復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，含有以下質(zhì)量份數(shù)的組分：甘草酸銨3～5份；甘氨酸30～50份；以及L-半胱氨酸鹽酸鹽2.5～3.5份，復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的粒度為0.8～5μm。所制備得到的復(fù)方甘草酸銨制劑純度高、通過制備條件的調(diào)節(jié)可將粉末顆粒的粒度控制在0.8～5μm范圍內(nèi)，為微米級，且粉末大小分布均勻，復(fù)溶性好，有利于藥物中有效成分的吸收，從而增強(qiáng)藥物療效。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，步驟與工藝簡單，易于調(diào)控，可方便實(shí)現(xiàn)復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的量產(chǎn)。
【專利說明】復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，屬于 醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)方甘草酸銨的主要有效成分為甘草酸銨（Monoammonium Glycyrrhizinate)，其 分子式為C42H65N016 · 5H20,有強(qiáng)甜味，甜度約為蔗糖的200倍，通常可作為食品添加劑中 的甜味劑，用于肉類罐頭、調(diào)味料、糖果、餅干、涼果及飲料等。
[0003] 甘草酸單銨對肝臟在固醇代謝酶有較強(qiáng)的親和力，從而阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅 活，使用后顯示明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，如抗炎作用、抗過敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)等作用；無明顯 皮質(zhì)激素樣副作用。本品可促進(jìn)膽色素代謝，減少ALT、AST釋放；誘生γ - IFN及白細(xì)胞 介素II，提高NK細(xì)胞活性和0KT4/0KT8比值和激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)；抑制肥大細(xì)胞釋放組織 胺；抑制細(xì)胞膜磷脂酶A2 (PL - A2)和前列腺素 E2 (PGE2)的形成和肉芽腫性反應(yīng)；抑制 自由基和過氧化脂的產(chǎn)生和形成，降低脯氨羥化酶的活性；調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護(hù)溶酶體膜 及線粒體，減輕細(xì)胞的損傷和壞死；促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生黏多糖。
[0004] 鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸。是一種必需氨基酸，在人體可合成膽堿和 肌酸。膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對由砷劑巴比妥類藥物、四氯化碳等有機(jī)物質(zhì)引起的中毒 性肝炎、蛋氨酸有治療和保護(hù)肝功能作用。
[0005] 凍干粉針是藥物的一種制劑形式，是將藥用成分(原料）及輔助成分(輔料)，用溶 媒(例如水）溶解后，配制成一定濃度的溶液，在無菌密閉環(huán)境中，低溫下凍結(jié)，再通過降低 環(huán)境氣壓，緩慢升高制品溫度的方法使制品中的溶媒(例如水）升華，留下固體形態(tài)的疏松 塊狀或粉末狀藥物而成的制劑。在使用時，需要加入溶媒(如水)，將藥物溶解成溶液再用于 注射或輸液治療疾病。
[0006] 目前國內(nèi)外已公開了多種制備復(fù)方甘草酸銨制劑的方法。但是這些方法制成的復(fù) 方甘草酸銨制劑往往存在顆粒大、顆粒不夠均勻的問題，因而在配制成注射液時的溶解性 也較差，從而不利于藥物吸收。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方 法，所制備得到的復(fù)方甘草酸銨制劑純度高、粉末顆粒大小為微米級，且粒度分布均勻，復(fù) 溶性好，有利于藥物吸收。
[0008] 為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其 制備方法，具有這樣的特征，含有以下質(zhì)量份數(shù)的組分：甘草酸銨3?5份；甘氨酸30?50 份；以及L-半胱氨酸鹽酸鹽2. 5?3. 5份，復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的粒度為 0· 8 ?5 μ m〇
[0009] 本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有這樣的特 征，包括以下步驟：將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的濃氨水加入甘草酸濃溶液，得到第一溶液，攪拌并 調(diào)節(jié)pH為7?8,得到甘草酸三銨鹽沉淀；將冰醋酸和甘草酸三銨鹽沉淀加入去離子水中 并攪拌，得到甘草酸銨溶液，并調(diào)節(jié)pH為4. 5?5. 5 ;將甘草酸銨溶液進(jìn)行純化，得到純化 后甘草酸銨；將純化后甘草酸銨、甘氨酸和L-半胱氨酸鹽酸鹽按一定重量份數(shù)溶于去離子 水中，得到復(fù)方甘草酸銨溶液；將復(fù)方甘草酸銨溶液進(jìn)行冷凍真空干燥，得到凍干產(chǎn)物；將 凍干產(chǎn)物在一定氣流速度下進(jìn)行氣流粉碎，得到復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑，一 定重量份數(shù)為3?5份、30?50份、2. 5?3. 5份，一定氣流速度為350?600m/s。
[0010] 本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有這樣的特 征：甘草酸銨為4份，甘氨酸為40份，L-半胱氨酸鹽酸鹽為3份。
[0011] 本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有這樣的特 征：第一溶液的pH為7. 5。
[0012] 本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有這樣的特 征：甘草酸銨溶液的pH為4. 5。
[0013] 本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有這樣的特 征：純化采用大孔樹脂吸附并分離純化后甘草酸銨。
[0014] 本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有這樣的特 征：一定份數(shù)為4份、40份、3份。
[0015] 本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有這樣的特 征：冷凍真空干燥的預(yù)凍溫度為?40°C。
[0016] 進(jìn)一步，本發(fā)明的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，還可以具有 這樣的特征：一定氣流速度為450?500m/s，粒度為0. 8?2微米。
[0017] 發(fā)明的作用與效果
[0018] 根據(jù)本發(fā)明涉及的復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，所制備 得到的復(fù)方甘草酸銨制劑純度高、通過制備條件的調(diào)節(jié)可將粉末顆粒的粒度控制在〇. 8? 5 μ m范圍內(nèi)，為微米級，且粉末大小分布均勻，與現(xiàn)有技術(shù)相比嗎，其復(fù)溶性好，有利于藥物 中有效成分的吸收，從而可增強(qiáng)藥物療效。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，步驟與工藝簡 單，易于調(diào)控，可方便實(shí)現(xiàn)復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的量產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案作詳細(xì)的說明。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí) 施并不局限于下面的實(shí)施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā) 明的保護(hù)范圍。
[0020] 實(shí)施例一
[0021] 將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的濃氨水加入甘草酸濃溶液，攪拌使其混合均勻，并調(diào)節(jié)溶液 的pH為7. 5,隨著反應(yīng)的進(jìn)行，溶液底部出現(xiàn)甘草酸三銨鹽沉淀，取出沉淀；迅速將冰醋酸 和甘草酸三銨鹽沉淀加入去離子水中并攪拌混合均勻使其溶解，得到甘草酸銨溶液，并調(diào) 節(jié)pH至5 ;利用大孔樹脂吸附對甘草酸銨溶液進(jìn)行吸附分離純化，得到純化后甘草酸銨；按 一定重量份數(shù)，將4份純化后甘草酸銨、40份甘氨酸和3份L-半胱氨酸鹽酸鹽溶于去離子 水中，得到復(fù)方甘草酸銨溶液。
[0022] 將復(fù)方甘草酸銨溶液進(jìn)行冷凍真空干燥，干燥前預(yù)凍2小時，預(yù)凍溫度為?40°C， 接著進(jìn)行真空干燥，48小時后得到并取出呈現(xiàn)疏松孔狀的凍干產(chǎn)物；采用氣流粉碎機(jī)，將 凍干產(chǎn)物在500m/s的氣流速度下進(jìn)行氣流粉碎，得到復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制 齊U，經(jīng)測量得到粒度為〇. 8?2 μ m，再將氣流粉碎得到的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干 制劑回收，并按照劑量分裝，最終獲得復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑成品。
[0023] 實(shí)施例一的作用與效果
[0024] 根據(jù)本實(shí)施例涉及的復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，所制 備得到的復(fù)方甘草酸銨制劑的粉末顆粒的粒度為〇. 8?2 μ m，為微米級，且粉末大小分布 均勻，復(fù)溶性好，有利于藥物中有效成分的吸收，從而增強(qiáng)藥物療效。
[0025] 實(shí)施例二
[0026] 將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的濃氨水加入甘草酸濃溶液，攪拌使其混合均勻，并調(diào)節(jié)溶液 的pH為7. 5,隨著反應(yīng)的進(jìn)行，溶液底部出現(xiàn)甘草酸三銨鹽沉淀，取出沉淀；迅速將冰醋酸 和甘草酸三銨鹽沉淀加入去離子水中并攪拌混合均勻使其溶解，得到甘草酸銨溶液，并調(diào) 節(jié)pH至5 ;利用大孔樹脂吸附對甘草酸銨溶液進(jìn)行吸附分離純化，得到純化后甘草酸銨；按 一定重量份數(shù)，將4份純化后甘草酸銨、40份甘氨酸和3份L-半胱氨酸鹽酸鹽溶于去離子 水中，得到復(fù)方甘草酸銨溶液。
[0027] 將復(fù)方甘草酸銨溶液進(jìn)行冷凍真空干燥，干燥前預(yù)凍2小時，預(yù)凍溫度為?40°C， 接著進(jìn)行真空干燥，48小時后得到并取出呈現(xiàn)疏松孔狀的凍干產(chǎn)物；采用氣流粉碎機(jī)，將 凍干產(chǎn)物在350m/s的氣流速度下進(jìn)行氣流粉碎，得到復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制 齊U，經(jīng)測量得到粒度為1. 8?4 μ m，再將氣流粉碎得到的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干 制劑回收，并按照劑量分裝，最終獲得復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑成品。
[0028] 實(shí)施例二的作用與效果
[0029] 根據(jù)本實(shí)施例涉及的復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，所制 備得到的復(fù)方甘草酸銨制劑的粉末顆粒的粒度為1. 8?4 μ m，為微米級，且粉末大小分布 均勻，復(fù)溶性好，有利于藥物中有效成分的吸收，從而增強(qiáng)藥物療效。
[0030] 實(shí)施例三
[0031] 將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的濃氨水加入甘草酸濃溶液，攪拌使其混合均勻，并調(diào)節(jié)溶液 的pH為7,隨著反應(yīng)的進(jìn)行，溶液底部出現(xiàn)甘草酸三銨鹽沉淀，取出沉淀；迅速將冰醋酸和 甘草酸三銨鹽沉淀加入去離子水中并攪拌混合均勻使其溶解，得到甘草酸銨溶液，并調(diào)節(jié) pH至4. 5 ;利用大孔樹脂吸附對甘草酸銨溶液進(jìn)行吸附分離純化，得到純化后甘草酸銨；按 一定重量份數(shù)，將3份純化后甘草酸銨、30份甘氨酸和2. 5份L-半胱氨酸鹽酸鹽溶于去離 子水中，得到復(fù)方甘草酸銨溶液。
[0032] 將復(fù)方甘草酸銨溶液進(jìn)行冷凍真空干燥，干燥前預(yù)凍2小時，預(yù)凍溫度為?40°C， 接著進(jìn)行真空干燥，48小時后得到并取出呈現(xiàn)疏松孔狀的凍干產(chǎn)物；采用氣流粉碎機(jī)，將 凍干產(chǎn)物在600m/s的氣流速度下進(jìn)行氣流粉碎，得到復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制 齊U，經(jīng)測量得到粒度為2?4 μ m，再將氣流粉碎得到的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制 劑回收，并按照劑量分裝，最終獲得復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑成品。
[0033] 實(shí)施例三的作用與效果
[〇〇34] 根據(jù)本實(shí)施例涉及的復(fù)方甘草酸銨的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，所制
【權(quán)利要求】
1. 一種復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑，其特征在于，含有以下質(zhì)量份數(shù)的組 分： 甘草酸銨 3?5份； 甘氨酸 30?50份；以及 L-半胱氨酸鹽酸鹽 2. 5?3. 5份， 其中，所述復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的粒度為〇. 8?5 μ m。
2. -種制備如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，包 括以下步驟，其特征在于： 將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的濃氨水加入甘草酸濃溶液，得到第一溶液，攪拌并調(diào)節(jié)pH為7? 8,得到甘草酸三銨鹽沉淀； 將冰醋酸和所述甘草酸三銨鹽沉淀加入去離子水中并攪拌，得到甘草酸銨溶液，并調(diào) 節(jié)pH為4. 5?5. 5 ; 將所述甘草酸銨溶液進(jìn)行純化，得到純化后甘草酸銨； 將所述純化后甘草酸銨、甘氨酸和L-半胱氨酸鹽酸鹽按一定重量份數(shù)溶于去離子水 中，得到復(fù)方甘草酸銨溶液； 將所述復(fù)方甘草酸銨溶液進(jìn)行冷凍干燥，得到凍干產(chǎn)物； 將所述凍干產(chǎn)物在一定氣流速度下進(jìn)行氣流粉碎，得到所述復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉 體凍干制劑， 其中，所述一定重量份數(shù)為3?5份、30?50份、2. 5?3. 5份， 所述一定氣流速度為350?600m/s。
3. 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑，其特征在于： 其中，所述甘草酸銨為4份，所述甘氨酸為40份，所述L-半胱氨酸鹽酸鹽為3份。
4. 如權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在 于： 其中，所述第一溶液的pH為7. 5。
5. 如權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在 于： 其中，所述甘草酸銨溶液的pH為4. 5。
6. 如權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在 于： 其中，所述純化采用大孔樹脂吸附并分離所述純化后甘草酸銨。
7. 如權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在 于： 其中，所述一定份數(shù)為4份、40份、3份。
8. 如權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在 于： 其中，所述冷凍干燥的預(yù)凍溫度為?40°C。
9. 如權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸銨特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在 于： 其中，所述一定氣流速度為450m/s，所述粒度為0. 8?2 μ m。
【文檔編號】A61K31/198GK104083388SQ201410063364
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月25日
【發(fā)明者】傅苗青, 李鳳生, 陳宇東, 厲達(dá)中 申請人:杭州長典醫(yī)藥科技有限公司