蟛蜞菊內(nèi)酯在制備抗肺纖維化藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種化學(xué)物質(zhì)蟛蜞菊內(nèi)酯作為治療肺纖維化的藥物用途。化合物蟛蜞菊內(nèi)酯從中藥材墨旱蓮中獲得并通過波譜數(shù)據(jù)確定結(jié)構(gòu)，蟛蜞菊內(nèi)酯灌胃給藥后明顯改善模型小鼠肺組織纖維化程度，降低反映肺損傷程度的NO、MDA含量，減少反映肺組織膠原沉積的HYP含量，降低致肺纖維化的細胞因子TGF-β1含量；體外抑制人胚肺成纖維細胞增殖及其HYP含量。體內(nèi)、外實驗結(jié)果證明蟛蜞菊內(nèi)酯可顯著改善博萊霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化，具有作為治療肺纖維化疾病的藥物新用途。
【專利說明】蟛蜞菊內(nèi)酯在制備抗肺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)物質(zhì)蟛蜞菊內(nèi)酯作為治療肺纖維化疾病的藥物新用途。
【背景技術(shù)】
[0002]肺纖維化是一種以纖維化及肺實質(zhì)重塑為特征的漸進性疾病，肺成纖維細胞過度增殖、轉(zhuǎn)分化為肌成纖維母細胞，分泌大量膠原和基質(zhì)沉積是其重要特征，目前尚無有效的治療方法。博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化動物模型最為常用。氣管給藥博萊霉素誘導(dǎo)鼠肺纖維化是國內(nèi)外研究肺纖維化藥物的經(jīng)典動物模型，博萊霉素在很短時間內(nèi)引起肺組織炎癥及纖維化，增加促纖維化標記物如TGF- β 1、a -SMA等的表達，一般來說，博萊霉素動物模型在造模后9天開始出現(xiàn)纖維化癥狀，21天出現(xiàn)典型的纖維化癥狀[1]。
[0003]抗博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化作用的化合物主要分為以下幾類，如抗氧化類物質(zhì)(N-乙酸半朧氨酸，維生素Ε，姜黃素)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(雷米普利)、血管緊張素受體阻斷劑(氯沙坦)、大環(huán)內(nèi)酯抗生素類(紅霉素、阿奇霉素)、細胞因子類及其阻斷劑(Y-干擾素、TGF-β阻斷劑、TNF-α抑制劑)、免疫抑制劑(環(huán)孢霉素_Α)以及皮質(zhì)激素類物質(zhì)(地塞米松、氫化潑尼松)等。
[0004]蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)為香豆草醚類，具有多種生物活性，在藥用植物墨旱蓮 Eclipta prostrata L.、金蓋膨蜞菊 Wedelia calenulacea、小連翅 Hypericum erectum中均含有，有關(guān)蟛蜞菊內(nèi)酯制備方法相關(guān)的專利已有多項(專利號分別為:03146584.6 ;201010603988.2 ；200810033010.x ；201010603861.0 ；201210256560.4 ；20131099356.8)。目前，研究發(fā)現(xiàn)[3_5]蟛蜞菊內(nèi)酯是Na+/K+/ATP酶抑制劑[6’7’8]和異構(gòu)酶II抑制劑[9]，對NF-K B、IKK、capasse.11等轉(zhuǎn)錄因子均有抑制作用[1°_13]，具有保肝、抗經(jīng)后骨質(zhì)疏松、免疫調(diào)節(jié)、抗癌、抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移[14]、抑制人肝星狀細胞(LX-2)的纖維化[15]、減毒功效
[16]。、抗煙草花葉病毒(專利號:20130065910.0)、治療關(guān)節(jié)炎(專利號:200310124512.0)、治療和預(yù)防支氣管哮喘、慢性支氣管炎及肺氣腫(專利號:200510023677.8)等多種藥理功效。肺纖維化與肺氣腫為不同病癥，肺纖維化是由于多種誘因引起炎癥后導(dǎo)致的肺組織破壞，愈合后形成纖維化組織，而肺氣腫是由于氣道梗阻，通氣障礙導(dǎo)致肺泡擴張變大，換氣功能異常，二者都可導(dǎo)致呼吸障礙，肺氣腫具有I型T輔助細胞(Thl)炎癥極化的特征，表現(xiàn)為損傷過度和修復(fù)不足，肺實質(zhì)的破壞增加，肺間質(zhì)變??；與之相反，肺纖維則具有II型T輔助細胞fTh2)炎癥極化，表現(xiàn)為損傷后修復(fù)過度，肺間質(zhì)增厚，膠原沉積[17]。肺氣腫的發(fā)病機制尚未完全清楚，一般認為與支氣管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡有關(guān)。吸煙、感染和大氣污染等引起細支氣管炎癥，管腔狹窄或阻塞。吸氣時細支氣管管腔擴張，空氣進入肺泡；呼氣時管腔縮小，空氣滯留，肺泡內(nèi)壓不斷增高，導(dǎo)致肺泡過度膨脹甚至破裂。而肺纖維化是一種以肺實質(zhì)重塑，肺成纖維細胞過度增殖、轉(zhuǎn)分`化，分泌大量膠原和基質(zhì)沉積是其重要特征的慢性漸進性疾病。肺氣腫的治療常選用舒張支氣管藥物如氨茶堿、β2受體興奮劑，如有過敏或感染因素，可選用皮質(zhì)激素以及抗生素如青霉素、頭孢菌素等；目前臨床上推薦使用吸入型糖皮質(zhì)激素與β2腎上腺素受體激動劑的復(fù)合制劑如舒利迭。一般治療肺氣腫的藥物，對治療肺纖維化無效或效果差，原因在于舒張支氣管的類藥物并不能最終減緩或終止肺組織中的膠原過多沉積，而膠原沉積是肺纖維化的主要特征和病因。
[0005]目前，未見文獻報道蟛蜞菊內(nèi)酯具有治療肺纖維化疾病的功效及其在治療肺纖維
疾病藥物中的應(yīng)用。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.蟛蜞菊內(nèi)酯在制備抗肺纖維化藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蟛蜞菊內(nèi)酯在治療肺纖維化疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于蟛蜞菊內(nèi)酯由如下方法獲得:墨旱蓮極性提取物減壓濃縮后，依次乙酸乙酯、正丁醇等量萃取，制備得乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物，乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱色譜(CH2Cl2-MeOH.H2O(14:9:0.4，下層)洗脫)、凝膠柱層析(CHCl3.MeOH(l:1)洗脫)色譜制備得到化合物蟛蜞菊內(nèi) 酯。
【文檔編號】A61P11/00GK103816148SQ201410043514
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年1月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月28日
【發(fā)明者】張朝鳳, 許翔鴻, 張勉 申請人:中國藥科大學(xué)