載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒，由以下重量百分比的組分制成：姜黃素0.1%～5%，胡椒堿0.1%～5%，固體脂質(zhì)材料10%～70%，液態(tài)油相5%～30%，乳化劑10%～60%，余量為水。制備方法可以采用薄膜分散法、微乳法或乳化蒸發(fā)-低溫固化法。與現(xiàn)有的劑型相比，本發(fā)明采用固體脂質(zhì)納米粒的優(yōu)點(diǎn)是提高了姜黃素和胡椒堿藥物的溶解度、增加了納米粒中藥物的穩(wěn)定性以及體外釋放度，提高了姜黃素的抗腫瘤及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥效果。
【專利說明】載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種固體脂質(zhì)納米粒，特別涉及一種含有抗腫瘤及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥活性的姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒及制備方法，屬于藥品【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的高表達(dá)是腫瘤多藥耐藥(MultidrugReSiStanCe，MDR)最主要的機(jī)制。目前藥劑學(xué)的研究熱點(diǎn)是通過納米藥物載體來逆轉(zhuǎn)MDR。近年來，固體脂質(zhì)納米粒(Solid Lipid Nanoparticles, SLN)由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),成為一種極有發(fā)展前景的新型給藥載體。SLN是一種以在體內(nèi)可降解的、天然或合成的固體類脂材料作為載體，吸附或包裹藥物而成的亞微型給藥系統(tǒng)，粒徑約在50-1000nm范圍內(nèi)，制備方法有高壓乳勻法、微乳法、溶劑乳化蒸發(fā)法以及乳化蒸發(fā)-低溫固化法等。
[0003]姜黃素(Curcumin，Cur)，是從姜科姜黃屬植物姜黃的根莖中提取出的主要活性成分。近年來，有關(guān)姜黃素抗腫瘤作用的研究越來越受到重視。目前姜黃素相關(guān)的專利有:固體分散體(CN100340238C, 2007)、納米粒(CN101711740A, 2010)、自乳化制劑(CN101627969A，2010)、納米混懸劑(CN102961368A，2013)、固體脂質(zhì)納米粒(CN102949344A, 2013)等，在增加藥物生物利用度、提高治療效果方面具有顯著效果，但姜黃素在體內(nèi)作為P-gp的底物，易被排出細(xì)胞，故進(jìn)一步抑制P-gp以增強(qiáng)其療效仍是需要解決的問題。國內(nèi)外針對(duì)P-gp抑制劑進(jìn)行了廣泛的研究，如維拉帕米、環(huán)孢素A等，但由于毒副作用大而限制了其臨床應(yīng)用。
[0004]胡椒堿(Piperine，Pip)被證實(shí)為許多藥物生物利用度的增強(qiáng)劑，研究表明胡椒堿能夠抑制P-gp的功能。故本專利將胡椒堿和姜黃素聯(lián)合使用，意在通過胡椒堿抑制P-gp來減少姜黃素的外排，從而提高體內(nèi)療效。
[0005]近年來發(fā)現(xiàn)某些非離子型表面活性劑對(duì)P-gp有抑制作用，能夠有效地逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，因而廣泛用于抗腫瘤藥物的傳遞系統(tǒng)中。本發(fā)明選擇具有P-gp抑制作用的非離子型表面活性劑，如TPGS和Bri j78作為制備固體脂質(zhì)納米粒的輔料，不僅增強(qiáng)了姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥現(xiàn)象的逆轉(zhuǎn)作用，同時(shí)提高了納米粒的穩(wěn)定性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法，該方法工藝簡單，操作簡便；制劑具有溶解度高、穩(wěn)定性好、生物利用度高，協(xié)同發(fā)揮藥物療效等特點(diǎn)。
[0007]為達(dá)上述目的，發(fā)明一種載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒，由以下重量百分比的組分制成:姜黃素0.1%~5%，胡椒堿0.1%~5%，固體脂質(zhì)材料10%~70%，液態(tài)油相5%~30%，乳化劑10%~60%，余量為水。
[0008]脂質(zhì)材料是決定載藥量的重要因素，結(jié)晶性良好的脂質(zhì)材料會(huì)形成嚴(yán)密完美的晶格，容納藥物的空間較小，而復(fù)雜的脂質(zhì)材料可以形成大量缺陷的晶格，從而能夠容納更多藥物，使得包封率增加。本發(fā)明的固體脂質(zhì)納米粒，其中優(yōu)選所述固體脂質(zhì)材料為甘油酯、磷脂、類固醇、蠟脂中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
[0009]進(jìn)一步優(yōu)選地，所述甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯(CompritolSSS)、單棕櫚酸甘油酯、雙棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、肉豆蘧酸甘油酯中的一種或兩種以上的混合物；所述磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂；類固醇為膽固醇；所述蠟脂為微晶石蠟、鯨蠟醇棕櫚酸酯、鯨蠟醇十六酸酯中的一種或兩種以上的混合物。
[0010]本發(fā)明的固體脂質(zhì)納米粒，更優(yōu)選所述固體脂質(zhì)材料為單硬脂酸甘油酯和大豆卵磷脂，優(yōu)選其質(zhì)量比為1: (I~3)。
[0011]液態(tài)脂質(zhì)對(duì)藥物具有較強(qiáng)的溶解能力，且可插入晶格中取代固態(tài)脂質(zhì)分子，破壞其晶格排列，降低結(jié)晶度，從而提高藥物的包封率和載藥量。本發(fā)明的固體脂質(zhì)納米粒，其中優(yōu)選所述液態(tài)油相選自注射用大豆油、油酸山梨醇酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、油酸、油酸乙酯中的一種，更優(yōu)選油酸。
[0012]乳化劑的用量與比例也是決定固體脂質(zhì)納米粒性能的重要因素，乳化劑能使體系更加穩(wěn)定，通常納米粒的粒徑隨用量的增加而降低。本發(fā)明的固體脂質(zhì)納米粒，其中優(yōu)選所述的乳化劑選自聚乙二醇1000維生素E琥拍酸酯(TPGS)、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或兩種以上任意比例的混合物；優(yōu)選所述膽酸鹽選自膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛黃膽酸鈉中的一種或兩種；所述聚山梨醇酯優(yōu)選吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40或吐溫-20 ；聚氧乙烯脂肪醇醚優(yōu)選Bri j78、Bri j58、Bri j35或Brij30 ;泊洛沙姆優(yōu)選poloxamerl88、poloxamerl82 或 poloxamerl08 ;聚氧乙烯脂肪酸酯優(yōu)選 Myr j53 或 Myr j59。
[0013]進(jìn)一步優(yōu)選地，所述乳化劑為TPGS和Brij78，優(yōu)選其質(zhì)量比為1: (0.5~1.5)。
[0014]本發(fā)明的固體脂質(zhì)納米粒,納米粒粒徑小于200nm,粒度均勻,且較穩(wěn)定。
[0015]本發(fā)明固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，可采用以下不同方法中的任意一種制備得到:
[0016](I)薄膜分散法:精密稱定上述重量配比的姜黃素和胡椒堿、固體脂質(zhì)材料和液態(tài)油相，加入有機(jī)溶劑中，加熱超聲使其溶解構(gòu)成有機(jī)相；將有機(jī)相轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，控制水浴，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑成膜；取乳化劑溶于蒸餾水中，構(gòu)成水相；將水相加至圓底燒瓶中旋轉(zhuǎn)洗脫，洗脫后的混懸液轉(zhuǎn)移至燒杯中，超聲后冷卻固化即得；
[0017](2)微乳法:將上述重量配比的固體脂質(zhì)材料、液態(tài)油相和乳化劑置于玻璃瓶中，加熱使油相融化，超聲使之乳化；將姜黃素和胡椒堿溶解于有機(jī)溶劑中，轉(zhuǎn)移到含有油相和乳化劑的玻璃瓶中，加熱攪拌除去有機(jī)溶劑，加入預(yù)熱的蒸餾水；繼續(xù)加熱攪拌形成水包油微乳，將形成的載藥納米粒冷卻固化，即得；
[0018](3)乳化蒸發(fā)-低溫固化法:精密稱定上述重量配比的姜黃素和胡椒堿、固體脂質(zhì)材料和液態(tài)油相，加入有機(jī)溶劑中，加熱超聲使其溶解構(gòu)成有機(jī)相；取乳化劑溶于蒸餾水中，加熱攪拌構(gòu)成水相；在加熱攪拌下將有機(jī)相緩慢注人水相中，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全后繼續(xù)攪拌；將所得的初乳置于冷水浴攪拌固化冷卻(或2-5°C的冰箱中冷卻固化)，即得載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒。[0019]本發(fā)明固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、無水乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿中的一種或兩種以上的混合溶液，優(yōu)選為無水乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，質(zhì)量比為1: (0.5~3)。
[0020]本發(fā)明還涉及上述固體脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用，將其用于制備醫(yī)用注射劑或口服制劑，所述注射劑或口服制劑單獨(dú)或與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效，并同時(shí)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象。
[0021]與現(xiàn)有的劑型相比，本發(fā)明采用固體脂質(zhì)納米粒的優(yōu)點(diǎn)是提高了姜黃素和胡椒堿藥物的溶解度、增加了固體脂質(zhì)納米粒中藥物的穩(wěn)定性以及體外釋放度，提高了姜黃素的抗腫瘤及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥效果。由于姜黃素分子結(jié)構(gòu)中含有雙鍵，酚羥基等多個(gè)活性基團(tuán)，胡椒堿也極不穩(wěn)定，對(duì)光熱敏感，故優(yōu)選采用乳化蒸發(fā)-低溫固化法，制備過程條件溫和，不影響藥物的穩(wěn)定性。同時(shí)，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，采用上述薄膜分散法和微乳法同樣能得到包封率、粒徑和納米粒穩(wěn)定性均符合要求的制劑。與其它現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明采用這三種方法制備姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒，制備方法簡單，納米粒粒徑小于200nm，穩(wěn)定性較好并有一定緩控釋作用，方便貯存，可靜脈注射或口服給藥，服用方便。本發(fā)明提供的載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米?？蓡为?dú)或與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效同時(shí)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象。
[0022]下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法作進(jìn)一步說明。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0023]圖1 (Cur+Pip) -SLN 透射電鏡圖；
[0024]圖2A和圖2B分別為姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米電位圖及粒徑圖；
[0025]圖3A和圖3B姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒釋放度測定結(jié)果(A姜黃素，B胡椒喊；mean土SD, η=3 ;ρΗ=5.5 (A), ρΗ=7.4 (.))。
【具體實(shí)施方式】
[0026]以下是實(shí)施例及其試驗(yàn)數(shù)據(jù)等，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于這些實(shí)施例的范圍。
[0027]實(shí)施例1:
[0028]按照乳化蒸發(fā)-低溫固化法，分別精密稱定姜黃素5mg和胡椒堿5mg，單硬脂酸甘油酯IOOmg和大豆卵磷脂150mg,油酸90mg,加入5mL有機(jī)溶劑(無水乙醇:乙酸乙酯=3:2)中，加熱超聲使其溶解，超聲后水浴加熱攪拌構(gòu)成有機(jī)相。取TPGSlOOmg和Bri j78150mg溶于蒸餾水中，加熱攪拌構(gòu)成水相。分別將有機(jī)相和水相加熱至約60°C，在加熱攪拌下將有機(jī)相緩慢注人水相中，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全后繼續(xù)攪拌。將所得的初乳置于4°C冰箱中迅速冷卻，即得固體脂質(zhì)納米粒的混懸液。
[0029]對(duì)實(shí)施例1得到的姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)進(jìn)行研究，包括Zeta電位、粒徑、包封率和體外釋放。
[0030]( I)形態(tài)觀察
[0031]取(Cur+Pip)-SLN溶液I滴置于覆有支撐膜的銅網(wǎng)上，固定染色后，置于透射電鏡下觀察其形態(tài)。結(jié)果見圖1，結(jié)果表明，制得的(Cur+Pip)-SLN形態(tài)為類球形，大小均勻，納米粒之間基本無黏連。
[0032](2 ) Zeta電位和粒徑分布
[0033]取新鮮制備的(Cur+Pip)_SLN溶液，用適量蒸懼水稀釋后，用Zetasizer NanoZS90粒徑電位分析儀測定其電位和粒徑。結(jié)果見圖2A至圖2B。
[0034]納米粒的Zeta電位見圖2A, Zeta電位為_23.5mV,結(jié)果表明，制備的納米粒較穩(wěn)定。粒徑分布見圖2B，平均粒徑為130.8nm。多分散系數(shù)為0.152，表明制備的納米粒粒徑較小，粒度分布均勻。
[0035](3)包封率
[0036]測定姜黃素和胡椒堿的包封率，(Cur+Pip) -SLN中姜黃素包封率為87.4%，胡椒堿包封率為14.7%。
[0037](4)體外釋放實(shí)驗(yàn)
[0038](Cur+Pip)-SLN的體外釋放結(jié)果見圖3A和圖3B。由圖可知，姜黃素和胡椒堿在pH5.5的環(huán)境中釋放更完全,表明兩種藥物在腫瘤環(huán)境中釋放更快。96h時(shí),姜黃素在pH5.5的環(huán)境中累計(jì)百分率為83.7%，在pH7.4中累計(jì)百分率為71.5%。胡椒堿比姜黃素釋放的更快，24h時(shí)釋放累計(jì)百分率均大于90%。結(jié)果表明制備的納米粒能夠緩慢的釋放藥物，且釋放較完全，具有良好的緩釋性能。
[0039]本發(fā)明選擇具有P-gp抑制作用的TPGS和Bri j78作為制備固體脂質(zhì)納米粒的輔料，顯著提高了姜黃素和胡椒堿的體外溶出度，不僅增強(qiáng)了姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥現(xiàn)象的逆轉(zhuǎn)作用，同時(shí)提高了納米粒的穩(wěn)定性。
[0040]實(shí)施例2:
[0041]按照微乳法，取單硬脂酸甘油酯lOOmg、蛋黃卵磷脂IOOmg和油酸90mg作為油相，TPGSlOOmg和Brij7850mg作為乳化劑置于玻璃瓶中，加熱使油相融化，超聲攪拌使之乳化。稱量姜黃素IOmg和胡椒堿5mg溶解于2mL無水乙醇中，轉(zhuǎn)移到含有油相和乳化劑的玻璃瓶中，加熱攪拌除去無水乙醇，加入預(yù)熱的蒸餾水。繼續(xù)加熱攪拌形成水包油微乳，將形成的載藥納米粒直接冷卻到室溫，即得姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒。
[0042]將得到的姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)進(jìn)行研究，結(jié)果表明其平均粒徑為168.5nm ；Zeta電位為-20.1mV ;姜黃素包封率為88.2%，胡椒堿包封率為14.1% ;體外釋放實(shí)驗(yàn)表明納米粒能夠緩慢的釋放藥物，且釋放較完全，具有良好的緩釋性能。
[0043]實(shí)施例3:
[0044]按照薄膜分散法,分別稱量姜黃素IOmg和胡椒堿5mg,單硬脂酸甘油酯IOOmg和大豆卵磷脂200mg,油酸IIOmg,加入5mL有機(jī)溶劑(無水乙醇:乙酸乙酯=2:1)中，水浴加熱超聲使其溶解構(gòu)成有機(jī)相。將有機(jī)相轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，控制水浴溫度約60°C，圓底燒瓶與水平面保持適宜夾角。打開真空泵抽取系統(tǒng)內(nèi)空氣，使有機(jī)溶劑完全揮出，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。取乳化劑TPGS90mg和Bri j78120mg溶于蒸餾水中，構(gòu)成水相。將水相加至圓底燒瓶中旋轉(zhuǎn)洗脫。將混懸液轉(zhuǎn)移至燒杯中，水浴超聲后，放置4°C冰箱中冷卻固化即得姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒。
[0045]將得到的姜黃素和胡椒堿固體脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)進(jìn)行研究，結(jié)果表明其平均粒徑為152.4nm ；Zeta電位為-22.3mV ;姜黃素包封率為84.5%，胡椒堿包封率為12.7% ;體外釋放實(shí)驗(yàn)表明納米粒能夠緩慢的釋放藥物，且釋放較完全，具有良好的緩釋性能。[0046]實(shí)施例4:
[0047]
【權(quán)利要求】
1.一種載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:由以下重量百分比的組分制成:姜黃素0.1%~5%，胡椒堿0.1%~5%，固體脂質(zhì)材料10%~70%,液態(tài)油相5%~30%，乳化劑10%~60%，余量為水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:所述固體脂質(zhì)材料為甘油酯、磷脂、類固醇、蠟脂中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:所述甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯(CompritolSSS)、單棕櫚酸甘油酯、雙棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、肉豆蘧酸甘油酯中的一種或兩種以上的混合物；所述磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂；類固醇為膽固醇；所述蠟脂為微晶石蠟、鯨蠟醇棕櫚酸酯、鯨蠟醇十六酸酯中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:所述固體脂質(zhì)材料為單硬脂酸甘油酯和大豆卵磷脂，優(yōu)選其質(zhì)量比為1: (1~3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:所述液態(tài)油相選自注射用大豆油、油酸山梨醇酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、油酸、油酸乙酯中的一種，優(yōu)選油酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:所述的乳化劑選自聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或兩種以上任意比例的混合物；所述膽酸鹽選自膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛黃膽酸鈉中的一種或兩種；所述聚山梨醇酯優(yōu)選吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40或吐溫-20 ;聚氧乙烯脂肪醇醚優(yōu)選fcij78、Bri j58> Bri j35 或 Bri j30 ;泊洛沙姆優(yōu)選 poloxamerl88、poloxamerl82 或 poloxamerl08 ；聚氧乙烯脂肪酸酯優(yōu)選Myr j53或Myr j59。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:所述乳化劑為TPGS和Brij78，優(yōu)選其質(zhì)量比為1: (0.5~1.5)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:粒徑小于200nm。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于:采用以下不同方法中的任意一種: (O薄膜分散法:精密稱定權(quán)利要求1所述重量配比的姜黃素和胡椒堿、固體脂質(zhì)材料和液態(tài)油相，加入有機(jī)溶劑中，加熱超聲使其溶解構(gòu)成有機(jī)相；將有機(jī)相轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，控制水浴，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑成膜；取乳化劑溶于蒸餾水中，構(gòu)成水相；將水相加至圓底燒瓶中旋轉(zhuǎn)洗脫，洗脫后的混懸液轉(zhuǎn)移至燒杯中，超聲后冷卻固化即得； (2)微乳法:將權(quán)利要求1所述重量配比的固體脂質(zhì)材料、液態(tài)油相和乳化劑置于玻璃瓶中，加熱使油相融化，超聲使之乳化；將姜黃素和胡椒堿溶解于有機(jī)溶劑中，轉(zhuǎn)移到含有油相和乳化劑的玻璃瓶中，加熱攪拌除去有機(jī)溶劑，加入預(yù)熱的蒸餾水；繼續(xù)加熱攪拌形成水包油微乳，將形成的載藥納米粒冷卻固化，即得； (3)乳化蒸發(fā)-低溫固化法:精密稱定權(quán)利要求1所述重量配比的姜黃素和胡椒堿、固體脂質(zhì)材料和液態(tài)油相，加入有機(jī)溶劑中，加熱超聲使其溶解構(gòu)成有機(jī)相；取乳化劑溶于蒸餾水中，加熱攪拌構(gòu)成水相；在加熱攪拌下將有機(jī)相緩慢注人水相中，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全后繼續(xù)攪拌；將所得的初乳置于冷水浴攪拌固化冷卻，即得載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒。
10.如權(quán)利要求書9所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑選自甲醇、無水乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿中的一種或兩種以上的混合溶液，優(yōu)選為無水乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，質(zhì)量比為1: (0.5~3)。
11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述固體脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用，其特征在于:將其用于制備醫(yī)用注射劑或口服制劑，所述注射劑或口服制劑單獨(dú)或與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)抗腫瘤藥物的 療效，并同時(shí)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK103784421SQ201410068689
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月27日
【發(fā)明者】唐景玲, 任金妹, 吳琳華, 紀(jì)宏宇, 李夢(mèng)婷, 崔超 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)