含紫杉烷系活性成分的液體組合物、其制造方法及液體制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種液體組合物，其含有(a)選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1種二醇、和(c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性劑成分，并且(b)二醇與(c)表面活性劑成分的體積比為45/55～55/45的范圍、(b)二醇和(c)表面活性劑成分的總含量相對于液體組合物的總體積為95v/v％以上。
【專利說明】含紫杉烷系活性成分的液體組合物、其制造方法及液體制 劑
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及含紫杉烷系活性成分的液體組合物、其制造方法及液體制劑。
【背景技術】
[0002] 屬于抗惡性腫瘤藥的紫杉烷系藥物中的多西他賽通過靜脈點滴注射給藥患者。
[0003] 紫杉烷系藥物是難溶性藥物，當靜脈點滴注射紫杉烷系藥劑時，使用聚山梨酸酯 及乙醇等增溶劑將紫杉烷系藥劑增溶。但是，在使用這些增溶劑時，有發(fā)生過敏等副作用的 擔憂。
[0004] 對于這些問題，在韓國注冊專利公報第136722號公報（專利文獻1)中公開了通 過在乙醇共存下使紫杉烷系藥劑溶解、然后將乙醇蒸餾除去，從而制造實質上不含乙醇的 含紫杉烷系藥劑的液體組合物的方法。
【發(fā)明內容】
[0005] 發(fā)明欲解決的技術問題
[0006] 但是，利用通過專利文獻1中記載的方法制備的含紫杉烷系藥劑的注射劑難以迅 速地混合在靜脈點滴注射時所使用的輸液液體中。另外，通過專利文獻1記載的方法制備 的含紫杉烷系藥劑的注射劑在保管時還可能生成沉淀物。
[0007] 在這種狀況下，期待開發(fā)出實質上不含乙醇并可迅速地混合在輸液液體中的含紫 杉烷系藥劑的液體組合物。
[0008] 本發(fā)明的課題在于提供實質上不含乙醇并可迅速地混合在靜脈點滴注射時使用 的輸液液體中的含紫杉烷系活性成分的液體組合物及其制造方法。另外，本發(fā)明的另一方 式的課題在于提供可抑制分解物生成、可長期維持保存穩(wěn)定性的液體組合物。
[0009] 用于解決技術問題的方法
[0010] 用于解決上述課題的具體手段如下所述。
[0011] < 1 >一種液體組合物，其含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活性 成分、（b)至少1種二醇（glycol)、和（C)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻 油衍生物中的至少1種表面活性劑成分，并且（b)二醇與（c)表面活性劑成分的體積比為 45/55?55/45的范圍、（b)二醇和（c)表面活性劑成分的總含量相對于液體組合物的總體 積為95v/v%以上。
[0012] < 2 >上述〈1>所述的液體組合物，其還含有（d)有機酸。
[0013] < 3 >上述〈1>或〈2>所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分為多西他賽。
[0014] < 4 >上述〈1>?〈3>中任一項所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分的濃 度為 16mg/mL ?24mg/mL〇
[0015] < 5 >上述〈1>?〈4>中任一項所述的液體組合物，其中，二醇含有分子量為20? 600的二醇。
[0016] < 6 >上述〈1>?〈5>中任一項所述的液體組合物，其中，二醇含有分子量為20? 600的聚乙二醇。
[0017] <7 >上述〈1>?〈6>中任一項所述的液體組合物，其中，二醇含有聚乙二醇300。
[0018] < 8 >上述〈1>?〈7>中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分含有聚 山梨酸酯80。
[0019] < 9 >上述〈1>?〈8>中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分是過氧 化值為5meq/kg以下的聚山梨酸酯。
[0020] < 10 >上述〈2>?〈9>中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸含有檸檬酸酐。
[0021] < 11 >上述〈2>?〈10>中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸的濃度為 1. Omg/mL ?4. 0mg/mL〇
[0022] < 12 >上述〈1>?〈11>中任一項所述的液體組合物，其使用蒸餾水稀釋至5倍 時的pH為3.0?4. 5的范圍。
[0023] < 13 >上述〈1>?〈12>中任一項所述的液體組合物，其中，相對于液體組合物總 體積的乙醇含量低于lv/v%。
[0024] < 14 >-種液體組合物，其含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉 烷系活性成分、（b)至少1種二醇、和（c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻 油衍生物中的至少1種表面活性劑成分，并且表面活性劑成分的過氧化值為5me q/kg以下。
[0025] < 15 >上述〈14>所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分為多西他賽。
[0026] < 16 >上述〈14>或〈15>所述的液體組合物，其中，二醇與表面活性劑成分的體 積比為45/55?55/45的范圍。
[0027] < 17 >上述〈14>?〈16>中任一項所述的液體組合物，其中，二醇和表面活性劑 成分的總含量相對于液體組合物的總體積為95v/v%以上。
[0028] < 18 >上述〈14>?〈17>中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分為 聚山梨酸酯。
[0029] < 19 >上述〈14>?〈18>中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分為 聚山梨酸酯80。
[0030] < 20 >上述〈14>?〈19>中任一項所述的液體組合物，其還含有（d)有機酸。
[0031] < 21 >上述〈14>?〈20>中任一項所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分 的濃度為16mg/mL?24mg/mL。
[0032] < 22 >上述〈14>?〈21>中任一項所述的液體組合物，其中，二醇是分子量為 20?600的二醇。
[0033] <23>上述〈14>?〈22>中任一項所述的液體組合物，其中，二醇是分子量為 20?600的聚乙二醇。
[0034] < 24 >上述〈14>?〈23>中任一項所述的液體組合物，其中，二醇是聚乙二醇 300〇
[0035] < 25 >上述〈20>?〈24>中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸是檸檬酸。
[0036] < 26 >上述〈20>?〈25>中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸的濃度為 1. Omg/mL ?4. Omg/mL〇
[0037]< 27 >上述〈14>?〈26>中任一項所述的液體組合物，其使用蒸餾水稀釋至5倍 時的pH為3.0?4. 5的范圍。
[0038] < 28 >上述〈14>?〈27>中任一項所述的液體組合物，其中，相對于液體組合物 總體積的乙醇含量低于lv/v%。
[0039] < 29 >-種液體組合物的制造方法，其具有在不使用助溶劑的情況下對混合液 進行加熱、將混合液中含有的（a)紫杉烷系活性成分溶解的加熱溶解工序，所述混合液含 有（a)選自多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、(b)至少1種二醇、和（c) 選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性劑成分。
[0040] < 30 >-種液體組合物的制造方法，其具有在不使用助溶劑的情況下對混合液 進行加熱、將混合液中含有的（a)紫杉烷系活性成分溶解的加熱溶解工序，所述混合液含 有（a)選自多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、（b)至少1種二醇、和 (c)選自聚山梨酸醋、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性劑成 分，并且（b)二醇與（c)表面活性劑成分的體積比為45/55?55/45、（b)二醇和（c)表面 活性劑成分的總含量相對于總體積為95v/v%以上。
[0041] < 31 >上述〈29>或〈30>所述的制造方法，其還具有對通過加熱溶解工序獲得的 溶解液進行過濾滅菌的工序。
[0042] < 32 >上述〈29>?〈31>中任一項所述的制造方法，其中，混合液還含有（d)有 機酸。
[0043] < 33 >-種液體制劑，其為將上述〈1>?〈28>中任一項所述的液體組合物密封 在小藥瓶（vial container)而成的，所述小藥瓶在填充水且121°C下加熱處理60分鐘時在 水中的鈉溶出量為lppm以下。
[0044] 發(fā)明效果
[0045] 根據本發(fā)明，可以提供實質上不含乙醇的含紫杉烷系活性成分的液體組合物及其 制造方法。另外，還可以提供能夠迅速地混合在靜脈點滴注射時使用的輸液液體中的含紫 杉烷系活性成分的液體組合物及其制造方法。另外，通過本發(fā)明，還可以提供抑制分解物生 成并可長期維持保存穩(wěn)定性的液體組合物及其制造方法。
【具體實施方式】
[0046] 本發(fā)明的液體組合物的第一方式涉及一種液體組合物（以下也稱作"液體組合物 I"），其含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、（b)至少1種二醇、和 (c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的表面活性劑成分，并且 (b)二醇與（c)表面活性劑成分的體積比為45/55?55/45的范圍、（b)二醇和（c)表面活 性劑成分的總含量相對于液體組合物的總體積為95v/v%以上。
[0047] 本發(fā)明的液體組合物I與特定量的二醇及特定量的表面活性劑成分一起地含有 選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活性成分。因此，即便實質上不含乙醇，也可提高液 體組合物在靜脈點滴注射時使用的輸液液體中的混合性。
[0048] 本發(fā)明的液體組合物的第二方式涉及一種液體組合物（以下也稱作"液體組合物 II")，其含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、(b)至少1種 二醇、和（c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活 性劑成分，并且表面活性劑成分的過氧化值為5me q/kg以下。
[0049] 本發(fā)明的液體組合物II是過氧化值為5meq/kg以下的表面活性劑成分。因此，可 以抑制分解物生成并長期維持保存穩(wěn)定性。
[0050] 本說明書中"工序"這一用語不僅是獨立的工序、即便是無法與其他工序明確地區(qū) 別時，只要能夠達成該工序所期待的目的，則包含在本用語中。
[0051] 另外，本說明書中使用"?"表示的數值范圍表示將"?"前后記載的數值分別作 為最小值和最大值并包含在內的范圍。
[0052] 本說明書中，組合物中的各成分的量在組合物中存在屬于各成分的多種物質時， 只要無特別限定，則是指組合物中存在的該多種物質的總量。
[0053] 本說明書中，"輸液液體"這一用語除了通常在臨床現場中使用的全部點滴用輸液 液體之外，還包含生理鹽水。生理鹽水是指含有〇. 9w/v %氯化鈉的鹽水。
[0054] 本發(fā)明中，例如構成本發(fā)明液體組合物的各成分的配合量（濃度）所使用的"v/ v%"是指各成分體積（mL)相對于液體組合物的體積100mL的百分率（下述式la)。在用 相對于液體組合物總體積的各成分體積表示時，只要無特別限定，則同樣是指各成分相對 于液體組合物體積100mL的體積（mL)。例如，將以1. OmL體積配合于液體組合物100mL中 的成分的配合量表述為" 1. 〇v/v% "。
[0055] 式la :[各成分體積（mL) /總組合物的體積100mL] X 100 (% )
[0056] 以下，對本發(fā)明進行說明。
[0057] <液體組合物>
[0058] 本發(fā)明的液體組合物I含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活性成 分、（b)至少1種二醇、和（c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中 的表面活性劑成分，并且（b)二醇與（c)表面活性劑成分的體積比為45/55?55/45的范 圍、（b)二醇和（c)表面活性劑成分的總含量相對于液體組合物的總體積為95v/v%以上。
[0059] 另外，本發(fā)明的液體組合物II含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的至少1種紫 杉烷系活性成分、（b)至少1種二醇、和（c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖 麻油衍生物中的至少1種表面活性劑成分，并且表面活性劑成分的過氧化值為5me q/kg以 下。
[0060] 以下，對構成液體組合物的各成分進行說明。其中，只要無特別限定，關于各成分 的說明在液體組合物I及II中是通用的。
[0061] [紫杉烷系活性成分]
[0062] 本發(fā)明的液體組合物含有選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活性成分。
[0063] 本發(fā)明的紫杉烷系活性成分是選自多西他賽及其衍生物中的至少1種。
[0064] 多西他賽（docetaxel)是作為紫杉烷系抗癌劑已知的難溶性藥物。
[0065] 作為多西他賽的衍生物的例子，可按照或基于日本專利第3950993號公報、進而 國際公開第92/09589號小冊子、國際公開第93/06093小冊子、歐洲專利申請公開第534708 號說明書、歐洲專利申請公開第558959號說明書及法國專利申請公開第2697019號說明書 中記載的方法獲得。
[0066] 作為多西他賽及其衍生物，還包含醫(yī)藥上容許的鹽及水合物?？膳e出例如多西他 賽三水合物等。
[0067] 這些紫杉烷系活性成分通?？蓡为毷褂?，也可混合使用2種以上。
[0068] 作為紫杉烷系活性成分，優(yōu)選多西他賽及多西他賽三水合物。另外，從制造本發(fā)明 液體組合物時的溶解性的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選多西他賽三水合物。
[0069] 液體組合物中含有的紫杉烷系活性成分的濃度從在輸液液體中的混合性的觀點 出發(fā)，優(yōu)選為16mg/mL?24mg/mL、更優(yōu)選為18mg/mL?23mg/mL、進一步優(yōu)選為19mg/mL? 22mg/mL〇
[0070][二醇]
[0071] 本發(fā)明的液體組合物含有至少1種二醇。
[0072] 作為二醇，從對人體的安全性的觀點及處理性的觀點出發(fā)，優(yōu)選分子量為20? 600的二醇、更優(yōu)選分子量為50?400的二醇、進一步優(yōu)選分子量為270?330的二醇。
[0073] 作為二醇，可舉出乙二醇、三乙二醇、丙二醇、四甘醇、丁二醇或聚乙二醇，從對人 體的安全性的觀點出發(fā)，優(yōu)選丙二醇、丁二醇或聚乙二醇。其中，從非口服給藥時對人體的 安全性的觀點出發(fā)，優(yōu)選丙二醇或聚乙二醇。
[0074] 作為聚乙二醇，可舉出聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
[0075] 這里，聚乙二醇200是指平均分子量為180?220的聚乙二醇混合物，聚乙二醇 300是指平均分子量為270?330的聚乙二醇混合物，聚乙二醇400是指平均分子量為 360?440的聚乙二醇混合物，聚乙二醇600是指平均分子量為640?660的聚乙二醇混合 物。
[0076] 從在非口服制劑中的使用結果的觀點出發(fā)，優(yōu)選聚乙二醇400或聚乙二醇300。從 組合物制造時的混合性及組合物與輸液液體的混合性的觀點出發(fā)，更優(yōu)選聚乙二醇300。
[0077] 其中，優(yōu)選平均分子量為280?320的聚乙二醇300、更優(yōu)選平均分子量為285? 315的聚乙二醇300。
[0078] 另外，聚乙二醇的平均分子量可根據第16次修訂日本藥典中記載的方法進行測 定。
[0079] 作為二醇，可使用市售品。
[0080] 作為聚乙二醇400,可舉出例如MACROGOL 400 (商品名，丸石公司）、SR PEG400NF (商品名，CRODA 公司）、SUNBRIGHT DKH-04HB (商品名，日油公司）。
[0081 ] 作為聚乙二醇300，可舉出例如SUNBRIGHT DKH-03HB (商品名，日油公司）、SR PEG300NF (商品名，CRODA公司）、PEG300 (商品名，MERCK公司）等。
[0082] 液體組合物中，二醇可以單獨使用任一種、也可并用兩種以上，聚乙二醇300優(yōu)選 為總二醇的70v/v%以上、更優(yōu)選為80v/v%以上、最優(yōu)選為90v/v%以上。
[0083] 二醇優(yōu)選相對于液體組合物的總體積以45v/v%?55v/v%的比例含有。當二醇 的含量相對于液體組合物的總體積為45v/v%以上時，可維持液體組合物在輸液液體中的 混合性，當為55v/v%以下時，與表面活性劑成分的親和性也不會降低，因此液體組合物可 用于形成制劑。
[0084] 另外，二醇更優(yōu)選相對于液體組合物的總體積以47. 5v/v%?52. 5v/v%的比例 含有。
[0085][表面活性劑成分]
[0086] 本發(fā)明的液體組合物含有選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生 物中的表面活性劑成分。
[0087] 選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的表面活性劑成分由 于在世界范圍內對各種人種均確認了用于非口服制劑時的安全性，因此可以優(yōu)選地使用。
[0088] 作為聚山梨酸酯，可舉出聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80。
[0089] 聚山梨酸酯可以使用市售品，作為聚山梨酸酯80,可舉出例如TWeen80HP (商品 名，CRODA 公司）、NIKKOL T0-10MV(商品名，日光 Chemicals 公司）、Montanox 80PPI (商品 名，SEPPIC公司）、Montanox80API (商品名，SEPPIC公司）、聚山梨酸酯80GS(商品名，日油 公司）、聚山梨酸酯80HX2(商品名，日油公司）等。
[0090] 作為聚氧乙二醇酯，從在非口服制劑中的使用結果的觀點出發(fā)，優(yōu)選氧化乙烯的 平均加成摩爾數為3?60的聚氧乙二醇酯、更優(yōu)選氧化乙烯的平均加成摩爾數為30?40 的聚氧乙二醇酯。
[0091] 作為聚氧乙二醇酯，可以使用市售品，可舉出例如CREMOPHOR EL-P(商品名，BASF 公司）、CREMOPHOR EL(商品名，BASF 公司）、NIKKOL C0-10(商品名，日光 Chemicals 公司） 等。
[0092] 聚氧乙烯蓖麻油衍生物是指在蓖麻油的雙鍵上加氫而成的氫化蓖麻油上加聚氧 化乙烯所獲得的非離子性表面活性劑。具體而言，可舉出聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯 氫化蓖麻油60。
[0093] 作為聚氧乙烯蓖麻油衍生物，可以使用市售品，可舉出例如NIKKOL HC0-50(商品 名，日光Chemicals公司）、NIKKOL HC0-60(商品名，日光Chemicals公司）等。
[0094] 作為表面活性劑成分，由于已確認了在非口服制劑中的安全性，因此優(yōu)選 CREMOPHOR EUHC0-60、聚山梨酸酯80,更優(yōu)選CREMOPHOR EL、聚山梨酸酯80,最優(yōu)選聚山 梨酸酯80。
[0095] 液體組合物中，表面活性劑成分可一種單獨地使用任一種，也可并用兩種以上，聚 山梨酸醋80優(yōu)選為總表面活性劑成分的70v/v%以上、更優(yōu)選為80v/v%以上、最優(yōu)選為 90v/v% 以上。
[0096] 液體組合物I中，作為表面活性劑成分，優(yōu)選過氧化值為5meq/kg以下者。通過配 合過氧化值為5me q/kg以下的表面活性劑成分，可以抑制分解物的生成。
[0097] 另外，作為表面活性劑成分，更優(yōu)選過氧化值為3meq/kg以下者。
[0098] 需要說明的是，本說明書中，表面活性劑成分的過氧化值是根據電位滴定法（歐 洲藥典（European. Pharmacopoeia)第 7. 0 版）測定的。
[0099] 從高效地抑制分解物生成的觀點出發(fā)，作為表面活性劑成分優(yōu)選過氧化值5meq/ kg以下的聚山梨酸酯、更優(yōu)選過氧化值5me q/kg以下的聚山梨酸酯80。
[0100] 液體組合物II中，表面活性劑成分為過氧化值5meq/kg以下者。表面活性劑成分 的過氧化值大于5meq/kg時，無法抑制分解物的生成。
[0101] 另外，作為表面活性劑成分優(yōu)選過氧化值為3meq/kg以下的物質。
[0102] 其中，本說明書中，表面活性劑成分的過氧化值根據電位滴定法（歐洲藥典 (European. Pharmacopoeia)第 7. 0 版）測定的。
[0103] 從高效地抑制分解物生成的觀點出發(fā)，作為表面活性劑成分，優(yōu)選過氧化值為 5meq/kg以下的聚山梨酸酯、更優(yōu)選過氧化值為5me q/kg以下的聚山梨酸酯80。
[0104]優(yōu)選表面活性劑成分相對于液體組合物的總體積以45v/v%?55v/v%的比例含 有。當表面活性劑成分的含量相對于液體組合物的總體積為45v/v%以上時，可維持與二醇 的親和性并且液體組合物可用于形成制劑，當為55v/v%以下時，還維持了在輸液液體中的 混和性。
[0105] 另外，表面活性劑成分相對于液體組合物的總體積更優(yōu)選以47. 5v/v%?52. 5v/ v%的比例含有。
[0106] 本發(fā)明的液體組合物I中，上述二醇與表面活性劑成分的體積比為45/55?55/45 的范圍。當上述二醇與表面活性劑的體積比小于45/55時，液體組合物I在輸液液體中的混 合性降低，當二醇與表面活性劑的體積比大于55/45時，二醇與表面活性劑的親和性降低、 無法將液體組合物I用于形成制劑。
[0107] 上述二醇與表面活性劑成分的體積比優(yōu)選為47. 5/52. 5?52. 5/47. 5的范圍。
[0108] 本發(fā)明的液體組合物II中，上述二醇與表面活性劑成分的體積比優(yōu)選為45/55? 55/45的范圍。當上述二醇與表面活性劑的體積比為45/55以上時，液體組合物在輸液液體 中的混合性不會降低，當二醇與表面活性劑的體積比為55/45以下時，二醇與表面活性劑 的親和性也不會降低、可以將液體組合物II用于形成制劑。
[0109] 上述二醇與表面活性劑成分的體積比更優(yōu)選為47. 5/52. 5?52. 5/47. 5的范圍。 [0110] 本發(fā)明的液體組合物I中，上述二醇和表面活性劑的總含量相對于液體組合物I 的總體積為95v/v%以上。當上述二醇和表面活性劑的總含量小于95v/v%時，多西他賽的 穩(wěn)定性變差。
[0111] 從溶解的多西他賽的穩(wěn)定性的觀點出發(fā)，上述二醇和表面活性劑的總含量優(yōu)選相 對于液體組合物I的總體積為99v/v%以上。
[0112] 本發(fā)明的液體組合物II中，上述二醇和表面活性劑的總含量優(yōu)選相對于液體組 合物I的總體積為95v/v%以上。當上述二醇和表面活性劑的總含量為95v/v%以上時，多 西他賽的穩(wěn)定性得以維持。
[0113] 從溶解的多西他賽的穩(wěn)定性的觀點出發(fā)，上述二醇和表面活性劑的總含量更優(yōu)選 相對于液體組合物II的總體積為99v/v%以上。
[0114] [有機酸]
[0115] 本發(fā)明的液體組合物優(yōu)選含有有機酸。
[0116] 由此，可以使紫杉烷系活性成分變得穩(wěn)定。
[0117] 作為有機酸，只要是藥學上容許的有機酸則無特別限定，例如有甲酸、乙酸、三氟 乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、 天門冬氨酸、谷氨酸、抗壞血酸等。其中，作為有機酸，優(yōu)選酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸。從紫 杉烷系活性成分的穩(wěn)定化效果的觀點出發(fā)，更優(yōu)選檸檬酸。為了獲得更高的紫杉烷系活性 成分的穩(wěn)定化效果，檸檬酸優(yōu)選以檸檬酸酐的形式添加。
[0118] 作為有機酸，可以使用市售品，可舉出例如檸檬酸酐（商品名，MERCK公司）、檸檬 酸一水合物（商品名，和光純藥公司）、抗壞血酸（商品名，和光純藥公司）等。
[0119] 在液體組合物中，有機酸可以一種單獨地使用任一種，也可以并用兩種以上，檸檬 酸優(yōu)選為總有機酸的70w/w%以上、更優(yōu)選為80w/w%以上、最優(yōu)選為90w/w%以上。
[0120] 從紫杉烷系活性成分穩(wěn)定化的觀點出發(fā)，液體組合物中含有的有機酸的濃度優(yōu)選 為 1. Omg/mL ?4. Omg/mL、更優(yōu)選為 1. 5mg/mL ?3. Omg/mL、進一步優(yōu)選為 1. 75mg/mL ? 2. 5mg/mL〇
[0121] [其他成分]
[0122] 液體組合物除了紫杉烷系活性成分、特定量的二醇及特定量的表面活性劑成分之 夕卜，還可根據需要含有制藥上容許的其他成分。
[0123] 作為其他成分，可舉出pH調節(jié)劑、穩(wěn)定劑（例如焦亞硫酸鈉）等，但并不限定于 此。
[0124] [液體組合物]
[0125] 本發(fā)明的液體組合物由于實質上不含乙醇，因此不僅是對醇有耐受性的患者，而 且即便是對醇過敏的患者，也可安全地進行給藥。
[0126] 液體組合物優(yōu)選使用蒸餾水以質量基準計稀釋至5倍時的pH為3. 0?4. 5的范 圍。當稀釋后的pH在該范圍內時，紫杉烷系活性成分的分解得到抑制、穩(wěn)定性優(yōu)異，因此優(yōu) 選。另外，當pH在該范圍內時，與靜脈點滴注射時使用的輸液液體的混合性優(yōu)異且混合在 輸液液體中對患者進行靜脈點滴注射時不會引起血管痛等，因此優(yōu)選。另外，稀釋后的pH 更優(yōu)選為3. 0?4. 0的范圍。
[0127] 需要說明的是，本發(fā)明中用于測定pH所使用的蒸餾水是指用蒸餾器蒸餾得到的 水。
[0128] 作為蒸餾水，可以使用市售品，可舉出大塚注射用蒸餾水（商品名，大塚制藥工業(yè) 公司）、蒸餾水（商品名，和光純藥工業(yè)公司）等。
[0129] 液體組合物優(yōu)選相對于液體組合物總體積的乙醇含量低于lv/v%。當乙醇的含量 低于lv/v%時，即便是對醇過敏的患者，也可安全地進行給藥。相對于液體組合物總體積的 乙醇的含量更優(yōu)選低于〇. 5v/v%、進一步優(yōu)選為低于0. lv/v%。
[0130] 乙醇的含量可通過通常使用的方法進行確認。具體而言，可通過使用了氣相色譜 法的方法進行確認。
[0131] 液體組合物可如下制備：將紫杉烷系活性成分添加在特定量的二醇及特定量的 表面活性劑成分中，一邊加熱一邊進行攪拌溶解，直至溶液變成均勻且透明的液體，從而制 備。
[0132] 液體組合物可用作癌治療藥。作為成為給藥對象的癌的種類，可舉出乳腺癌、非小 細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、子宮內膜癌、前列腺癌等。
[0133] <液體組合物的制造方法>
[0134] 本發(fā)明的制造方法具有以下工序（以下也稱為"制造方法I"）：在不使用助溶劑 的情況下對混合液進行加熱、將混合液中含有的（a)紫杉烷系活性成分溶解的加熱溶解工 序，所述混合液含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1種二 醇、和（c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性 劑成分。
[0135] 本發(fā)明的液體組合物的制造方法I由于對二醇和表面活性劑成分進行加熱、溶 解，因此即便含有難溶性的紫杉烷系活性成分，也可在不使用助溶劑的情況下制造液體組 合物。另外，本制造方法中由于未使用助溶劑，因此不需要脫溶劑工序。
[0136] 液體組合物的制造方法I中，優(yōu)選（b)二醇與（c)表面活性劑成分的體積比為 4/6 ?7/3 〇
[0137] 另外，作為另一方式，本發(fā)明的制造方法（以下也稱作"制造方法II"）具有以下 工序：在不使用助溶劑的情況下對混合液進行加熱、將混合液中含有的（a)紫杉烷系活性 成分溶解的加熱溶解工序，所述混合液含有（a)選自多西他賽及其衍生物中的紫杉烷系活 性成分、（b)至少1種二醇、和（c)選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物 中的至少1種表面活性劑成分，并且（b)二醇與（c)表面活性劑成分的體積比為45/55? 55/45、（b)二醇和（c)表面活性劑成分的總含量相對于總體積為95v/v%以上。本制造方 法中由于也未使用助溶劑，因此不需要脫溶劑工序。
[0138] 本發(fā)明的液體組合物的制造方法II由于對特定量的二醇和特定量的表面活性劑 成分進行加熱、溶解，因此即便含有難溶性的紫杉烷系活性成分，也可在不使用助溶劑的情 況下制造液體組合物。
[0139] 以下，對液體組合物的制造方法的各工序進行說明。其中，關于各工序的說明在制 造方法I及II中是通用的。
[0140] 助溶劑是指沸點為120°C以下的有機溶劑。可舉出例如乙醇、丙酮、甲醇、乙腈等。
[0141] [加熱溶解工序]
[0142] 加熱溶解工序中，使用含有紫杉烷系活性成分、二醇及表面活性劑成分的混合液， 在不使用助溶劑的情況下對混合液中的紫杉烷系活性成分一邊加熱一邊溶解，直至溶液變 成均勻且透明的液體。
[0143] 另外，從紫杉烷系活性成分的穩(wěn)定化及pH調節(jié)的觀點出發(fā)，混合液可含有（d)有 機酸。
[0144] 加熱溶解工序中，優(yōu)選在30°C?70°C的加熱條件下進行溶解、更優(yōu)選在35°C? 50°C的加熱條件下進行溶解。
[0145] 另外，加熱溶解時也可進行攪拌。
[0146] 作為攪拌方法，可以使用公知的方法?？膳e出例如利用了磁力攪拌器的使用攪拌 棒進行的攪拌、利用了Three-One Motor (HEIDON公司）的使用發(fā)動機驅動式攪拌翼進行的 攪拌等。
[0147] 作為溶解時間，只要是溶液變成均勻且透明的液體的時間則無特別限定。例如優(yōu) 選為1小時?6小時、更優(yōu)選為2小時?3小時。
[0148] 另外，對于（a)紫杉烷系活性成分、（b)二醇、（c)表面活性劑成分及（d)有機酸， 直接適用上文所述的事項。
[0149] [過濾滅菌工序]
[0150] 過濾滅菌工序中，對通過加熱溶解工序獲得的溶解液進行過濾滅菌。
[0151] 過濾滅菌可利用對靜脈注射中使用的制劑進行制劑化時通常采用的方法進行。例 如，可以采用使用了 0. 22 ym濾膜、加壓過濾器等的方法。
[0152][其他工序]
[0153] 本發(fā)明的液體組合物的制造方法還可根據需要具有除加熱溶解工序及過濾滅菌 工序以外的工序。
[0154] 液體組合物的制造方法中，過濾滅菌工序后的液體組合物優(yōu)選被注入、密封在密 封容器中。因此，液體組合物的制造方法還可具有將液體組合物注入、密閉在密封容器中的 工序（以下有時簡記為"制品化工序"）。
[0155] 作為密封容器，可舉出小藥瓶、安瓿、注射器。其中，從醫(yī)療現場的處理性的觀點出 發(fā)，優(yōu)選小藥瓶。作為優(yōu)選的小藥瓶，可舉出低堿溶出小藥瓶。更優(yōu)選可舉出填充水并在 121 °C下加熱處理60分鐘時在水中的鈉溶出量為lppm以下的小藥瓶。
[0156] 可以在氧濃度為1. Ov/v%以下的氮氣下進行加熱溶解工序、過濾滅菌工序及制品 化工序這一系列工序。由此，可以長期維持液體組合物的穩(wěn)定性，因此優(yōu)選。
[0157] -系列工序更優(yōu)選在氧濃度為0. 5v/v%以下的氮氣下進行，進一步優(yōu)選在氧濃度 為0. lv/v%以下的氮氣下進行。
[0158] 另外，作為本發(fā)明制造方法的另一方式，還可以具有對混合液進行加熱、將混合液 中含有的（a)紫杉烷系活性成分溶解的加熱溶解工序，所述混合液含有（a)選自多西他賽 及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、（b)至少1種二醇、和（c)選自聚山梨酸酯、 聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性劑成分，并且表面活性劑成 分的過氧化值為5meq/kg以下。
[0159]由此，可以獲得抑制了分解物生成并可長期維持保存穩(wěn)定性的液體組合物。
[0160]〈液體制劑〉
[0161] 本發(fā)明的液體制劑是將所述的液體組合物I及II密封在小藥瓶中而成的液體制 劑，所述小藥瓶在填充水且121 °C下加熱處理60分鐘時在水中的鈉溶出量為lppm以下。
[0162] 通過使用這樣的小藥瓶，液體組合物的分解物生成受到抑制、液體組合物的保存 穩(wěn)定性得以長期維持。
[0163] 鈉溶出量可根據常規(guī)方法進行測定?？膳e出例如使用了原子吸光分析裝置的方 法。
[0164] 作為填充水并在121°C下加熱處理60分鐘時在水中的鈉溶出量為lppm以下的小 藥瓶，可以使用市售品，例如可以使用在玻璃成型時的溫度低于通常的溫度下進行了處理 的小藥瓶：低溫處理小藥瓶（日電理化硝子公司、不二硝子公司、大和特殊硝子公司）、用有 機酸將玻璃表面的堿成分除去了的小藥瓶：VIST處理小藥瓶（大和特殊硝子公司）、用Si0 2 皮膜將玻璃表面包覆了的小藥瓶：silicoat處理小藥瓶（不二硝子公司）等。
[0165] 在醫(yī)療現場的處理方面，優(yōu)選25°C下的液體制劑的粘度為300mPa ? s以下。當液 體制劑的粘度在該范圍內時，利用注射器等抽取液體制劑時的負荷減小，因此優(yōu)選。
[0166] 液體制劑的粘度可利用通常使用的方法進行確認。具體而言使用第16次修訂日 本藥典中記載的旋轉粘度計法等。
[0167] 實施例
[0168] 以下使用實施例詳細地說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明并不受其任何限定。
[0169] [實施例1]
[0170](液體制劑的制備）
[0171] 將多西他賽三水合物42. 7mg及有機酸（檸檬酸酐，MERCK公司）3. 75mg稱量至干 凈的小藥瓶中，將二醇（聚乙二醇300 (PEG300,平均分子量為285?315)MERCK公司）1. OmL 及表面活性劑（聚山梨酸酯80 :SEPPIC公司）1. OmL添加至小藥瓶中（總體積為2. OmL)。 之后，在氮氣下（氧濃度為〇. 〇v/v% )及35°C的加熱條件下攪拌溶解，直至溶液變成均勻 且澄清的液體。
[0172] 在氮氣環(huán)境下將制備的液體組合物密封在小藥瓶中，將小藥瓶封蓋，保管至過濾 滅菌操作。
[0173] 使用0? 2 y m的疏水化PVDF過濾器（商品名：DURAPORE，merck millipore公司）， 對密封保存在小藥瓶中的液體組合物進行過濾滅菌。之后，在氮氣下（氧濃度為〇. 〇v/v% ) 將經過濾滅菌獲得的液體組合物填充在低溫處理小藥瓶（日電理化硝子公司）中，利用經 TEFLON(注冊商標）包覆的氯丁基橡膠蓋封蓋，從而獲得液體制劑。此時的25°C下的液體 制劑的粘度約為200mPa ? s。
[0174] 用蒸餾水0.4ml (和光純藥工業(yè)公司）將對紫杉烷系活性成分、有機酸、特定量的 二醇及特定量的表面活性劑成分加熱攪拌制備得到的液體組合物〇. lg以質量標準計稀釋 至5倍，測定此時的pH的值。將測定值示于表1。
[0175](評價）
[0176] (1)制造適應性
[0177] ?溶解時間
[0178] 測定對紫杉烷系活性成分、有機酸、特定量的二醇及特定量的表面活性劑成分進 行加熱攪拌時，這些各成分的混合溶液變成均勻且澄清的溶液所需要的時間。將評價結果 示于表3 (表中，H表示小時（hour))。
[0179] 其中，通過目視進行混合溶液變成均勻且澄清的溶液的判定。具體而言，外觀觀察 是進行肉眼觀察，在未見溶解殘留時判斷為溶解結束。
[0180] ?外觀觀察
[0181] 對紫杉烷系活性成分、有機酸、特定量的二醇及特定量的表面活性劑成分進行加 熱攪拌之后，觀察經過12小時后的液體組合物的外觀。
[0182] 將變成均勻溶液的情況評價為A、將分離成2相的情況評價為B。將評價結果示于 表4。
[0183] (2)與輸液液體的混合性
[0184] 將所得的液體制劑添加到生理鹽水中，使得多西他賽濃度達到約0. 77mg/mL，用 TAITEC公司制ROTATOR RT-50進行攪拌，評價1分鐘后的靜脈點滴注射時使用的輸液液體 與液體制劑的混合性。
[0185] 攪拌1分鐘后，通過目視將輸液液體中殘留大量凝膠物的情況評價為C、將溶解殘 留少量的情況評價為B、將混合的情況評價為A。將評價結果示于表5。
[0186][實施例2?3、參考例1?7]
[0187] 除了將各成分的含量變?yōu)楸?及表2中記載的量之外，與實施例1同樣地獲得實 施例2?3及參考例1?7的液體制劑。液體組合物的pH測定值示于表1及表2。
[0188] 實施例2?3及參考例1?7與實施例1同樣地用于評價。將評價結果示于表 3?5〇
[0189] 其中，參考例1是目前市售的多西他賽水合物注射劑TAX0TERE(注冊商標）。
[0190]表1
[0191]
【權利要求】
1. 一種液體組合物，其含有： (a) 選自多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、 (b) 至少1種二醇、和 (c) 選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性 劑成分， 并且（b)二醇與（c)表面活性劑成分的體積比為45/55?55/45的范圍、（b)二醇和 (c)表面活性劑成分的總含量相對于液體組合物的總體積為95v/v%以上。
2. 根據權利要求1所述的液體組合物，其還含有（d)有機酸。
3. 根據權利要求1或2所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分為多西他賽。
4. 根據權利要求1?3中任一項所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分的濃度為 16mg/mL ?24mg/mL〇
5. 根據權利要求1?4中任一項所述的液體組合物，其中，二醇含有分子量為20?600 的二醇。
6. 根據權利要求1?5中任一項所述的液體組合物，其中，二醇含有分子量為20?600 的聚乙二醇。
7. 根據權利要求1?6中任一項所述的液體組合物，其中，二醇含有聚乙二醇300。
8. 根據權利要求1?7中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分含有聚山梨 酸酯80。
9. 根據權利要求1?8中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分是過氧化值 為5meq/kg以下的聚山梨酸醋。
10. 根據權利要求2?9中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸含有檸檬酸酐。
11. 根據權利要求2?10中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸的濃度為1. Omg/ mL ?4mg/mL〇
12. 根據權利要求1?11中任一項所述的液體組合物，其使用蒸餾水稀釋至5倍時的 pH為3. 0?4. 5的范圍。
13. 根據權利要求1?12中任一項所述的液體組合物，其中，相對于液體組合物總體積 的乙醇含量低于lv/v%。
14. 一種液體組合物，其含有 (a) 選自多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、 (b) 至少1種二醇、和 (c) 選自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性 劑成分， 并且表面活性劑成分的過氧化值為5meq/kg以下。
15. 根據權利要求14所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分為多西他賽。
16. 根據權利要求14或15所述的液體組合物，其中，二醇與表面活性劑成分的體積比 為45/55?55/45的范圍。
17. 根據權利要求14?16中任一項所述的液體組合物，其中，二醇和表面活性劑成分 的總含量相對于液體組合物的總體積為95v/v%以上。
18. 根據權利要求14?17中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分為聚山 梨酸酯。
19. 根據權利要求14?18中任一項所述的液體組合物，其中，表面活性劑成分為聚山 梨酸酯80。
20. 根據權利要求14?19中任一項所述的液體組合物，其還含有（d)有機酸。
21. 根據權利要求14?20中任一項所述的液體組合物，其中，紫杉烷系活性成分的濃 度為 16mg/mL ?24mg/mL〇
22. 根據權利要求14?21中任一項所述的液體組合物，其中，二醇是分子量為20? 600的二醇。
23. 根據權利要求14?22中任一項所述的液體組合物，其中，二醇是分子量為20? 600的聚乙二醇。
24. 根據權利要求14?23中任一項所述的液體組合物，其中，二醇是聚乙二醇300。
25. 根據權利要求20?24中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸是檸檬酸酐。
26. 根據權利要求20?25中任一項所述的液體組合物，其中，有機酸的濃度為1. Omg/ mL ?4mg/mL〇
27. 根據權利要求14?26中任一項所述的液體組合物，其使用蒸餾水稀釋至5倍時的 pH為3. 0?4. 5的范圍。
28. 根據權利要求14?27中任一項所述的液體組合物，其中，相對于液體組合物總體 積的乙醇含量低于lv/v%。
29. -種液體組合物的制造方法，其具有在不使用助溶劑的情況下對混合液進行加熱、 將混合液中含有的（a)紫杉烷系活性成分溶解的加熱溶解工序，所述混合液含有（a)選自 多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、(b)至少1種二醇、和（c)選自聚山 梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性劑成分。
30. -種液體組合物的制造方法，其具有在不使用助溶劑的情況下對混合液進行加熱、 將混合液中含有的（a)紫杉烷系活性成分溶解的加熱溶解工序，所述混合液含有（a)選自 多西他賽及其衍生物中的至少1種紫杉烷系活性成分、(b)至少1種二醇、和（c)選自聚山 梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1種表面活性劑成分，并且（b)二 醇與（c)表面活性劑成分的體積比為45/55?55/45、（b)二醇和（c)表面活性劑成分的總 含量相對于總體積為95v/v%以上。
31. 根據權利要求29或30所述的制造方法，其還具有對通過加熱溶解工序獲得的溶解 液進行過濾滅菌的工序。
32. 根據權利要求29?31中任一項所述的制造方法，其中，混合液還含有（d)有機酸。
33. -種液體制劑，其為將權利要求1?28中任一項所述的液體組合物密封在小藥瓶 而成的，所述小藥瓶在填充水且在121 °C下加熱處理60分鐘時在水中的鈉溶出量為lppm以 下。
【文檔編號】A61P35/00GK104507467SQ201380037557
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年7月8日 優(yōu)先權日:2012年7月19日
【發(fā)明者】園家史朗 申請人:富士膠片株式會社