對(duì)照品:布洛芬片(哈爾濱凱程制藥有限公司、批號(hào)130601);布洛芬膠囊(山西寶泰藥業(yè)有限責(zé)任公司、批號(hào)20130401)
[0042]介質(zhì)溫度:37°C
[0043]分散或崩解介質(zhì):模擬胃液(精密稱取氯化鈉2g，胃蛋白酶3.2g，濃鹽酸7ml，加入水中溶解后，定容至1000ml。)
[0044]結(jié)果:完全分散或崩解時(shí)間:市售布洛芬片為15min，市售布洛芬膠囊為5min，自制凝膠基質(zhì)小于4min。結(jié)果詳見(jiàn)表1。
[0045]表1:凝膠基質(zhì)與片、膠囊分散或崩解時(shí)間比較
[0046]
【權(quán)利要求】
1.一種布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，所述微丸凝膠包括均勻分布在凝膠基質(zhì)中的布洛芬微丸，所述凝膠基質(zhì)包括凝膠成型劑、固化劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑，制備所述微丸凝膠的原料重量份組成為: 布洛芬20-100填充劑10-100黏合劑5-60微丸包衣材料2_20凝膠成型劑100-400固化劑5-30矯味劑10-2000芳香劑10-50防腐劑1-15。
2.如權(quán)利要求1所述的布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，所述布洛芬微丸的直徑為0.5.0-3.0_，其中70%以上微丸的直徑為1.0-2.0_，直徑為2.6-3.0mm的微丸少于5%。
3.如權(quán)利要求1所述的布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，所述布洛芬微丸是將重量份為20-100的布洛芬與重量份為10-100的填充劑，重量份為5-60的黏合劑均勻混合制軟材，擠出、滾圓，或流化床制含藥素丸，所述含藥素丸采用重量份為2-20的微丸包衣材料經(jīng)流化床包衣制成所述布洛芬微丸。
4.如權(quán)利要求1所述的布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝膠為固體顆粒型。
5.如權(quán)利要求1所述的布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，其中所述的填充劑為微晶纖維素，乳糖，淀粉，粉狀纖維素，殼聚糖，蔗糖中的一種或幾種；所述的黏合劑為淀粉漿，乙醇，水，聚維酮醇溶液中的一種或幾種；所述的微丸包衣材料為丙烯酸樹(shù)脂，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，醋酸纖維素，聚丙烯酸樹(shù)脂類聚合物中的一種或幾種；所述的凝膠成型劑為卡拉膠，魔芋膠，明膠，黃原膠，瓊脂中的一種或多種；所述固化劑選自氯化鈣、氯化鉀中的一種或幾種；所述甜味劑選自蔗糖、木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一種或幾種；所述芳香劑選自檸檬香精、草莓香精、橘子香精、香蕉香精、菠蘿香精、椰子香精、牛奶香精中的一種或幾 種；所述防腐劑選自山梨酸鉀、對(duì)羥苯甲酸乙酯、山梨酸、羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求4所述的布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，各成分的重量份配比為: 布洛芬100結(jié)晶纖維素40淀粉漿35丙烯酸樹(shù)脂20 卡拉膠400氯化鉀20蔗糖2000草莓香精50 山梨酸鉀15。
7.如權(quán)利要求4所述的布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，各成分的重量份配比為: 布洛芬90乳糖30淀粉漿30乙基纖維素15 魔芋膠350氯化鈣30蔗糖2000橘子香精40 對(duì)羥苯甲酸乙酯5。
8.如權(quán)利要求4所述的布洛芬口服微丸干凝膠，其特征在于，各成分的重量份配比為: 布洛芬80淀粉28淀粉漿50羥丙基甲基纖維素12 卡拉膠120魔芋膠180氯化鈣25木糖醇2000 檸檬香精45山梨酸8。
9.如權(quán)利要求1-4任一所述的布洛芬口服微丸干凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)將稱量好的布洛芬，填充劑、黏合劑均勻混合制軟材，然后擠出、滾圓制含藥素丸，或流化床制含藥素丸，備用； 2)將上述所述含藥素丸、微丸包衣材料，經(jīng)流化床包衣制成布洛芬微丸。微丸的粒徑控制在0.5-3.0mm范圍內(nèi)，其中70%以上微丸的直徑為1.0-2.0mm,備用； 3)將凝膠成型劑，固化劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑分別過(guò)篩(50-80目)，與上述制備的包衣微丸混合后充分?jǐn)嚢?，使其混合均勻? 4)分裝，即得。
10.如權(quán)利要求9所述的布洛芬口服微丸干凝膠的制法，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝膠包括如下組分: 布洛芬100g結(jié)晶纖維素40g淀粉漿35g丙烯酸樹(shù)脂20g 卡拉膠400g氯化鉀20g鹿糖2000g草莓香精50g 山梨酸鉀15g。
11.如權(quán)利要求9所述的布洛芬口服微丸干凝膠的制法，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝膠包括如下組分: 布洛芬90g乳糖30g淀粉衆(zhòng)30g乙基纖維素15g 魔芋膠350g氯化鈣30g蔗糖2000g橘子香精40g 對(duì)輕苯甲酸乙酯5g。
12.如權(quán)利要求9所述的布洛芬口服微丸干凝膠的制法，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝膠包括如下組分: 布洛芬80g淀粉28g淀粉漿50g羥丙基甲基纖維素12g 卡拉膠120g魔芋膠180g氯化鈣25g木糖醇2000g 朽1檬香精45g山梨酸8g。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK103784396SQ201410083822
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年3月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月10日
【發(fā)明者】劉曉磊, 姜波, 王娜, 閆婉露 申請(qǐng)人:哈爾濱坤盟醫(yī)藥科技有限公司