一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物及其制備方法與應(yīng)用，通過將(2.3～2.7)mmol苯基有機(jī)錫鹵化物、(2.3～2.7)mmol巰基乙酸以及20mL丙酮混合攪拌均勻，再加入(4.8～5.2)mmol吡啶后得到含有白色沉淀的混合母液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將該混合母液回流反應(yīng)，過濾，將過濾后得到的混合母液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得白色固體，再將白色固體在丙酮-乙醇溶液中重結(jié)晶析出白色晶體，即得到離子型有機(jī)錫化合物。本發(fā)明的離子型有機(jī)錫化合物易于制備，在水中溶解性更大，并且對肺癌腫瘤細(xì)胞以及結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞等具有良好的抗腫瘤活性。
【專利說明】一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物制備領(lǐng)域，尤其涉及一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]離子型有機(jī)錫是一類高配位的有機(jī)錫化合物，由于其豐富多彩的結(jié)構(gòu)和生物活性以及在有機(jī)合成中的應(yīng)用，日益受到關(guān)注。1972年，研究者首次發(fā)現(xiàn)，對鼠口服或注射，Ph3SnBr均能抑制癌細(xì)胞的生長。到1989年，美國國家癌癥研究所測試了 2000多種有機(jī)錫化合物的抗癌活性。結(jié)果表明，二烴基錫衍生物比相應(yīng)的單烴基、三烴基及四烴基衍生物的抗P388白血病細(xì)胞株活性高。近來的研究表明離子型有機(jī)錫化合物具有很高的抗癌活性，有研究證明有機(jī)錫化合物的水溶性是影響其抗癌活性的一個(gè)重要因素。由于離子型有機(jī)錫化合物在水中和有機(jī)溶劑中有較好的溶解性能，將有利于有機(jī)錫化合物在生物有機(jī)體中的傳輸，因而有可能提高其抗癌活性。有研究者制備了類似于Carboplatin的二烴基錫羧酸酯，發(fā)現(xiàn)它們具有很好的抗MCF—7 (乳腺癌)和抗WiDr (結(jié)腸癌)活性。但由于二烴基錫和三烴基錫的羧酸類化合物在水中或者乙醇一水中的溶解度很差，為此又合成了許多具有較高水溶性的含極性基團(tuán)(主要是含羥基和含0，N的基團(tuán))的有機(jī)錫羧酸類化合物。但是，這些有機(jī)錫羧酸類化合物對腫瘤的抑制率并不是很理想。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明的目 的在于提供一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物及其制備方法與應(yīng)用，旨在解決現(xiàn)有有機(jī)錫羧酸類化合物水溶性強(qiáng)但抗腫瘤性不強(qiáng)的問題。
[0004]本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0005]
廠 Cl—
Ph I+
xSfT I2 C5H5NH
Phy、。-c々o
--O
[0006]本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物的制備方法，包括以下步驟:
[0007](I)將苯基有機(jī)錫鹵化物、巰基乙酸以及丙酮混合攪拌均勻，再加入吡啶后得到含有白色沉淀的混合母液，其中，所述苯基有機(jī)錫鹵化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比為(2.3 ~2.7)mmol: (2.3 ~2.7)mmol: (4.8 ~5.2)mmol: 20mL ；
[0008](2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟⑴得到的混合母液在60°C下回流反應(yīng)3h，過濾白色沉淀，將過濾后得到的混合母液在30~60°C下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得白色固體；[0009](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液中，加入乙醚，其中，丙酮、乙醇以及乙醚的體積比為1:1: 0.5，然后在O~5°C溫度下進(jìn)行重結(jié)晶析出白色晶體，即離子型有機(jī)錫化合物。
[0010]優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述苯基有機(jī)錫鹵化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比 2.5mmo1: 2.5mmo1: 5mmo1: 20mL。
[0011 ] 優(yōu)選地，所述苯基有機(jī)錫鹵化物為Ph2SnCl2或Ph3SnCl中的一種。
[0012]優(yōu)選地，在步驟⑴中，所述巰基乙酸用CH3CH2COOH替換。
[0013]優(yōu)選地，在步驟(3)中，所述乙醚用石油醚替換。
[0014]優(yōu)選地，在步驟⑴中，所述吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純；在步驟⑴以及步驟
(3)中，所述丙酮在30°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)重蒸后使用。
[0015]本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物在治療腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0016]優(yōu)選地，所述治療腫瘤藥物的劑型為口服液、針劑或藥丸。
[0017]優(yōu)選地，所述腫瘤包括肺癌腫瘤以及結(jié)腸癌腫瘤。
[0018]本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物，采用有機(jī)堿作為縛酸劑，利用苯基有機(jī)錫鹵化物與巰基乙酸或者反應(yīng)。本發(fā)明采用丙酮作為溶劑，有利于產(chǎn)物的提純，在產(chǎn)物提純時(shí)，過濾除去白色沉淀，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體或油狀液體，白色固體可以直接加入溶劑重結(jié)晶使其純化，油狀物往往加入少許乙醇或丙酮使其溶解，然后加入適量的乙醚或石油醚，在冰箱中放置數(shù)天得到產(chǎn)物。在本發(fā)明中，反應(yīng)中所使用的溶劑，必須經(jīng)過處理，包括對吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純處理，以及對丙酮在30°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)重蒸處理。如果使用未經(jīng)處理的溶劑，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的胺鹽往往不能沉淀出來，而與產(chǎn)物混在一起，形成粘稠狀物，不利于產(chǎn)物的提純。本發(fā)明的離子型有機(jī)錫化合物具有良好的水溶性，對腫瘤抑制率高于50%。
【具體實(shí)施方式】
[0019]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0020]實(shí)施例1
[0021](I)將 2.3mmol Ph2SnCl2,2.7mmol HSCH2C00H 以及 20mL 丙酮混合攪拌均勻，再加入4.Smmol吡啶后得到含有白色沉淀的混合母液；
[0022](2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應(yīng)3h，過濾白色沉淀，將過濾后得到的混合母液在30°C下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得白色固體；
[0023](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液(體積比為1:1)中，然后在o°c溫度下進(jìn)行重結(jié)晶析出白色晶體，即離子型有機(jī)錫化合物I。
[0024]實(shí)施 例2
[0025](I)將 2.7mmol Ph2SnCl2,2.3mmol HSCH2C00H 以及 20mL 丙酮混合攪拌均勻，再加入5.2mmol吡啶后得到含有白色沉淀的混合母液；
[0026](2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應(yīng)3h，過濾白色沉淀，將過濾后得到的混合母液在30°C下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得白色固體；
[0027](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液(體積比為1:1)中，然后在5°C溫度下進(jìn)行重結(jié)晶析出白色晶體，即離子型有機(jī)錫化合物2。
[0028]實(shí)施例3
[0029](I)將 2.5mmol Ph2SnCl2,2.5mmol HSCH2C00H 以及 20mL 丙酮混合攪拌均勻，再加入5mmol吡啶后得到含有白色沉淀的混合母液；
[0030](2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應(yīng)3h，過濾白色沉淀，將過濾后得到的混合母液在60°C下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得白色固體；
[0031](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液(體積比為1:1)，然后在2°C溫度下進(jìn)行重結(jié)晶析出白色晶體，即離子型有機(jī)錫化合物3。
[0032]在以上反應(yīng)過程中，所使用的溶劑均進(jìn)行預(yù)處理后使用，包括對吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純處理，以及對丙酮在30°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)重蒸處理。
[0033]對離子型有機(jī)錫化合物3用核磁共振進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果為:
[0034]m.p.113 ~115°C.1H NMR(CDCl3): δ:3.62 (t，3JSn_H=44.6Hz，2Η)，7.24 ~7.81 (m，6Η)，7.68 (m, 2Hb, H-py) ,8.27 ~8.46 (m, 5H, H-py)，(m, 2Ha, Hc, H-py).1R (KBr, υ ):3065,1582,1375,695, 751, 569,450.Anal.Calcd.for C26H39NO2SSn:C48.77, H4.09，N2.84 ；FoundC48.78，H4.05，N2.76。
[0035]由上述檢測結(jié)果推導(dǎo)出本實(shí)施例中離子型有機(jī)錫化合物3的化學(xué)物結(jié)構(gòu)為:
【權(quán)利要求】
1.一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物，其特征在于，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu):
2.一種具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將苯基有機(jī)錫鹵化物、巰基乙酸以及丙酮混合攪拌均勻，再加入吡啶后得到含有白色沉淀的混合母液，其中，所述苯基有機(jī)錫鹵化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比為(2.3 ~2.7)mmol: (2.3 ~2.7)mmol: (4.8 ~5.2)mmol: 2OmL ； (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應(yīng)3h，過濾白色沉淀，將過濾后得到的混合母液在30~60°C下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得白色固體； (3)將步驟(2)得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液中，加入乙醚，其中，丙酮、乙醇以及乙醚的體積比為1:1: 0.5，然后在O~5°C溫度下進(jìn)行重結(jié)晶析出白色晶體，即離子型有機(jī)錫化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述苯基有機(jī)錫鹵化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比2.5mmol: 2.5mmol: 5mmol: 20mLo
4.如權(quán)利要求3所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于，所述苯基有機(jī)錫鹵化物為Ph2SnCl2或Ph3SnCl中的一種。
5.如權(quán)利要求4所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述巰基乙酸用CH3CH2COOH替換。
6.如權(quán)利要求5所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述乙醚用石油醚替換。
7.如權(quán)利要求6所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純； 在步驟(1)以及步驟(3)中，所述丙酮在30°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)重蒸后使用。
8.權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物在治療腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物在治療腫瘤方面的應(yīng)用，其特征在于，所述治療腫瘤藥物的劑型為口服液、針劑或藥丸。
10.如權(quán)利要求9所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機(jī)錫化合物在治療腫瘤方面的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤包括肺癌腫瘤以及結(jié)腸癌腫瘤。
【文檔編號】A61P35/00GK103951697SQ201410015047
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年1月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月14日
【發(fā)明者】鐘桂云 申請人:鐘桂云