用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料，其是向0.5%-2.5%的透明質(zhì)酸鈉溶液中加入交聯(lián)劑，于0℃-80℃發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后在水中對混合液進行透析，透析后的溶液與0.2%-2.5%的水溶性殼聚糖混合均勻后，經(jīng)干燥即得。本發(fā)明制備的可降解生物材料具有良好的理化性能和生物相容性，能夠有效預(yù)防手術(shù)后粘連的發(fā)生。
【專利說明】用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高分子材料領(lǐng)域，具體地說，涉及一種用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]粘連是外科手術(shù)，特別是腹部手術(shù)后普遍存在的問題。術(shù)后粘連能夠?qū)е聡乐氐牟l(fā)癥，例如在腹部手術(shù)中，粘連可能會導(dǎo)致腸梗阻、不孕癥和慢性盆腔疼痛等病癥。目前，常用的防粘連材料包括聚乳酸、透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、幾丁糖、膠原蛋白等。其中，透明質(zhì)酸鈉被證實可以減少腹腔手術(shù)后粘連的發(fā)生，因此是一種理想的預(yù)防術(shù)后粘連的材料。
[0003]透明質(zhì)酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的交替殘基組成的雜多糖。在體內(nèi)正常生理條件下，透明質(zhì)酸的糖醛酸分子上羧基與體內(nèi)鈉離子結(jié)合而形成透明質(zhì)酸鈉。獨特的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)使透明質(zhì)酸鈉在機體內(nèi)顯示出多種重要的生理功能，例如促進成纖維細胞增殖、心血管形成、潤滑關(guān)節(jié)、促進傷口愈合等。
[0004]賀志堅(透明質(zhì)酸鈉在預(yù)防術(shù)后腸粘連的臨床效果，《臨床醫(yī)藥實踐》，2006年10期)探討了透明質(zhì)酸鈉在預(yù)防術(shù)后腸粘連的臨床效果，并得出透明質(zhì)酸鈉具有較好的預(yù)防術(shù)后腸粘連的結(jié)論。CN1537641A采用未交聯(lián)透明質(zhì)酸等成分制成膜狀用于預(yù)防術(shù)后粘連。但未經(jīng)修飾的透明質(zhì)酸鈉在體內(nèi)很容易被透明質(zhì)酸酶等降解，降解吸收速度較快，從而影響其防粘連的效果。因此，可以通過交聯(lián)使透明質(zhì)酸鈉分子鏈加大，以延長其在體內(nèi)降解時間，從而達到有效預(yù)防粘連的目的。
[0005]透明質(zhì)酸鈉參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團主要有羥基和羧基。透明質(zhì)酸鈉的羥基可以與交聯(lián)劑形成醚鍵，CN101107270、CN101056891和CN102558600中涉及的二乙烯基砜即為透明質(zhì)酸鈉的羥基交聯(lián)劑。在有機溶劑/水溶液中，透明質(zhì)酸鈉的羧基與雙碳化二亞胺發(fā)生反應(yīng)，得到交聯(lián)程度較高的交聯(lián)產(chǎn)物。
[0006]透明質(zhì)酸鈉的自身交聯(lián)是指透明質(zhì)酸鈉的羧基經(jīng)交聯(lián)劑活化后，與相同或不同的透明質(zhì)酸鈉的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)。與其他交聯(lián)反應(yīng)相比，透明質(zhì)酸鈉的自身交聯(lián)產(chǎn)物中無交聯(lián)劑分子嵌入，因此其生物相容性與未經(jīng)修飾的透明質(zhì)酸鈉分子一致，但是由于其分子鏈的增大，其力學性能增強，水溶性相對降低，從而使其在體內(nèi)的降解時間延長，防粘連的效果更加明顯。
[0007]CN1301139C中公開了制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉內(nèi)酯(ACP)的方法，但所涉及的交聯(lián)反應(yīng)需要在有機溶劑中進行，且產(chǎn)物通過在丙酮中沉淀而獲得。該技術(shù)引入的有機溶劑需進行徹底清洗以保證產(chǎn)物的生物安全性，另外，該工藝包括的操作步驟較為復(fù)雜，制備周期較長。
[0008]殼聚糖及其衍生物是一種在生物醫(yī)用領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的天然可吸收降解的生物材料。殼聚糖及其衍生物有較好的抗菌活性和較好的吸水性，可以引發(fā)并加速啟動自身的凝血機制促進凝血，具有抗菌性強，止血效果佳等優(yōu)點，對抗感染和促進傷口愈合效果很好。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明的目的是提供一種用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料。
[0010]本發(fā)明的另一目的是提供所述生物可降解高分子材料的制備方法。
[0011]為了實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明首先提供一種制備用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料的方法，向0.5%-2.5%的透明質(zhì)酸鈉溶液中加入交聯(lián)劑，于0°C -80°C發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后在水中對混合液進行透析，透析后的溶液與0.2%-2.5%的水溶性殼聚糖溶液按2-8:1的體積比混合，攪拌條件下反應(yīng)0.5_2h，反應(yīng)混合液經(jīng)干燥即得生物可降解高分子材料。
[0012]其中，交聯(lián)劑與透明質(zhì)酸鈉的摩爾比為1:2_16，所述交聯(lián)劑涵蓋大多數(shù)常用的羧基活化物，包括但不限于水溶性碳化二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽等；還包括含有活化基團(如氯乙腈基)的雜環(huán)化合物，例如
2-氯-N-吡啶鹽(包括2-氯-N-十二烷基吡啶鹽碘化物、2-氯-1-甲基吡啶鐵碘化物等)。上述示例中的氯化衍生物也可以為其它鹵素衍生物。
[0013]前述的方法，所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為15-200萬道爾頓，水溶性殼聚糖的分子量為1-100萬道爾頓(優(yōu)選50萬道爾頓)。所述透明質(zhì)酸鈉溶液及水溶性殼聚糖溶液均用水配制。
[0014]前述的方法，透明質(zhì)酸鈉發(fā)生自身交聯(lián)反應(yīng)的時間為8-1此。
[0015]前述的方法，干燥的方法為冷凍干燥和/或真空干燥。冷凍干燥的條件為:-10°C~-30°c冷凍I~4h，然后于5°C~30°C干燥15~24h。真空干燥的條件為:25°C~45 °C真空干燥15~2`4h。
[0016]前述的方法,透析時采用磁力攪拌或攪拌器攪拌。攪拌時的轉(zhuǎn)速為200rpm~500rpmo
[0017]本發(fā)明還提供根據(jù)前述方法制備的用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料。
[0018]本發(fā)明涉及一種預(yù)防手術(shù)后粘連的可降解生物材料及其生產(chǎn)工藝?？山到馍锊牧弦宰陨斫宦?lián)的透明質(zhì)酸鈉和水溶性殼聚糖為原料，具有良好的生物安全性和穩(wěn)定性，在體內(nèi)的降解時間明顯延長，能起到有效防止術(shù)后粘連的作用。
[0019]本發(fā)明中涉及的透明質(zhì)酸鈉為自身交聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物。自身交聯(lián)是相同的或者不同的透明質(zhì)酸鈉連接在一起形成的復(fù)雜的分子鏈結(jié)構(gòu)。自身交聯(lián)產(chǎn)物在保持了透明質(zhì)酸鈉的優(yōu)良性能的同時，擁有更加穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，抗酶解能力增強。另外，自身交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉中沒有交聯(lián)劑的介入，保持了透明質(zhì)酸鈉的生物安全性。水溶性殼聚糖的加入除了增加了材料的生理學性能外，還有利于自身交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉的成膜性能。
[0020]本發(fā)明涉及的可降解生物材料的生產(chǎn)工藝操作步驟簡單，生產(chǎn)周期相對較短，且生產(chǎn)過程中只使用水為溶劑，不涉及有機溶劑的使用。具體來看，與目前常見的交聯(lián)工藝相t匕，本發(fā)明所涉及的自身交聯(lián)工藝中不涉及PH值的調(diào)節(jié)，簡化了操作步驟。另外，自身交聯(lián)工藝使用透析的方法洗滌交聯(lián)劑，相對于傳統(tǒng)的有機溶劑沉淀方法，透析既能保證交聯(lián)劑洗脫的效果，提高了洗脫的效率，又避免了有機溶劑的引入，更加保證了自身交聯(lián)產(chǎn)物的安全性。本發(fā)明涉及的自身交聯(lián)工藝與其他常用交聯(lián)工藝對比如表1所示。
[0021]表1.本發(fā)明交聯(lián)工藝與其他工藝對比
【權(quán)利要求】
1.制備用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料的方法，其特征在于，向0.5%-2.5%的透明質(zhì)酸鈉溶液中加入交聯(lián)劑，于0°C -80°c發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后在水中對混合液進行透析，透析后的溶液與0.2%-2.5%的水溶性殼聚糖溶液按2-8:1的體積比混合，攪拌條件下反應(yīng)0.5-2h，反應(yīng)混合液經(jīng)干燥即得生物可降解高分子材料； 其中，交聯(lián)劑與透明質(zhì)酸鈉的摩爾比為1:2_16，所述交聯(lián)劑包括但不限于水溶性碳化二亞胺、2-氣-N-吡唳鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶性碳化二亞胺包括但不限于二環(huán)己基碳二亞胺、1_ (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；所述2-氯-N-吡唳鹽包括但不限于2_氣-N-十二烷基吡啶鹽鵬化物、2_氣-1-甲基吡啶鐵鵬化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為15-200萬道爾頓，水溶性殼聚糖的分子量為1-100萬道爾頓。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，交聯(lián)反應(yīng)的時間為8-12h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，干燥的方法為冷凍干燥和/或真空干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，冷凍干燥的條件為:-10°C~-30°C冷凍I~4h,然后于5°C~30°C干燥15~24h。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，真空干燥的條件為:25°C~45°C真空干燥15 ~24h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，透析使用蒸餾水、去離子水或純凈水。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，攪拌時的轉(zhuǎn)速為200rpm~500rpm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任 一項所述方法制備的用于預(yù)防術(shù)后粘連的生物可降解高分子材料。
【文檔編號】A61L31/04GK103800947SQ201410020527
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月16日
【發(fā)明者】翟暉, 袁源, 李次會, 李湘杰, 殷瑞賢 申請人:北京大清生物技術(shù)有限公司