環(huán)狀11β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及環(huán)狀11β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑。本發(fā)明提供作為11-β-羥類固醇脫氫酶I(第一型)抑制劑的新穎化合物。11-β-羥類固醇脫氫酶第一型抑制劑適用于治療、預防需要11-β-羥類固醇脫氫酶第一型抑制劑療法的疾病或減緩該疾病的進展。這些新穎化合物具有如下結構：其對映異構體、非對映異構體、溶劑化物或鹽，其中A、W、X及Z如本文所定義。
【專利說明】環(huán)狀11 β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑
[0001]本申請是申請日為2007年8月23日，申請?zhí)枮?00780031017.1(國際申請?zhí)枮镻CT / US2007 / 076593)，發(fā)明名稱為“環(huán)狀11β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑”的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002]【【背景技術】】
[0003]類固醇激素皮質醇為許多生理學過程的關鍵調節(jié)劑。然而，如庫欣氏病(Cushing; s Disease)中所存在的皮質醇過量引起嚴重的代謝異常,包括2型糖尿病、心血管疾病、肥胖癥及骨質疏松癥。然而，許多患有這些疾病的患者并不展示血漿皮質醇含量的顯著增加。除血漿皮質醇外，個別組織亦可通過將非活性皮質酮就地轉化為活性激素皮質醇來調節(jié)其糖皮質激素狀況。實際上，正常高血漿濃度的皮質酮可隨時供應用于通過胞內酶ll-β-羥類固醇脫氫酶第一型(ΙΙβ-HSDl)轉化為皮質醇的前驅物。
[0004]11 β -HSDl為酶的短鏈脫氫酶超家族的成員。11 β -HSDl根據(jù)其表現(xiàn)及活性程度通過催化皮質酮向皮質醇的轉化控制細胞內糖皮質激素狀況。以此方式，11 β -HSDl可決定器官的總體代謝狀態(tài)。11 β-HSDl以高含量表達于肝中且以較低含量表達于許多包括脂肪、CNS、胰腺及垂體的代謝活性組織中。以肝為例，據(jù)預測較高程度的11 β -HSDl活性將刺激葡糖新生及總體葡萄糖產(chǎn)量。相反，11 β -HSDl活性的降低將下調葡糖新生，從而導致較低血漿葡萄糖含量。
[0005]已進行多種支持該假說的研究。舉例而言，僅于脂肪組織中表達2倍于正常含量的11 β-HSDl的轉基因小鼠展示腹部肥胖、高血糖癥及胰島素抵抗(H.Masuzaki，J.Paterson, H.Shinyama, N.M.Morton, J.J.Mullins, J.R.Seckl, J.S.Flier, " ATransgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome " , Science,294:2166-2170(2001)) o相反，當通過同源重組去除ΙΙβ-HSDl基因時，所得小鼠對飲食誘發(fā)的肥胖癥及伴隨的葡萄糖代謝調節(jié)異常具有抵抗性(N.M.Morton, J.M.Paterson,H.Masuzaki, M.C.Holmes, B.Staels, C.Fievet, B.R.Walker, J.S.Flier, J.J.Mullings,J.R.Seckl," Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-1nduced VisceralObesity iniIβ -Hydroxysteroid Dehydrogenase Typel-Deficient Mice" , Diabetes,53:931-938(2004)) 0另外，用11 β-HSDl的特異性抑制劑處理肥胖癥及糖尿病的遺傳小鼠模型(ob / ob、db / db及KKAy小鼠)使得來自肝的葡萄糖產(chǎn)量降低及胰島素敏感性總體增加(P.Alberts, C.Nilsson, G.Selen, L.0.M.Engblom, N.H.M.Edling,S.Norling, G.Klingstrom, C.Larsson, Μ.Forsgren, Μ.Ashkzari, C.Ε.Nilsson, Μ.Fiedler,Ε.Bergqvist, B.0hman, Ε.Bjorkstrand, L.B.Abrahmsen, " SelectiVe Inhibition of11β -Hydroxysteroid DehydrogenaseType I Improves Hepatic Insuling SensitiVityin Hyperglycemic Mice Strains " , Endocrinology, 144:4755-4762 (2003))。此外，已證明11 β-HSDl的抑制劑有效治療以高脂肪飼喂的小鼠中的代謝癥候群及動脈粥樣硬化(Hermanowsk1-Vosatka 等人，J.Exp.Med., 202 (4):517-527 (2002))。部分基于這些研究，相信皮質醇含量的局部控制在這些模型系統(tǒng)中的代謝疾病中是重要的。另外，這些研究的結果亦暗示11 β -HSDl的抑制將是治療諸如2型糖尿病、肥胖癥及代謝癥候群的代謝疾病的可行策略。
[0006]對該想法的進一步支持為一系列初步臨床研究的結果。舉例而言，若干報導已展示來自肥胖個體的脂肪組織具有較高程度的11 β-HSDl活性。另外，利用甘珀酸(衍生自甘草)，其抑制11 β-HSDl與lli3_HSD2(在腎中使皮質醇轉化為皮質酮)的天然產(chǎn)物)的研究已展示有前途的結果。在患有2型糖尿病的略微過重個體中利用甘珀酸的7天雙盲安慰劑對照交叉研究展示出，經(jīng)抑制劑而非安慰劑組治療的患者顯示肝葡萄糖產(chǎn)量降低(R.C.Andrews, 0.Rooyackers, B.R.Walker, J.Clin.Endocrinol.Metab.,88:285-291 (2003))。該觀察結果與肝中11 β-HSDl的抑制一致。這些臨床前及早期臨床研究的結果強烈支持以下觀點:用有效且具選擇性的11 β -HSDl抑制劑治療對患有2型糖尿病、肥胖癥及代謝癥候群的患者而言將為有效療法。
[0007]發(fā)明概述
[0008]根據(jù)本發(fā)明，提供具有式I的一般結構的化合物:
[0009]
【權利要求】
1.一種化合物，其具有式(I):
2.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基； W 不存在或為(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1 劇烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C1 gj烷基；m 為 1-3 ; Z為C3_1(l烷基、苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自喝;唑基或異》f唑基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自(V2cJ烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、-OC2_20烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S(0)2NR15C(-0)NR15R15、-C (=0) NR15S(O)2CF3, _C(=0)R15、-NR15C (=0) R15、-OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
3.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基； W 不存在或為(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; ZSc3,烷基、苯基、苯基Cu烷基或雜環(huán)基Cu烷基，所述雜環(huán)基選自.1唑基或異喝唑基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地 被0-3個Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR.15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
4.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或為(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ;Z為苯基、苯基烷基或雜環(huán)基C1J烷基，所述雜環(huán)基選自唑基或異.1唑基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR 15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
5.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7 至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或為(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自1唑基或異Λ唑基； 其限制條件為，W及Ζ，或當W不存在時的X及Ζ，與環(huán)A上的同一碳連接；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q)烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、-OC2_20烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0 ) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR.15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
6.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或為(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自=1唑基或異’唑基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ；R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S (O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S (O)2R10, -S (O) 2NR14C (=0)OR10, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基燒基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0-3 ARltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR14, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S (O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S (O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)0R14、-S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR15, -OCF3> -OR15, -OH、-SH、-SR15,-C (=0) NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S (O)2R15, -S (O) 2NR15C (=0)OR15, -S (O) 2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (O) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (O) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
7.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH 或-C (=0) NR9R9 ；
W 不存在或為(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自”；唑基或異^唑基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R10, -S (O) 2NR14C (=0)OR10, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、1?代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH、-C (=0) 0R14、-OCF3> _0R14、-OH、-SH、-SR14' -C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)0R14、-S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出 現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-OCF3> _0R15、-OH、-SH、-SR15' -C (=0) NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (O) 2NR15C (=0)OR15, -S (O) 2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (O) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (O) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
8.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH 或-C (=0) NR9R9 ；
W 不存在或為(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基或苯基C1J烷基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S (0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS (0) 2R14、-NR14C (=0) OR10, -NR14S (O2) R8, -C (=0) R10, -OC (=0) NR14Rl4' -NR14C (=0) NR14R14 或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基及雜環(huán)基可任選地被0-3個Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； RlClii在每次出現(xiàn)時獨A地選自烷基、1?代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3> -OR14, -OH、-SH、-SR14, -C(=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (0) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rm在每次出現(xiàn)時獨立地選自氧、烷基、環(huán)烷基，或芳基，其中該烷基、環(huán)烷基或芳基可任選地被0-3個R14a取代； Rga在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR15, -OCF3> -OR15, _0H、-SH、-SR15, -C(=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基或芳基。
9.權利要求1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) NR9R9; W不存在或為(-CR8aR8b-)，其中R8a為氫或烷基；R8b為氫、-C (=0) OH或C^2ci烷基； m 為 1-2 ; Z為苯基或苯基C1J烷基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, _0H、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S(0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS(O) 2R14、-NR14C (=0) OR10、-NR14S (O2) R8、-C (=0) R10、-OC (=0) NR14R14' -NR14C (=0) NR14R14 或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基可任選地被0-3個Rltla取代；Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、芳基烷基或雜環(huán)基，其中該烷基、芳基、芳基烷基或雜環(huán)基可任選地被0-3個Rltla取代，且該雜環(huán)基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR14, _0CF3、-OR14, -OH、-SH、-SR14, -C (=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (0) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氧、烷基、環(huán)烷基或芳基，其中該烷基、環(huán)烷基或芳基可任選地被0-3個R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR15, _0CF3、-OR15, -OH、-SH、-SR15, -C (=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、烷基、環(huán)烷基或芳基。
10.權利要求 1的化合物，其中: A為被至少一個R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) NR9R9; W不存在或為(-CR8aR8b-)，其中R8a為氫或烷基；R8b為氫、-C (=0) OH或C^2ci烷基； m為I ; Z為苯基或苯基C1J烷基； 其限制條件為，W及Z，或當W不存在時的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個R9a取代；或 兩個R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個碳原子及0-4個選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個或多個R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S (0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS (0) 2R14、-NR14C (=0) OR10、-NR14S (O2) R8、-C (=0) R10、-OC (=0) NR14R14 或-NR14C (=0) NR14R14，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基可任選地被0-3個Rltla取代； R10在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基或芳基，其中該烷基或芳基可任選地被0-3個Rltla取代； RlOa在每次出現(xiàn)時獨i地選自烷基、代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR14, -OCF3, -OR14, -OH、-SH、-SR14, -C (=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8 或-NR14S (O2) R8 ； R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基或芳基，其中該烷基或芳基可任選地被0-3個R14a取代； Rl4a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR15, _0CF3、-OR15, -OH、-SH、-SR15, -C (=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8 或-NR15S (O2) R8 ;且R15在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或烷基。
11.一種化合物，其具有式(1):
12.醫(yī)藥組合物，其包含權利要求1的化合物和任選地醫(yī)藥學上可接受的載體和/或至少一種其它治療劑。
13.至少一種權利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療、預防以下疾病或減緩以下疾病的進展:糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂異常、高血壓、認知損傷、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、青光眼、庫欣氏病及代謝癥侯群。
【文檔編號】A61K31/397GK103833544SQ201410057480
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2007年8月23日 優(yōu)先權日:2006年8月24日
【發(fā)明者】葉向陽, J.A.洛伯, R.L.漢森, 郭直惟, R.N.帕特爾 申請人:百時美施貴寶公司