治療血管性癡呆的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療血管性癡呆的藥物組合物及其應用，該藥物組合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖組分-III、枸杞多糖組分-I、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無羈萜-3β-醇，具有治療血管性癡呆癥效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定且適于患者長期服用的優(yōu)點。
【專利說明】治療血管性癡呆的藥物組合物及其應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療血管性癡呆的藥物組合物及其應用。
【背景技術(shù)】
[0002]血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)是指各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合癥。以記憶、認知功能缺損為主，可伴有言語、運動、視空間及人格障礙為主要臨床表現(xiàn)的一組神智異常癥候群。血管性癡呆是中老年人群的多發(fā)病、常見病，是老年期癡呆的主要類型之一。統(tǒng)計表明，在歐美國家中，血管性癡呆占老年癡呆總數(shù)的15% ;在中國、日本等亞洲國家，血管性癡呆占老年癡呆總數(shù)的50%。目前，我國的血管性癡呆患病率為324/10萬，^ 65歲人群中血管性癡呆的患病率為1.3%。
[0003]在各種腦血管疾病中，缺血性腦病的發(fā)病率最高，也是血管性癡呆最主要的致病因素。研究表明，腦缺血引起的遲發(fā)性神經(jīng)元損傷以細胞凋亡為主，而大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元凋亡與學習記憶密切相關(guān)，是導致學習、記憶障礙的重要因素，這也是目前研究血管性癡呆的熱點之一。多數(shù)學者認為，凋亡的發(fā)生既是凋亡相關(guān)基因表達的結(jié)果，又受許多內(nèi)外因素的調(diào)節(jié)?？赡芘c以下幾個因素有關(guān):①缺血缺氧本身激活了凋亡發(fā)生基因；②腦缺血再灌注后產(chǎn)生大量自由基對神經(jīng)細胞造成嚴重損傷的同時，也誘導了凋亡的發(fā)生；③Ca2+超載激活一系列鈣依賴性酶促反應，促進了凋亡的發(fā)生。
[0004]目前,血管性癡呆治愈尚較困難,但多能通過藥物治療改善癥狀。主要的治療原則包括:①用腦代謝賦活劑(輔酶Q1(l、胞二磷膽堿)和腦循環(huán)促進劑(氫化麥角堿、氟桂嗪)激活腦代謝，間接抑制癡呆的發(fā)展。腦代謝賦活劑主要通過促進葡萄糖吸收、代謝，繼發(fā)擴張腦血管，改善營養(yǎng)代謝，而腦循環(huán)促進劑是直接擴張腦血管的藥物；②治療神經(jīng)傳遞阻滯的藥物，如金剛烷胺能促進多巴胺釋放，抑制其重攝取；高泛酸鈣可促進葡萄糖的腦內(nèi)吸收和代謝，增加腦組織內(nèi)5-羥色胺濃度和腦血流量，明顯改善神經(jīng)癥狀；乙酰膽堿前體藥(卵磷脂、氯化膽堿)和膽堿脂酶抑制劑(毒扁豆堿、四氫胺基吡啶)通過增加乙酰膽堿系統(tǒng)的功能，改善神經(jīng)癥狀；神經(jīng)肽能夠提高老年人認識、記憶能力，減輕抑郁和無力癥狀；③對癥治療，常用甲硫達嗪、氟奮乃靜、氟呱丁醇等控制血管性癡呆患者急躁和過激行為；常用利他林、氯酯酰改善血管性癡呆患者抑郁癥狀；常用安定改善血管性癡呆患者焦慮癥狀。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，而提供一種質(zhì)控穩(wěn)定，安全有效，天然無毒和且適于長期服用的治療血管性癡呆的藥物組合物及其應用。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:該藥物組合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無羈萜-3 β -醇。
[0007]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-100份、枸杞多糖組分-110-100份、黃芪多糖組分Α310-100份、益母草苷A7-100份，連翹苷7-100份和無羈萜-3 β -醇5-100份。
[0008]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1I110-80份、枸杞多糖組分-110-80份、黃芪多糖組分A310-80份、益母草苷Α7-80份，連翹苷7-80份和無羈萜-3 β -醇5_80份。
[0009]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1I110-50份、枸杞多糖組分-110-50份、黃芪多糖組分A310-50份、益母草苷Α7-50份，連翹苷7-50份和無羈萜-3 β -醇5_50份。
[0010]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖組分-125份、黃芪多糖組分Α320份、益母草苷Α7份，連翅苷7份和無羈職-3 β -醇5份。 [0011]本發(fā)明提供了上述藥物組合物在制備治療血管性癡呆的藥物中的應用。
[0012]本發(fā)明所述的枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷Α,連翹苷和無羈萜-3 β -醇可以直接通過市售得到，也可以通過植物提取得到。
[0013]本發(fā)明將上述原料按重量份數(shù)分別粉碎過篩，混合，裝入膠囊或壓制為片劑；或是與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合，再裝入膠囊或壓制為片劑。
[0014]本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的服用方法，其服用量以該組合物計:成人，30~40mg/次，3次/日；兒童，15~20mg/kg ?次，3次/日，即可達到治療血管性癡呆臨床癥狀的效果，特別指出，孕婦等特殊人群服用時需遵醫(yī)囑，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特殊不良反應。
[0015]本發(fā)明中的枸杞多糖組分-1II，提取于爺科植物寧夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中華枸杞[Lycium chinense Mill.]的果實。
[0016]枸杞多糖組分-1,提取于爺科植物寧夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中華枸杞[Lycium chinense Mill.]的果實。
[0017]黃苗多糖組分A3,提取于豆科植物黃苗[Astragalus membranceus (Fi cch.)Bunge.]的根莖。
[0018]益母草苷A,提取于唇形科植物益母草[Leonurus japonicus Houtt.]的嫩莖葉。分子式=C15H24O9,分子量:348.35。
[0019]連翅苷,提取于木犀科植物連翅[Forsythia suspensa(Thunb.) Vahl]的干燥果實。分子式=C27H34O11,分子量:534.55。
[0020]無羈職_3 β -醇，提取于衛(wèi)矛科植物衛(wèi)矛[Euonymus alatus (Thunb.) Sieb.]及冬青衛(wèi)矛[Euonymus japonicus Thunb.]的葉；菊科植物澤蘭[Eupatorium japonicumThunb.]的葉、莖；大戟科植物金剛綦[Euphorbia anti quorum L.]及重陽木[Bischofiapolycarpa (Lev1.) Airy Shaw]的莖、葉。分子式:C3(lH520,分子量:428.73。
[0021]據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無羈萜-3 β -醇組成的復方可以有效抑制血管性癡呆大鼠神經(jīng)組織形態(tài)學改變，提高血管性癡呆大鼠的認知、學習和記憶能力，明顯減輕血管性癡呆癥狀，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。
[0022]本發(fā)明經(jīng)大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗證明了藥物組合物可以有效提高血管性癡呆大鼠的認知、學習、記憶能力，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。[0023]本發(fā)明通過對光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明能夠明顯抑制血管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)三層錐體細胞排列紊亂、錐體細胞腫脹、炎細胞浸潤、星形膠質(zhì)細胞增生、部分錐體細胞胞體變小或呈三角形、頂樹突延長、核固縮和破裂、胞漿嗜伊紅色、基質(zhì)疏松伴微空泡形成、血管周圍有紅細胞滲出等形態(tài)學改變。
[0024]本發(fā)明通過對電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，證明了本發(fā)明能夠明顯抑制管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)錐體細胞胞核固縮、染色質(zhì)聚集、異染色質(zhì)增多、核周高電子密度團塊出現(xiàn)、線粒體嵴融合等形態(tài)學改變。
[0025]本發(fā)明具有治療血管性癡呆癥效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定且適于患者長期服用的優(yōu)點。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026]圖1為本發(fā)明對血管性癡呆大鼠跳臺、避暗試驗潛伏期的影響(i±S)，與血管性癡呆模型組比較，*p < 0.05 ;與高劑量藥物組合物組比較，# < 0.05示意圖。
[0027]圖2為本發(fā)明對血管性癡呆大鼠跳臺、避暗試驗錯誤次數(shù)的影響(&±S)，與血管性癡呆模型組比較，*p < 0.05 ;與藥物組合物組比較，# < 0.05示意圖。
[0028]圖3為本發(fā)明對血管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)皮層錐體細胞形態(tài)學的影響(光鏡
0.4KX)示意圖。
[0029]圖4為本發(fā)明對血管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)皮層錐體細胞形態(tài)學的影響(電鏡12KX)示意圖。
【具體實施方式】
[0030]本發(fā)明為治療血管`性癡呆的藥物組合物及其應用，現(xiàn)結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步說明。具體的實施方式如下:
[0031]實施例一
[0032]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1IIlO份、枸杞多糖組分-1lO份、黃芪多糖組分A310份、益母草苷A7份，連翅苷7份和無羈職-3 β -醇5份。
[0033]實施例二
[0034]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ55份、枸杞多糖組分-155份、黃芪多糖組分Α355份、益母草苷Α53.5份，連翹苷53.5份和無羈萜_3 β -醇52.5份。
[0035]實施例三
[0036]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ80份、枸杞多糖組分-180份、黃芪多糖組分Α380份、益母草苷Α80份，連翹苷80份和無羈萜-3 β -醇80份。
[0037]實施例四
[0038]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ45份、枸杞多糖組分-145份、黃芪多糖組分Α345份、益母草苷Α43.5份，連翹苷43.5份和無羈萜_3 β -醇42.5份。
[0039]實施例五[0040]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1II50份、枸杞多糖組分-150份、黃芪多糖組分A350份、益母草苷A50份，連翹苷50份和無羈萜-3 β -醇50份。
[0041]實施例六
[0042]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ30份、枸杞多糖組分-130份、黃芪多糖組分Α330份、益母草苷Α28.5份，連翹苷28.5份和無羈萜_3 β -醇27.5份。
[0043]實施例七
[0044]—種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖組分-125份、黃芪多糖組分Α320份、益母草苷Α7份，連翅苷7份和無羈職-3 β -醇5份。
[0045]實施例八
[0046]—種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1IIlOO份、枸杞多糖組分-1100份、黃芪多糖組分Α3100份、益母草苷AlOO份，連翹苷100份和無羈萜-3 β -醇100份。
[0047]上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非對實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普遍技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉，而由此所引申出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造權(quán)利要求的保護范圍之中。
[0048]本發(fā)明可通過枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷Α，連翹苷和無羈萜-3 β -醇制備成各種不同形式的藥劑，如:水溶劑，散劑和合劑等形式；當需要制備水溶劑時按照以下重量稱取藥物:枸杞多糖組分-1II250mg、枸杞多糖組分-1250mg、黃苗多糖組分A3200mg、益母草苷A70mg,連翅苷70mg和無羈職_3 β -醇50mg，混合、溶于三蒸水，分裝即可。當需要制備散劑時按照以下重量稱取藥物:枸杞多糖組分_III25g、枸杞多糖組分_I25g、黃芪多糖組分A320g、益母草苷A7g，連翹苷7g和無羈萜-3 β -醇5g，混合、分裝即可。當需要制備合劑時按照以下重量稱取藥物:25g枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分_I25g、黃芪多糖組分A320g、益母草苷A7g，連翹苷7g和無羈萜-3 β -醇5g，混合、分裝、灌裝膠囊。
[0049]實驗例I
[0050]檢測本發(fā)明對大鼠跳臺、避暗試驗的影響。
[0051]1、藥物:枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無羈萜-3 β -醇上述藥物均從上海科興商貿(mào)有限公司購置、氫化麥角堿從上海華太藥業(yè)股份有限公司購置、胞二磷膽堿從蘇州天馬精細化學品股份有限公司購置、高泛酸鈣從上海佳倫生物科技有限公司購置、金剛烷胺從石家莊市三和藥業(yè)有限公司購置、卵磷脂從廣州邦利生物科技有限公司購置。
[0052]2、儀器:大鼠跳臺記錄系統(tǒng)由淮北正華生物儀器設備有限公司購置、大鼠避暗儀由淮北正華生物儀器設備有限公司購置。
[0053]3、動物:Sprague-Dawley (SD)大鼠,6周齡、雄性、180~220g、清潔級由河南省實驗動物中心提供。[0054]4、實驗分組:分組:⑴空白對照組:健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃(灌胃容量為10ml/kg)，連續(xù)灌胃8周；(2)血管性癡呆模型組:2V0法制備血管性癡呆大鼠模型20只；(3)低劑量藥物組合物組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹枸藥物組合物溶液灌胃(灌胃濃度5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(4)中劑量藥物組合物組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹藥物組合物溶液灌胃(灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(5)高劑量藥物組合物組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹藥物組合物溶液灌胃(灌胃濃度20mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(6)氫化麥角堿組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹氫化麥角堿溶液灌胃(灌胃濃度2.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；
(7)胞二磷膽堿組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹胞二磷膽堿溶液灌胃(灌胃濃度1.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(8)高泛酸鈣組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹高泛酸鈣溶液灌胃(灌胃濃度2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(9)金剛烷胺組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹金剛烷胺溶液灌胃(灌胃濃度0.5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(10)卵磷脂組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹卵磷脂溶液灌胃(灌胃濃度0.2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周。
[0055]5、實驗內(nèi)容:大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗。
[0056]6、統(tǒng)計學方法:所有數(shù)據(jù)以均數(shù)土標準差(S ±S)表示。組間差異比較用ANOVA及Newman-Student多重比較；t檢驗分析，由SPSS13.0統(tǒng)計軟件完成，雙側(cè)P < 0.05認為差異有顯著性。
[0057]7、結(jié)果
[0058]7.1本發(fā)明對血管性癡呆大鼠跳臺試驗的影響:試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明可明顯提高血管性癡呆大鼠跳臺試驗潛伏期、減少錯誤次數(shù)，并且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角堿、胞二磷膽堿、 高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂對照組比較，存在明顯的差異(P < 0.05)。(結(jié)果見表1)
[0059]表1本發(fā)明對血管性癡呆大鼠跳臺試驗的影響(jc±S)
[0060]
【權(quán)利要求】
1.一種治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無羈萜-3β_醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-100份、枸杞多糖組分-1lO-1OO份、黃芪多糖組分Α310-100份、益母草苷Α7-100份，連翹苷7-100份和無羈萜-3β-醇 5-100 份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-80份、枸杞多糖組分-110-80份、黃芪多糖組分Α310-80份、益母草苷Α7-80份，連翹苷7_80份和無羈萜_3 β -醇5_80份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-50份、枸杞多糖組分-110-50份、黃芪多糖組分Α310-50份、益母草苷Α7-50份，連翹苷7_50份和無羈萜_3 β -醇5_50份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖組分-125份、黃芪多糖組分Α320份、益母草苷Α7份，連翹苷7份和無羈萜-3 β -醇5份。
6.如權(quán)利要 求1-5所述的藥物組合物在制備治療血管性癡呆的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/56GK103751205SQ201410033098
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月21日
【發(fā)明者】尹雅玲, 白瑞櫻, 牛杰, 路軍秀, 張紅濤, 王永霞, 楊靜, 孫瑞利, 馬麗娟 申請人:新鄉(xiāng)醫(yī)學院