用于靶向免疫療法的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用于靶向免疫療法的化合物，含有該化合物的組合物以及該化合物在諸如癌癥之類的疾病的治療方面的應(yīng)用。所述化合物具有通式TM-Ln-AM的結(jié)構(gòu)，其中，TM是靶向部分，AM是能夠活化人樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞或者它們的組合的活化部分，Ln是連接體，并且n是選自0和1的整數(shù)。
【專利說明】用于靶向免疫療法的化合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年7月18日提交的中國專利申請(qǐng)第201210248481.9號(hào)的權(quán)益 以及優(yōu)先權(quán)，該中國專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容在此通過引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及用于靶向免疫療法的化合物以及含有該化合物的組合物。本發(fā)明還涉 及所述化合物在治療諸如癌癥之類的疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004] 治療性抗體已用于臨床應(yīng)用二十多年。目前已有十五種抗腫瘤抗體藥物用于 臨床，這些藥物包括：Rituxan(1997)，Herceptin(1998)，Mylotarg(2000)，Campath(20 01),Zevalin(2002),Bexxer(2003),Avastin(2004),Erbitux(2004),Vectibix(2006)； Arzerra(2009) ;Benlysta(2011) ;Yervoy(2011) ;Adcetris(2011) ;Perjeta(2012);和 Kadcyla(2013)。這些抗體主要靶定四種分子：EGFR、Her2、CD20和VEGF。
[0005] 總體而言，治療性抗體通過三種機(jī)制（ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibody therapyofcancer.NatRevCancer. (2012),12:278-87)殺傷腫瘤細(xì)胞：（1)抗體直接 作用，也就是阻斷或激動(dòng)配體/受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并遞送藥物或細(xì)胞毒素 齊U?？贵w受體活化活性可產(chǎn)生直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。例如，一些抗體可與腫瘤細(xì)胞 表面的受體結(jié)合，活化受體，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（例如，在線粒體中）。抗體還可通過受體拮抗 活性介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷。例如，一些抗體可與細(xì)胞表面受體結(jié)合并阻斷二聚化作用、激酶 活化以及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡?？贵w與酶的結(jié)合可導(dǎo)致中和作 用、信號(hào)阻斷以及細(xì)胞死亡。（2)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷機(jī)制，該機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞 毒性（CDC)、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC)、T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，等等。免疫介導(dǎo)的 腫瘤細(xì)胞殺傷可通過如下方式完成：誘導(dǎo)吞噬作用、活化補(bǔ)體、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì) 胞毒性、通過單鏈可變片段（scFv)使基因修飾的T細(xì)胞靶定腫瘤，通過樹突細(xì)胞的抗體 介導(dǎo)的抗原交叉呈遞活化T細(xì)胞、抑制T細(xì)胞抑制性受體（例如，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相 關(guān)抗原4 (CTLA4))。其中，抗體的Fc部分的特性對(duì)于CDC和ADCC介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作 用特別重要。（3)抗體對(duì)腫瘤脈管系統(tǒng)和基質(zhì)的特異性效應(yīng)，通過捕獲血管受體拮抗劑或 配體誘導(dǎo)血管和基質(zhì)細(xì)胞消融，包括：抑制基質(zhì)細(xì)胞、將毒素遞送至基質(zhì)細(xì)胞以及將毒素 遞送至脈管系統(tǒng)（ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRev Cancer. 2012, 12(4) :278-87)。
[0006] 治療性單克隆抗體藥物推進(jìn)了抗癌藥物的研究和開發(fā)。然而，仍然存在一些問題 需要進(jìn)一步研究解決，例如，抗體的免疫原性、長(zhǎng)期使用腫瘤靶標(biāo)的耐受性以及單純地單一 阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的長(zhǎng)期作用。簡(jiǎn)言之，大多數(shù)抗體難以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期有效的抑制 和殺傷作用。
[0007] 1964年，"自然（Nature) "雜志發(fā)表了抗體-藥物偶聯(lián)（ADC)技術(shù)這一新觀點(diǎn)，該 觀點(diǎn)近年來得到突破性發(fā)展。ADC使抗體與高毒性藥物（毒素）通過化學(xué)連接體（連接體） 共價(jià)連接。抗體識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原分子，內(nèi)吞作用將ADC帶入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，具體而言，連接 體水解之后釋放的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境毒素殺傷細(xì)胞。
[0008] SeattleGenetics已研發(fā)了BrentuximabVedotin(商品名為Adcetris)這種藥 物，其已被FDA批準(zhǔn)上市。其為單甲基auristatinE(MMAE)，一種合成的毒性抗癌藥物，其 與靶向淋巴瘤細(xì)胞特異性CD30分子的抗體連接，具有改進(jìn)的殺傷腫瘤細(xì)胞的效用。
[0009] 目前，已對(duì)幾十種這樣的ADC藥物開展了臨床試驗(yàn)。其中，Genentech和Immunogen 聯(lián)合開發(fā)了用于治療乳腺癌的與美登素（maytansine)偶聯(lián)的曲妥珠單抗，一種名為 ado-曲妥珠單抗emtansine的藥物（Kadcyla),其也被稱為T-DM1。2013年2月，F(xiàn)DA已 批準(zhǔn)T-DMl用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (Her2)-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。美登素為一種小分子 毒素，其可與微管蛋白結(jié)合并可通過形成非還原性雙-馬來酰亞胺-丙二醇復(fù)合物防止微 管形成。曲妥珠單抗通過靶向人Her2對(duì)乳腺癌和胃癌起作用。曲妥珠單抗已被批準(zhǔn)用于 Her2-陽性癌癥。然而，曲妥珠單抗無法促進(jìn)所有的Her2-陽性細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。T-DMl使 選擇性靶向Her2受體的曲妥珠單抗與有效的細(xì)胞毒性劑美登素結(jié)合，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。 T-DMl抗體結(jié)合Her2受體，導(dǎo)致從偶聯(lián)物中釋放的美登素產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)在化作用，從而殺傷 腫瘤細(xì)胞。T-DMl具有更好的整體療效、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及較低的毒性。
[0010] 傳統(tǒng)的小分子化療藥物具有很強(qiáng)的毒性和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，但是在治療腫瘤的過 程中傳統(tǒng)的小分子化療藥物可影響其他生理靶標(biāo)，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。抗體-藥物偶聯(lián)物 使靶向作用和具有特定的藥代動(dòng)力學(xué)的小分子藥物結(jié)合。抗體-藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)為具有 靶向功能的單克隆抗體與具有特定的藥理學(xué)性質(zhì)的化合物的連接。這種技術(shù)需要治療性抗 體與靶標(biāo)特異性結(jié)合，與諸如細(xì)胞毒素之類的具有治療作用或其他功能的分子偶聯(lián)。諸如 偶聯(lián)的抗體的內(nèi)吞作用、偶聯(lián)的穩(wěn)定性以及毒素的釋放和殺傷活性之類的許多因素影響這 種類型的抗體的作用。
[0011]目前正在使用的毒素分子包括微管蛋白抑制劑Auristatin類似物單甲基auristatinE、單甲基auristatinF和美登素。單甲基auristatinE為合成的微管聚 合物抑制劑，其可抑制微管聚集，干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂并且可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（Naumovski LandJunutulaJR.Glembatumumabvedotin,aconjugateofananti-glycoprotein non-metastaticmelanomaproteinBmAbandmonomethylauristatinEfortreatment ofmelanomaandbreastcancer.CurrOpinMolTher2003 ; 12 (2):248-57.Francisco JA，CervenyCG等人，cAClO-vcMMAE，ananti-CD30_monomethylauristatinEconjugate withpotentandselectiveantitumoractivity.Blood102 (4) : 1458-65) 〇 單甲基 auristatinF為抗有絲分裂Auristatin衍生物，在C末端具有帶電荷的苯丙氨酸殘基。 與不帶電荷的MMAE相比，單甲基auristatinF最小化對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路的破壞并且最小化 細(xì)胞毒性。大量CD30細(xì)胞測(cè)試發(fā)現(xiàn)mAb-馬來酰亞胺己?；?纈氨酸-瓜氨酸-P-氨基 芐氧基羰基-MMAF(mAb-Ll-MMAF)的毒性比單獨(dú)的MMAF的毒性強(qiáng)2, 200倍OoroninaSO 等人，EnhancedactivityofmonomethylauristatinFthroughmonoclonalantibody delivery:effectsoflinkertechnologyonefficacyandtoxicity.Bioconjug Chem，2006 ;17(1) :pll4-24)。美登素為起到微管蛋白聚合的抑制劑作用的抗有絲分裂劑， 其干擾細(xì)胞核內(nèi)的微管的形成。美登素還抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)美登素的 最大影響是對(duì)與DNA合成。
[0012] 抗體-藥物偶聯(lián)物具有直接和間接抗癌作用?？贵w阻斷或活化配體/受體信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且同時(shí)抗體可直接或間接地向腫瘤細(xì)胞呈遞或遞送有效載荷藥物 (例如，藥物、毒素、小干擾RNA或放射性同位素）。治療性抗體藥物偶聯(lián)物使用抗體和偶聯(lián) 的藥物的雙重特性，第一為與靶標(biāo)分子特異性結(jié)合的結(jié)合功能，第二為抗體自身的腫瘤細(xì) 胞殺傷功能，以及第三為偶聯(lián)的藥物的特定作用。目前使用的抗體-藥物偶聯(lián)藥物限于如 何直接殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，由于在抗體、連接體分子、毒素分子、偶聯(lián)方面的嚴(yán)格的技術(shù)要 求以及能夠帶入腫瘤微環(huán)境分子內(nèi)的毒素有限，在實(shí)際的臨床研究中仍然存在一些難題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0013] 一方面，本發(fā)明提供一種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0014] TM-Ln-AM(I)，
[0015] 其中，TM為靶向部分，AM為能夠活化人免疫細(xì)胞的活化部分，Ln為連接體，η為選 自0和1的整數(shù)，所述人免疫細(xì)胞包括但不限于：樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、骨髓衍生 的抑制細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞或者它們的組合。
[0016] 在一些實(shí)施方式中，人樹突細(xì)胞為漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，人樹突 細(xì)胞為髓樣樹突細(xì)胞。
[0017] 在一些實(shí)施方式中，AM能夠特異性結(jié)合人toll樣受體7 (TLR7)和/或人TLR8或 者能夠通過TLR7和/或TLR8活化人免疫細(xì)胞。
[0018] 另一方面，本發(fā)明提供一種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0019] TM-Ln-AM(I)，
[0020] 其中，TM為靶向部分，AM為能夠特異性結(jié)合人TLR7和/或人TLR8或者能夠通過 TLR7和/或TLR8活化人免疫細(xì)胞的活化部分，Ln為連接體，η為選自0和1的整數(shù)。
[0021] 在一些實(shí)施方式中，AM能夠特異性結(jié)合人TLR7和人TLR8這兩者；或者能夠通過 TLR7和/或TLR8活化人免疫細(xì)胞。
[0022] 在一些實(shí)施方式中，當(dāng)TM包括抗體時(shí)，AM不包括CpG寡核苷酸。
[0023] 在一些實(shí)施方式中，其中，所述靶向部分能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞或者相對(duì)于非 腫瘤細(xì)胞優(yōu)先結(jié)合腫瘤細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞、肉瘤細(xì)胞、淋巴 瘤細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥細(xì)胞。
[0024] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分能夠特異性結(jié)合腫瘤抗原或者相對(duì)于非腫瘤抗 原優(yōu)先結(jié)合腫瘤抗原。在一些實(shí)施方式中，所述腫瘤抗原選自：⑶2,⑶19,⑶20,⑶22,⑶27 ，CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79 和CD137。在一些實(shí)施方式中， 所述腫瘤抗原選自：4-1ΒΒ，5T4,AGS-5,AGS-16,血管生成素 2,B7. 1，B7. 2,B7DC，B7H1，B7H2 ，B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原，CTLA4,Cripto,ED-B,ErbBl,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGF L7,EpCAM，EphA2,EphA3,EphB2,FAP，纖連蛋白，葉酸鹽受體，神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,⑶2,糖皮質(zhì) 激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR)，gpl00，gpA33，GPNMB，IC0S，IGFlR，整聯(lián)蛋白αV， 整聯(lián)蛋白〇乂@，1(11?，1^-3，1^18￥，間皮素，(3-1^1'，麗碳酸酐酶1父，1^(：1，1^(：16，粘連 蛋白-4,NKGD2,NOTCH, 0X40, 0X40L,PD-1,PDLl,PSCA,PSMA,RANKL,R0R1,R0R2,SLC44A4,多 配體蛋白聚糖-1，TACI,TAG-72,腱生蛋白，--Μ3,TRAILRl,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEG FR-3和它們的變體。
[0025] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含免疫球蛋白、蛋白質(zhì)、肽、小分子、納米顆粒 或核酸。
[0026] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含抗體或其功能片段。在一些實(shí)施方式中，所 述抗體選自：美羅華（利妥昔單抗）、赫賽?。ㄇ字閱慰梗?、愛必妥（西妥昔單抗）、維克 替比（帕尼單抗）、Arzerra(Ofatumumab)、Benlysta(貝利木單抗）、Yervoy(伊匹單抗）、 Perjeta(帕妥珠單抗）、Tremelimumab、Nivolumab、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、 Lambrolizumab和Blinatumomab0
[0027] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含F(xiàn)ab、Fab'、F(ab'）2、單結(jié)構(gòu)域抗體、T和 Abs二聚物、Fv、scFv、dsFv、ds-scFv、Fd、線性抗體、微抗體、雙體抗體、雙特異性抗體片段、 bibody、tribody、sc-雙體抗體、κ(λ)body、BiTE、DVD-Ig、SIP、SMIP、DART或者含有一個(gè) 或一個(gè)以上⑶R的抗體類似物。
[0028] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含VEGFR的ATWLPPR多肽、血小板反應(yīng)蛋白-1 模擬物、CDCRGDCFCG(環(huán)狀）多肽、SCH221153 片段、NCNGRC(環(huán)狀）多肽、CTTHWGFTLC多 肽、CGNKRTRGC多肽（LyP-I)、奧曲肽、伐普肽、蘭樂肽、C-3940多肽、達(dá)必佳、利普安、諾雷德 或西曲瑞克。
[0029] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含葉酸或其衍生物。
[0030] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（E⑶）或ro-1，CTLA4,BTLA， KIR，HM3,4-1BB，LAG3的可溶形式、全長(zhǎng)的部分表面配體雙調(diào)蛋白、β動(dòng)物纖維素、EGF、肝 配蛋白、印igen、上皮調(diào)節(jié)蛋白、IGF、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、TGF、TRAIL或VEGF。
[0031] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含納米顆粒。
[0032] 在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含適體。
[0033]在一些實(shí)施方式中，所述活化部分包含：(a)單鏈RNA(ssRNA)，優(yōu)選地為0RN02、 0RN06、ssPoly(U)、ssRNA40、ssRNA41、ssRNA-DR或Poly(dT);或者（b)toll樣受體配體 (TLRL)類似物，優(yōu)選地為CL075、CL097、CL264、CL307、Gardiquimod、洛索立賓、咪喹莫特或 瑞喹莫德。
[0034] 在一些實(shí)施方式中，所述連接體選自：肼基團(tuán)，多肽，二硫化物基團(tuán)和硫醚基團(tuán)。
[0035] 在一些實(shí)施方式中，所述連接體為酶可裂解的。在一些實(shí)施方式中，所述連接體不 為酶可裂解的。
[0036] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本文提供 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體。
[0037] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物還包含第二化療劑。在一些實(shí)施方式中，所述 化療劑選自：它莫西芬（tamoxifen),雷洛昔芬（raloxifene),阿那曲唑（anastrozole), 依西美坦（exemestane),來曲唑（letrozole)，imatanib,紫杉醇，環(huán)磷酰胺，洛伐他汀 (Iovastatin) ,minosine,吉西他濱（gemcitabine),阿糖胞苷（cytarabine), 5-氟尿啼 陡，甲氨蝶呤，多西他賽（docetaxel),戈舍瑞林（goserelin),長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，噻氨 酯咕唑（nocodazole),替尼泊苷（teniposide),依托泊苷（etoposide),吉西他濱，埃博 霉素，長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine),喜樹堿，道諾霉素（daunorubicin),放線菌素D,米托蒽 醌，吖啶，阿霉素，表柔比星，或去甲氧基柔紅霉素。
[0038] 另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療需要這種治療的受治者體內(nèi)的疾病病癥的方 法，所述方法包括將藥物組合物給藥于所述受治者，所述藥物組合物包含治療有效量的本 文提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0039] 在一些實(shí)施方式中，所述疾病病癥為腫瘤。在一些實(shí)施方式中，所述疾病病癥包括 異常細(xì)胞增殖。在一些實(shí)施方式中，所述異常細(xì)胞增殖包括癌前病變。在一些實(shí)施方式中， 所述異常增殖的細(xì)胞為癌細(xì)胞。
[0040] 在一些實(shí)施方式中，所述癌癥選自：乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、 子宮內(nèi)膜癌、濾泡性淋巴瘤、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤、多發(fā) 性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎細(xì)胞癌。
[0041] 又一方面，本發(fā)明提供一種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0042]TM-Ln-AM(I)，
[0043] 其中，TM為靶向部分，AM為活化部分，Ln為連接體，η為選自0和1的整數(shù)，條件 是，當(dāng)TM包含抗體時(shí)，AM不包含CpG寡核苷酸或治療劑。
[0044] 在一些實(shí)施方式中，所述活化部分包含TLR配體、Nod樣受體配體、RIG樣受體配 體、CLR配體、⑶S配體或炎性體誘導(dǎo)物。
[0045] 在一些實(shí)施方式中，所述活化部分包含一種或一種以上選自以下的TLR(toll樣 受體配體，TLRL)的配體：TLR2,TLR3,TLR4,TLR5,TLR7,TLR8,TLR7/TLR8,TLR9,和TLR10。
[0046] 在一些實(shí)施方式中，所述活化部分包含：
[0047] (i)TLR2的配體，其選自：(a)熱殺死的細(xì)菌產(chǎn)物，優(yōu)選地為HKAL，HKEB，HKHP，HKLM ，HKLP,HKLR,HKMF,HKPA,HKPG,或HKSA,HKSP，和（b)細(xì)胞壁成分產(chǎn)物，優(yōu)選地為L(zhǎng)AM,LM,LP 5, LTA,LTA,PGN,FSL,Pam2CSK4,Pam3CSK4,或酵母聚糖；
[0048] (ii)TLR3 的配體，其選自：Poly(I:C)和Poly(A=U);
[0049] (iii)TLR4 的配體，其選自：LPS和MPLA;
[0050] (iv)TLR5的配體，其選自：FLA和鞭毛蛋白；
[0051] (V)TLR7/8的配體，其選自：(《冊(cè)2，(《冊(cè)6,88?〇17卬)，881?隱40,881?隱41，881?隱-DR,Poly(dT)，CL075,CL097,CL264,CL307,Gardiquimod,洛索立賓，咪喹莫特，和瑞喹莫 德；
[0052] (vi)TLR9 的配體，其選自：0DN1585, 0DN1668, 0DN1826, 0DN2006, 0DN2007, 0DN221 6, 0DN2336, 0DN2395,和ODNM362 ;
[0053] (Vii)TLRlO的配體；
[0054] (viii)核苷酸-寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD)樣配體，其選自：NODl激動(dòng)劑 (C12-iE-DAP，iE-DAP，Tri-DAP)、N0D2 激動(dòng)劑（L18-MDP，MDP，M-TriLYS,M-TriLYS-D-ASN, 莫拉丁酯（Murabutide),N-羥乙酰基-MDP)和N0D1/N0D2 激動(dòng)劑（M-TriDAP,PGN);
[0055] (ix) -個(gè)或一個(gè)以上RIG-I樣受體（RLR)的配體，其選自：5'ppp-dsRNA，Poly(dA
[0056] (X) -個(gè)或一個(gè)以上C型植物凝集素受體（CLR)的配體，其選自：凝膠多糖AL, HKCA，HKSC，WGP，酵母聚糖和海藻糖-6, 6-二山崳酸鹽；
[0057] (xi) -個(gè)或一個(gè)以上細(xì)胞溶質(zhì)DNA傳感器（⑶S)的配體，其選自：c-GMP，c-G-AMP ，c-G-GMP，c-A-AMP，c-di-AMP，c-di-MP，c-di-GMP，c-di-UMP，HSV-60,ISD，pCpG，Poly(dA: dT)，Poly(dG:dC)，Poly(dA),和VACV-70 ;或
[0058] (xii)炎性體誘導(dǎo)物，其選自：(a)NLRP3炎性體蛋白質(zhì)復(fù)合物，優(yōu)選地為明鞏晶 體，ATP,CPF1D晶體，Hermozoin，MSU晶體，納米Si02,尼日利亞菌素（Nigericin)，以及（b) AM2炎性體蛋白質(zhì)復(fù)合物，優(yōu)選地為Poly(dA:dT)。
[0059] 在一些實(shí)施方式中，所述活化部分包含頂02134、頂0205、MGN-1703、MGN-1704、 Agatolimod、SD-101、QAX-935、DIMS0150、PollinexQuattro、0M-174、Eritoran、TAK-242、 NI-0101、I型干擾素、II型干擾素、III型干擾素、IL-12、IL-23、IL-18、IL-7 或IL-15。
[0060] 通討引用的合并
[0061] 說明書中提到的所有公開出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^引用并入本文，如同 具體地且單獨(dú)地說明通過引用將每個(gè)單獨(dú)的公開出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)并入本文一樣。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0062] 本發(fā)明的新特點(diǎn)在所附的權(quán)利要求書中具體說明。通過參考后面列舉的對(duì)示例性 的實(shí)施方式的詳細(xì)描述可更好地對(duì)本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)加以理解，其中，使用了本發(fā)明的 原理，并且具有如下附圖：
[0063] 圖1表示偶聯(lián)的化合物的特性。如通過FACS分析所確定的，將曲妥珠單抗 MC-VC-瑞喹莫德和曲妥珠單抗-瑞喹莫德偶聯(lián)物與表達(dá)Her2的L細(xì)胞的結(jié)合與未偶聯(lián)的 曲妥珠單抗（作為參比）、對(duì)照人IgG和不相關(guān)人IgGl抗體比較。
[0064] 圖2表示曲妥珠單抗、曲妥珠單抗MC-vc-TLRL和曲妥珠單抗MC-TLRL偶聯(lián)物的體 外抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC)分析。PBMC(效應(yīng)細(xì)胞）與SKBR3細(xì)胞（靶細(xì)胞）一同加至 含有不同濃度的對(duì)照人IgGl、曲妥珠單抗或曲妥珠單抗MC-vc-TLRL和曲妥珠單抗MC-TLRL 偶聯(lián)物的96孔平板（靶標(biāo)/效應(yīng)物比例為1/60)中持續(xù)17小時(shí)。所有實(shí)驗(yàn)一式兩份進(jìn)行。 分析基于陰性SKBR3群測(cè)定。用LDH對(duì)死細(xì)胞進(jìn)行染色。
[0065] 圖3A表示富集前后的DC百分?jǐn)?shù)。上部的兩個(gè)圖中的數(shù)字表示譜系消減前后 總細(xì)胞中的DC(HLA-DR+Lin_)百分?jǐn)?shù)。下部圖中的數(shù)字表示譜系消減前后總DC中的 mDC(CDllC+CD123_)和pDC(CD123+CDllC_)的百分?jǐn)?shù)。圖3B至圖3D表示純化的人DC的 細(xì)胞因子產(chǎn)量分析。純化的人DC被接種在96孔平板中并且與異基因的未處理的（培養(yǎng) 基）或處理的不同濃度的TLRL或曲妥珠單抗MC-vc-TLRL和曲妥珠單抗MC-TLRL在37°C 下的孵育箱中直接培養(yǎng)20小時(shí)至22小時(shí)。在另一實(shí)驗(yàn)中，提供濃度逐漸增加的西妥昔單 抗MC-vc-TLRL和西妥昔單抗MC-TLRL與人DC-同處理。收集上清液，通過ELISA分析人 IFN-a，IL-6,IL-12 (p70)和TNF-α。數(shù)據(jù)表示為一式三份的培養(yǎng)物的平均值土SD并且數(shù) 據(jù)代表來自三個(gè)健康供體中的兩個(gè)的獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。
[0066] 圖4Α至圖4C表示I3DX胃腫瘤模型中曲妥珠單抗MC-vc-TLRL和曲妥珠單抗 MC-TLRL的治療效果。皮下帶有來源于患者的胃腫瘤的6至8周齡的雌性BALB/c裸鼠（nu/ nu)通過靜脈注射10mg/kg曲妥珠單抗MC-vc-TLRL,曲妥珠單抗MC-TLRL或未偶聯(lián)的曲妥 珠單抗或鹽水進(jìn)行治療（每組12只小鼠）。每周進(jìn)行治療持續(xù)45天的周期。當(dāng)腫瘤達(dá)到 平均尺寸為170mm3時(shí)開始治療。圖4A:數(shù)據(jù)表示平均腫瘤體積（平均值土SD)。當(dāng)腫瘤達(dá) 到尺寸為2000mm3時(shí)腫瘤生長(zhǎng)曲線停止。圖4B:治療過程中和治療后小鼠體重的變化。沒 有觀察到可檢測(cè)的失重。圖4C:治療組和對(duì)照組的存活曲線；接受曲妥珠單抗MC-vc-TLRL 或未偶聯(lián)的曲妥珠單抗的小鼠的壽命大幅度延長(zhǎng)。
[0067] 圖5A至圖5B表示裸鼠/H1650人肺癌模型中西妥昔單抗MC-vc-TLRL的療效。皮 下帶有H1650肺癌細(xì)胞的6至8周齡雌性BALB/c裸鼠（nu/nu)通過靜脈注射10mg/kg西 妥昔單抗MC-vc-TLRL或未偶聯(lián)的西妥昔單抗或鹽水進(jìn)行治療（每組12只小鼠）。每周進(jìn) 行治療持續(xù)45天的周期。當(dāng)腫瘤達(dá)到平均尺寸為170mm3時(shí)開始治療。數(shù)據(jù)表示平均腫瘤 體積（平均值土SD)。當(dāng)腫瘤達(dá)到尺寸為2000mm3時(shí)腫瘤生長(zhǎng)曲線停止。圖5A:人肺癌模 型中西妥昔單抗MC-vc-TLRL的療效。圖5B:治療過程中和治療后小鼠體重的變化。沒有 觀察到可檢測(cè)的失重。
【具體實(shí)施方式】
[0068] 本發(fā)明的許多方面參考用于舉例說明的示例性應(yīng)用在下面進(jìn)行描述。應(yīng)當(dāng)理解的 是，列舉出許多具體的細(xì)節(jié)、關(guān)系以及方法來全面理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 可容易地意識(shí)到本發(fā)明可不按照具體細(xì)節(jié)中的一種或一種以上來實(shí)施或者可以其他方法 來實(shí)施。本發(fā)明不受舉例說明的操作順序或事件的限制，因?yàn)?，一些操作可以不同的順序進(jìn) 行和/或可同時(shí)與其他操作或事件一同進(jìn)行。
[0069] 進(jìn)一步地，不是所有舉例說明的操作或事件都需要根據(jù)本發(fā)明的方法來實(shí)施。
[0070] 本文使用的術(shù)語是僅僅是為了說明【具體實(shí)施方式】，而無意限定本發(fā)明。除非另 有明確說明，如本文使用的不指明具體數(shù)目的冠詞（"a"，"an"和"the"）意在包括復(fù)數(shù) 形式。此外，在【具體實(shí)施方式】部分和/或權(quán)利要求中使用的術(shù)語"包括（"including"， "include"）、具有（"having"，"has"，"with"）或其變體意在包括與術(shù)語"包含 (comprising) "類似的方式。
[0071] 術(shù)語"約"或"大約"是指由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測(cè)定的特定值在可接受的誤差范 圍內(nèi)，該誤差范圍部分取決于該值如何測(cè)量或確定，即，測(cè)量系統(tǒng)的限制。例如，"約"可意 味著在本領(lǐng)域中每一操作在1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)或超過一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差?？蛇x地，"約"可意 味著高達(dá)給定值的20 %的范圍，優(yōu)選地高達(dá)給定值的10%的范圍，更優(yōu)選地高達(dá)給定值的 5%的范圍并且更優(yōu)選地高達(dá)給定值的1 %的范圍。可選地，尤其對(duì)于生物系統(tǒng)或過程而言， 該術(shù)語可意味著在某個(gè)值的某個(gè)數(shù)量級(jí)范圍內(nèi)，優(yōu)選地在某個(gè)值的5倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地 在某個(gè)值的2倍范圍內(nèi)。在本申請(qǐng)和權(quán)利要求書中描述特定值的條件下，除非另有說明，應(yīng) 當(dāng)假定術(shù)語"約"意味著在特定值的可接受的誤差范圍內(nèi)。
[0072] I.定義和縮寫
[0073] 除非另有說明，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語通常具有與本發(fā)明所屬技術(shù) 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。總體而言，本文使用的命名系統(tǒng)和細(xì)胞 培養(yǎng)、分子遺傳學(xué)、有機(jī)化學(xué)和核酸化學(xué)以及雜交中的實(shí)驗(yàn)操作是本領(lǐng)域熟知的且普遍使 用的那些命名系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)操作。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用于核酸和肽的合成。所述技術(shù)和操作通常根據(jù) 本領(lǐng)域的常規(guī)方法和各種不同的常規(guī)參考文獻(xiàn)進(jìn)行，本領(lǐng)域的常規(guī)方法和各種不同的常規(guī) 參考文獻(xiàn)在本文中提供。本文使用的命名系統(tǒng)和下面描述的分析化學(xué)和有機(jī)合成中的實(shí)驗(yàn) 操作是本領(lǐng)域熟知的且普遍使用的命名系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)操作。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)或其改良用于化學(xué)合成 和化學(xué)分析。
[0074] 除非另有說明，術(shù)語"烷基"其自身或作為另一取代基的一部分是指含有指定數(shù)目 的碳原子（即，C1-Cltl是指1至10個(gè)碳原子）的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴自由基或者其組合，所 述直鏈或支鏈或環(huán)狀烴自由基或者其組合可為完全飽和的、單不飽和的或多不飽和的并且 可包括二價(jià)和多價(jià)自由基。飽和的烴自由基的實(shí)例包括但不限于如下基團(tuán)，例如，甲基、乙 基、η-丙基、異丙基、η-丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、（環(huán)己基）甲基、環(huán)丙基甲基、 其同系物或異構(gòu)體，例如，η-戊基、η-己基、η-庚基、η-辛基等等。不飽和烷基為具有一個(gè) 或一個(gè)以上雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的實(shí)例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆 基、異戊烯基、2- ( 丁二烯基）、2, 4-戊二烯基、3- (1，4-戊二烯基）、乙塊基、1-丙塊基和 3_丙炔基、3-丁炔基以及高級(jí)同系物和異構(gòu)體。除非另有說明，術(shù)語"烷基"還意在包括下 面更加詳細(xì)定義的那些烷基衍生物，例如，"雜烷基"。限定為烴基的烷基基團(tuán)被稱為"均烷 基（homoalkyl)"。
[0075] 術(shù)語"亞烷基"其自身或作為另一取代基的一部分是指從烷烴衍生得到的二價(jià)自 由基，例如，但不限于：-ch2ch2ch2ch2-，并且還包括下面如"雜亞烷基"所描述的那些基團(tuán)。 通常，烷基（或亞烷基）基團(tuán)可具有1至24個(gè)碳原子，本發(fā)明中優(yōu)選地為具有10個(gè)或更少 的碳原子的那些基團(tuán)。"低級(jí)烷基"或"低級(jí)亞烷基"是較短鏈烷基或亞烷基基團(tuán)，通常具有 8個(gè)或更少的碳原子。
[0076] 術(shù)語"燒氧基"、"燒基氣基"和"燒硫基"（或硫代燒氧基）以其常規(guī)含義使用，并 且分別是指通過氧原子、氨基基團(tuán)或硫原子與分子的剩余部分連接的那些烷基基團(tuán)。
[0077] 除非另有說明，術(shù)語"雜烷基"其自身或與另一術(shù)語結(jié)合是指由規(guī)定數(shù)目的碳原子 和至少一個(gè)選自0、N、Si和S的雜原子構(gòu)成的、穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴自由基或者其 組合，并且，其中，氮和硫原子可被任選地氧化并且氮雜原子可被任選地季銨化。雜原子〇、 N和S以及Si可位于雜烷基的任何內(nèi)部位置或者位于烷基與分子的剩余部分連接的位置。 實(shí)例包括但不限于：-CH2-CH2-〇-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 ,-Ch2-CH2j-S(O)-CH3j-CH2-CH2-S(O)2-CH3j-CH=CH-O-CH3l-Si(CH3)3l-CH2-CH=N-OCH3, 和-CH=CH-N(CH3) -CH3。最多兩個(gè)雜原子可以連續(xù)，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3) 3。 類似地，術(shù)語"雜亞烷基"其自身或作為另一取代基的一部分是指從雜烷基衍生得到的二價(jià) 自由基，例如但不限于：-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對(duì)于雜亞烷基基 團(tuán)而言，雜原子還可占據(jù)鏈端中的一個(gè)末端或者鏈端的兩個(gè)末端（例如，亞烷基氧、亞烷基 二氧、亞烷基氨基、亞烷基二氨基，等等）。而且，對(duì)于亞烷基和雜亞烷基的連接基團(tuán)而言， 所寫的連接基團(tuán)的分子式中的方向并不暗示連接基團(tuán)的方向。例如，分子式-c(o)2r' -代 表-C(0)2R' -和-R'C(0)2-。
[0078] -般而言，"酰基取代基"也選自上面列舉的基團(tuán)。如本文使用的術(shù)語"酰基取代 基"是指連接至本發(fā)明的化合物的多環(huán)核心的基團(tuán)且該基團(tuán)滿足直接或間接地連接至本發(fā) 明的化合物的多環(huán)核心的羰基碳的化合價(jià)。
[0079] 除非另有說明，術(shù)語"環(huán)烷基"和"雜環(huán)烷基"其自身或者與其他術(shù)語的組合分別 表示"烷基"和"雜烷基"的環(huán)狀形式。此外，對(duì)于雜環(huán)烷基而言，雜原子可占據(jù)雜環(huán)與分子 的剩余部分連接的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于：環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán) 己烯基、環(huán)庚基，等等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于：1_ (1，2, 5, 6-四氫吡啶基）、1_哌啶 基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻 吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基，等等。
[0080] 除非另有說明，術(shù)語"鹵代"或"鹵素"其自身或作為另一取代基的一部分是指氟、 氯、溴或碘原子。此外，諸如"鹵代烷基"之類的術(shù)語意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例 如，術(shù)語"鹵代（C1-C4)烷基"意在包括但不限于：三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基、4-氯代丁基、 3_漠代丙基，等等。
[0081] 除非另有說明，術(shù)語"芳基"是指多不飽和的芳香族烴取代基，其可為單環(huán)或多環(huán) (優(yōu)選地為1個(gè)環(huán)至3個(gè)環(huán)），其可稠合在一起或共價(jià)連接。術(shù)語"雜芳基"是指含有1個(gè) 至4個(gè)選自N、0和S的雜原子的芳基（或環(huán)），其中，氮和硫原子被任選地氧化，并且氮原 子被任選地季銨化。雜芳基基團(tuán)可通過雜原子連接至分子的剩余部分。芳基和雜芳基的非 限定性的實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、 3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋 喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并 噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1 -異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔 啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和雜芳基環(huán)系統(tǒng)的每一個(gè)的取代基選自下述可接受 的取代基基團(tuán)。
[0082] 為了簡(jiǎn)潔起見，當(dāng)與其他術(shù)語（例如，芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基）組合使用時(shí)， 術(shù)語"芳基"包括上述芳基和雜芳基環(huán)。因此，術(shù)語"芳基烷基"意在包括其中芳基連接至 燒基的那些自由基（例如，節(jié)基、苯乙基、批陡甲基，等等），所述燒基包括碳原子（例如，亞 甲基）被例如氧原子取代的那些烷基（例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧甲基、3-(1-萘基氧） 丙基7等等）°
[0083] 上述術(shù)語（例如"烷基"、"雜烷基"、"芳基"和"雜芳基"）的每一個(gè)包括所指定的 自由基的取代形式和未取代形式這兩者。每種類型的自由基的優(yōu)選的取代基在下文提供。
[0084] 燒基和雜燒基自由基（包括通常稱為亞燒基、稀基、雜亞燒基、雜稀基、塊基、環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán)）的取代基通常分別被稱為"烷基取代 基"和"雜烷基取代基"，并且它們可為選自下列基團(tuán)的多種基團(tuán)中的一種或一種以上， 所述基團(tuán)選自但不限于下列基團(tuán)：-〇R'，=〇, =NR'，=N-〇R'，-NR'R"，-SR'，_鹵 素，-SiR，R"R"，，-OC(0)R，，-C(0)R，，H：02R，，-C0NR，R"，-OC(0)NR，R"，-NR"C(0) R，，-NR，-C(0)NR"R"，，-NR"C(0) 2R，，-NR-C(NR，R"R，，，）=NR""，-NR-C(NR，R"）= NR'"，-S(0)R'，-S(0)2R'，-S(0)2NR'R"，-NRS02R'，-CN和-NO2，數(shù)量為 0 至（2m，+1)，其 中，m'為該自由基的碳原子總數(shù)。R'，R"，R"'和R""優(yōu)選地分別獨(dú)立地指氫、取代或未取 代的雜烷基、取代或未取代的芳基（例如，1至3個(gè)鹵素取代的芳基），取代或未取代的烷 基、烷氧基或硫代烷氧基，或者芳基烷基基團(tuán)。例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個(gè)以上R基 團(tuán)時(shí)，R基團(tuán)中的每一個(gè)獨(dú)立地選自各R'，R"，R"'和R""基團(tuán)（當(dāng)存在這些基團(tuán)中的一個(gè) 以上時(shí)）。當(dāng)R'和R"連接至相同的氮原子時(shí)，它們可與氮原子結(jié)合形成5元環(huán)、6元環(huán)或7 元環(huán)。例如，-NR'R"意在包括但不限于：1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通過以上對(duì)取代基的 討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解的是，術(shù)語"烷基"意在包括如下基團(tuán)：該基團(tuán)包括連接至除了 氫基團(tuán)以外的基團(tuán)的碳原子，例如肩代烷基（例如，-CF3和-CH2CF3)和?；ɡ?，-C(O) CH3,-C(0)CF3,-C(0)CH2OCH3,等等）。
[0085] 類似于對(duì)于烷基自由基的取代基的描述，芳基取代基和雜芳基取代基通常被分別 稱為"芳基取代基"和"雜芳基取代基"，并且為不同的，選自例如，鹵素，-OR'，= 0, =NR'， =N-OR，，-NR，R"，-SR，，-鹵素，-SiR，R，'R，'，，-OC(0)R，，-C(0)R，，-C02R，，-C0NR，R"，-OC(0) NR'R"，-NR"C(O)R'，-NR' -C(O)NR"R"'，-NR"C(O)2R'，-NR-C(NR，R"）=NR'"，-S(0)R'， -S(0) 2R'，-S(0) 2NR'R", -NRS02R'，-CN和-NO2, -R'，-N3,-CH(Ph) 2，氟代（C「C4)烷氧基，和 氟代（C1-C4)烷基，數(shù)量為0至芳香族環(huán)系統(tǒng)上開放的化合價(jià)的總數(shù)，并且其中R'，R"，R"' 和R""優(yōu)選地獨(dú)立地選自：氫、（C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基和雜芳基，（未取代的 芳基P(C1-C4)烷基以及（未取代的芳基）氧-(C1-C4)烷基。例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含 一個(gè)以上R基團(tuán)時(shí)，R基團(tuán)中的每一個(gè)獨(dú)立地選自各R'，R"，R"'和R""基團(tuán)（當(dāng)存在這些 基團(tuán)中的一個(gè)以上時(shí)）。
[0086] 芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的芳基取代基中的兩個(gè)可任選地被通 式-T-C(0) - (CRR'）q-u-的取代基取代，其中，T和U獨(dú)立地為-NR-，-0-，-CRR' -或單個(gè)化 學(xué)鍵，并且q為〇至3的整數(shù)?？蛇x地，芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個(gè) 可任選地被通式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中，A和B獨(dú)立地為-CRR'-，-0-，-NR-，-S -，-S(0)-，-S(0)2_，-S(0) 2NR'-或單個(gè)化學(xué)鍵，并且r為1至4的整數(shù)。由此形成的新環(huán)中 的單個(gè)化學(xué)鍵中的一個(gè)可被雙鍵任選地取代?？蛇x地，芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的 取代基中的兩個(gè)可任選地被通式-(CRR'）s-X_(CR"R'"）d-的取代基取代，其中，s和d獨(dú) 立地為 0 至 3 的整數(shù)，并且X為-0-，-NR' -，-S-，-S(0) -，-S(0) 2_，或-S(0) 2NR' _。取代 基R，R'，R"和R"'優(yōu)選地獨(dú)立地選自氫或者取代或未取代的（C1-C6)烷基。
[0087] 如本文使用的術(shù)語"雜原子"包括氧（0)、氮（N)、硫（S)、磷（P)和硅（Si)。
[0088] II.組合物
[0089] -方面，本發(fā)明提供一種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0090]TM-Ln-AM (I)，
[0091] 其中，TM為靶向部分，AM為能夠活化人樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞或者它們的 組合的活化部分，Ln為連接體，η為選自0和1的整數(shù)。
[0092] 另一方面，本發(fā)明提供一種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0093]TM-Ln-AM (I)，
[0094] 其中，TM為靶向部分，AM為能夠特異性結(jié)合人TLR7和/或人TLR8的活化部分， Ln為連接體，η為選自0和1的整數(shù)。
[0095] 又一方面，本發(fā)明提供一種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0096]TM-Ln-AM (I)，
[0097] 其中，TM為靶向部分，AM為活化部分，Ln為連接體，η為選自0和1的整數(shù)，條件 是當(dāng)TM包含抗體時(shí)，AM不包含CpG寡核苷酸或治療劑。
[0098] A.靶向部分
[0099] 總體而言，本發(fā)明的化合物包含靶向部分。
[0100] 本文中的"靶向部分（TM) "或"靶向劑"是指特異性地或選擇性地與目標(biāo)分子、細(xì) 胞、顆粒、組織或聚集體結(jié)合的分子、復(fù)合物或聚集體，所述目標(biāo)分子、細(xì)胞、顆粒、組織或聚 集體通常稱為"靶標(biāo)"或"標(biāo)記物"并且本文將進(jìn)一步詳細(xì)討論這些目標(biāo)分子、細(xì)胞、顆粒、 組織或聚集體。
[0101] 在一些實(shí)施方式中，靶向部分包含免疫球蛋白、蛋白質(zhì)、肽、小分子、納米顆?；蚝?酸。
[0102] 諸如抗體（例如，嵌合抗體、人源化抗體和人抗體）、受體的配體、植物凝集素和糖 類以及一些酶的底物之類的示例性的靶向劑在本領(lǐng)域中被識(shí)別并且不受限制地用于實(shí)施 本發(fā)明。其他靶向劑包括一類如下化合物：該化合物不包括特異性分子識(shí)別基序，該化合物 包括將分子量加至活化部分的納米顆粒、諸如聚（乙二醇）之類的大分子、多糖，以及聚氨 基酸。額外的分子量影響活化部分的藥代動(dòng)力學(xué)，例如血清半衰期。
[0103] 在一些實(shí)施方式中，靶向部分為抗體，抗體片段，雙特異性抗體或其他基于抗體的 分子或化合物。然而，靶向部分的其他實(shí)例為本領(lǐng)域已知的并且可使用靶向部分的其他實(shí) 例，例如，適體、avimer、受體結(jié)合配體、核酸、生物素-親和素結(jié)合對(duì)、結(jié)合肽或蛋白質(zhì)，等 等。術(shù)語"靶向部分"和"結(jié)合部分"在本文中同義使用。
[0104] IEfe
[0105] 本文中的"靶標(biāo)"或"標(biāo)記物"是指能夠特異性結(jié)合特定的靶向部分的任何實(shí)體。 在一些實(shí)施方式中，靶標(biāo)與一個(gè)或一個(gè)以上特定細(xì)胞或組織類型特別相關(guān)。在一些實(shí)施方 式中，祀標(biāo)與一種或一種以上特定疾病狀態(tài)特別相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，祀標(biāo)與一種或一 種以上特定發(fā)育階段特別相關(guān)。例如，細(xì)胞類型特異性標(biāo)記物在該細(xì)胞類型中的表達(dá)水平 通常比在參比細(xì)胞群中的表達(dá)水平高至少兩倍。在一些實(shí)施方式中，細(xì)胞類型特異性標(biāo)記 物的水平比在參比群中的平均表達(dá)高至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、 至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或者至少1，000倍。細(xì)胞類型特異 性標(biāo)記物的檢測(cè)或測(cè)量可將一種目標(biāo)細(xì)胞類型或多種目標(biāo)細(xì)胞類型與許多其他細(xì)胞類型、 大多數(shù)其他細(xì)胞類型或所有其他細(xì)胞類型區(qū)分開。在一些實(shí)施方式中，靶標(biāo)可包含本文所 描述的蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)和/或核酸。
[0106] 如果一種物質(zhì)與核酸的靶向部分特異性結(jié)合，那么該物質(zhì)可被認(rèn)為是為了本文所 述的目的而"被靶向的"。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分在嚴(yán)格條件下與靶標(biāo)特異性結(jié) 合。如果靶向部分與靶標(biāo)特異性結(jié)合，那么含有靶向部分的本發(fā)明的復(fù)合物或化合物被認(rèn) 為是"被靶向的"，從而將整個(gè)復(fù)合物或化合物組合物遞送至特定的器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞 外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)腔室。
[0107] 在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含靶向部分，所述靶向部分特異性結(jié) 合與器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)腔室有關(guān)的一個(gè)或一個(gè)以上靶標(biāo)（例 如，抗原）。在一些實(shí)施方式中，化合物包含靶向部分，所述靶向部分特異性結(jié)合與特定器官 或器官系統(tǒng)有關(guān)的靶標(biāo)。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含核靶向部分，該核靶 向部分特異性結(jié)合一個(gè)或一個(gè)以上細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)（例如，細(xì)胞器、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)）。在一些實(shí) 施方式中，化合物包含靶向部分，所述靶向部分特異性結(jié)合與病態(tài)的器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞 外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)腔室有關(guān)的靶標(biāo)。在一些實(shí)施方式中，化合物包含靶向部分，所述 靶向部分特異性結(jié)合與特定細(xì)胞類型（例如，內(nèi)皮細(xì)胞、癌細(xì)胞、惡性癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì) 胞，等等）有關(guān)的祀標(biāo)。
[0108] 在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含靶向部分，所述靶向部分與對(duì)一種 或一種以上特定組織類型（例如，肝臟組織和前列腺組織）具有特異性的靶標(biāo)結(jié)合。在一些 實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含靶向部分，所述靶向部分與對(duì)一種或一種以上特定 細(xì)胞類型（例如，T細(xì)胞和B細(xì)胞）具有特異性的靶標(biāo)結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā) 明的化合物包含靶向部分，所述靶向部分與對(duì)一種或一種以上特定疾病狀態(tài)（例如，腫瘤 細(xì)胞和健康細(xì)胞）具有特異性的靶標(biāo)結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含 靶向部分，所述靶向部分與對(duì)一種或一種以上特定發(fā)育階段（例如，干細(xì)胞和分化的細(xì)胞） 具有特異性的靶標(biāo)結(jié)合。
[0109] 在一些實(shí)施方式中，靶標(biāo)可為標(biāo)記物，所述標(biāo)記物僅僅或主要與一種或幾種細(xì)胞 類型、一種或幾種疾病和/或一種或幾種發(fā)育階段有關(guān)。細(xì)胞類型特異性標(biāo)記物在該細(xì)胞 類型中的表達(dá)水平通常比在參比細(xì)胞群中的表達(dá)水平高至少兩倍，例如，所述參比細(xì)胞群 可由含有幾乎等量的來自多種（例如，5-10種，或者更多）不同的組織或器官的細(xì)胞的混 合物構(gòu)成。在一些實(shí)施方式中，細(xì)胞類型特異性標(biāo)記物的表達(dá)水平比在參比群中的平均表 達(dá)水平高至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10 倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。細(xì)胞類型特異性標(biāo)記物的檢測(cè)和測(cè)量可將一種 目標(biāo)細(xì)胞類型或多種目標(biāo)細(xì)胞類型與許多其他細(xì)胞類型、大多數(shù)其他細(xì)胞類型或所有其他 細(xì)胞類型區(qū)分開。
[0110] 在一些實(shí)施方式中，靶標(biāo)包含蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)和/或核酸。在一些實(shí)施 方式中，靶標(biāo)包含蛋白質(zhì)和/或其特征部分，例如，腫瘤標(biāo)記物、整聯(lián)蛋白、細(xì)胞表面受體、 跨膜蛋白、細(xì)胞間蛋白、離子通道、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶、抗體、嵌合蛋白、糖蛋白，等等。在一些實(shí) 施方式中，靶標(biāo)包含碳水化合物和/或其特征部分，例如，糖蛋白，糖（例如，單糖、二糖、多 糖）、多糖包被（即，大多數(shù)真核細(xì)胞的外表面上富集碳水化合物的外周區(qū)域），等等。在 一些實(shí)施方式中，靶標(biāo)包含脂質(zhì)和/或其特征部分，例如，油、脂肪酸、甘油酯、激素、類固醇 (例如，膽固醇、膽汁酸）、維生素（例如，維生素E)、磷脂、神經(jīng)鞘脂、脂蛋白，等等。在一些 實(shí)施方式中，靶標(biāo)包含核酸和/或其特征部分，例如，DNA核酸、RNA核酸、修飾的DNA核酸、 修飾的RNA核酸、包括DNA、RNA、修飾的DNA和修飾的RNA的任何組合在內(nèi)的核酸。
[0111] 本領(lǐng)域已知多種標(biāo)記物。典型的標(biāo)記物包括細(xì)胞表面蛋白質(zhì)，例如，受體。示例性 的受體包括但不限于：轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、LDL受體、生長(zhǎng)因子受體（例如，表皮生長(zhǎng)因子受體家 族成員（例如，EGFR、Her2、Her3、Her4))或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體、細(xì)胞粘 附分子、整聯(lián)蛋白、選擇素和⑶分子。所述標(biāo)記物可為僅僅存在于或大量存在于惡性腫瘤 細(xì)胞上的分子，例如，腫瘤抗原。
[0112] 腫瘤抗原
[0113] 在一些實(shí)施方式中，靶向部分能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞或相對(duì)于非腫瘤細(xì)胞優(yōu)先 結(jié)合腫瘤細(xì)胞。
[0114] 靶向部分與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合可使用本領(lǐng)域已知的檢測(cè)方法來測(cè)量。
[0115] 在一些實(shí)施方式中，腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞、肉瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞或中 樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥細(xì)胞。
[0116] 在一些實(shí)施方式中，靶向部分能夠特異性結(jié)合腫瘤抗原或者相對(duì)于非腫瘤抗原優(yōu) 先結(jié)合腫瘤抗原。
[0117] 本文中的"特異性結(jié)合"或"優(yōu)先結(jié)合"是指在兩個(gè)結(jié)合搭檔之間（例如，在靶向部 分及其結(jié)合搭檔之間）的結(jié)合對(duì)兩個(gè)結(jié)合搭檔具有選擇性并且可從不想要的或非特異性 相互作用中區(qū)分出來。例如，抗原結(jié)合部分結(jié)合特異性抗原決定簇的能力可通過酶聯(lián)免疫 吸附分析法（ELISA)或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)（例如，表面等離子共振技術(shù)（在 BIAcore儀器上分析）（Liljeblad等人，GlycoJ17,323-329(2000))和傳統(tǒng)的結(jié)合分析 (Heeley，EndocrRes28,217-229(2002)))測(cè)量。術(shù)語"抗-[抗原]抗體"和"與[抗原] 結(jié)合的抗體"是指能夠通過足夠的親合力結(jié)合各自的抗原的抗體，這樣，所述抗體用作靶向 抗原的診斷劑和/或治療劑。在一些實(shí)施方式中，抗-[抗原]抗體結(jié)合不相關(guān)的蛋白質(zhì)的 程度小于所測(cè)量（例如，通過放射性免疫分析（RIA))的抗體抗原結(jié)合程度的約10%。在一 些實(shí)施方式中，結(jié)合[抗原]的抗體的解離常數(shù)（KD)小于ΙμΜ、小于ΙΟΟηΜ、小于ΙΟηΜ、小 于InM、小于0.InM、小于0.OlnM或小于0.OOlnM(例如，KT8M或更小，例如，KT8M至KT13M, 例如，KT9M至I(T13M)。應(yīng)當(dāng)理解的是，上述定義還可應(yīng)用于與抗原結(jié)合的抗原結(jié)合部分。
[0118] 在一些特定的實(shí)施方式中，靶標(biāo)為腫瘤標(biāo)記物。在一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)記物為 存在于腫瘤中的抗原，所述抗原不存在于正常器官、組織和/或細(xì)胞中。在一些實(shí)施方式 中，腫瘤標(biāo)記物為抗原，所述抗原在腫瘤中比在正常器官、組織和/或細(xì)胞中更加普遍。在 一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)記物為抗原，所述抗原在惡性癌癥細(xì)胞中比在正常細(xì)胞中更加普 遍。
[0119] 本文中的"腫瘤抗原"是指腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生的抗原性物質(zhì)，即，該物質(zhì)觸發(fā)宿主體 內(nèi)的免疫反應(yīng)。體內(nèi)的正常蛋白質(zhì)由于自體耐受而不是抗原性的，所述自體耐受為如下過 程：在該過程中，自身反應(yīng)性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)和產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞在 初級(jí)淋巴組織（BM)中被"中心性地"剔除并在次級(jí)淋巴組織（產(chǎn)生T細(xì)胞的大多數(shù)胸腺和 產(chǎn)生B細(xì)胞的脾/淋巴結(jié)）中被"外周性地"剔除。因此，未暴露于免疫系統(tǒng)的任何蛋白質(zhì) 觸發(fā)免疫反應(yīng)。這可包括與免疫系統(tǒng)完全隔絕的正常蛋白質(zhì)、以極少的量正常生成的蛋白 質(zhì)、僅僅在某些發(fā)育階段正常生成的蛋白質(zhì)或者結(jié)構(gòu)由于突變而發(fā)生改變的蛋白質(zhì)。
[0120] 在一些實(shí)施方式中，相對(duì)于在正常組織和/或細(xì)胞中的表達(dá)，靶標(biāo)優(yōu)先在腫瘤組 織和/或細(xì)胞中表達(dá)。
[0121] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，標(biāo)記物為腫瘤標(biāo)記物。所述標(biāo)記物可為多肽，所 述多肽在分裂的細(xì)胞中的表達(dá)水平比在未分裂的細(xì)胞中的表達(dá)水平高。例如，Her-2/ neu(也稱為ErbB-2)為EGF受體家族成員并在與乳腺癌相關(guān)的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。另 一實(shí)例為稱為F3的肽，該肽為用于將納米顆粒引向核仁蛋白的合適的靶向劑（Porkka etal. ,2002,Proc.Natl.Acad.Sci.，USA, 99:7444;andChristian等人，2003,J.Cell Biol.，163:871)。包含納米顆粒和AlO適體（與PSM特異性結(jié)合）的靶向顆粒表現(xiàn)出能 夠特異性且有效地將多西他賽遞送至前列腺癌腫瘤。
[0122] 特異性靶向這些腫瘤靶標(biāo)的抗體或其他藥物特異性地干擾并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物 行為的信號(hào)通路，直接調(diào)節(jié)或阻斷信號(hào)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。迄今 為止，已批準(zhǔn)了幾十種靶向藥物用于實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究和治療，并且 已有多種用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶向藥物。
[0123] 在一些實(shí)施方式中，腫瘤抗原（或腫瘤靶標(biāo)）選自：⑶2,⑶19,⑶20,⑶22,⑶27,C D33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79 和CD137。
[0124] 在一些實(shí)施方式中，腫瘤抗原（或腫瘤靶標(biāo)）選自：4-lBB，5T4，AGS-5，AGS-16,血 管生成素 2,B7. 1，B7. 2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原，CTLA4,Crip to,ED-B,ErbBl,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纖連蛋白， 葉酸鹽受體，神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,GD2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR)，gplOO,g pA33，GPNMB，IC0S，IGFlR，整聯(lián)蛋白αV，整聯(lián)蛋白αV3，KIR，LAG-3，LewisY抗原，間 皮素，c-MET,MN碳酸酐酶IX，MUCl,MUC16,粘連蛋白-4,NKGD2,NOTCH, 0X40, 0X40L,PD-1,PD LI,PSCA,PSMA,RANKL,R0R1,R0R2,SLC44A4,多配體蛋白聚糖-I,TACI,TAG-72,腱生蛋白，T 頂3,TRAILRl,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3和它們的變體。腫瘤抗原的變體包括本 領(lǐng)域已知的和/或天然生成的各種不同的突變體或多形態(tài)。
[0125] 抗體
[0126] 在一些實(shí)施方式中，靶向部分包含抗體或其功能片段。
[0127] 本文使用的"免疫球蛋白"或"抗體"是指全長(zhǎng)（即，天然生成的或通過正常免疫 球蛋白基因片段重組過程形成的）免疫球蛋白分子（例如，IgG抗體）或免疫球蛋白分子 的免疫活性（即，特異性結(jié)合）部分，例如抗體片段。在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)，抗體或 抗體片段可被偶聯(lián)或衍生。這些抗體包括IgGl，lgG2a，IgG3,IgG4(以及IgG4亞型）和IgA 同種型。
[0128] 本文的術(shù)語"抗體"以其廣義使用并包含各種不同的抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于：?jiǎn)?克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出 期望的抗原結(jié)合活性并且包含免疫球蛋白的Fc區(qū)域或等同于該Fc區(qū)域的區(qū)域。本文中可 互換使用的術(shù)語"全長(zhǎng)抗體"、"完整抗體"和"整個(gè)抗體"是指具有與天然抗體結(jié)構(gòu)基本類 似的結(jié)構(gòu)的抗體或者具有含本文定義的Fc區(qū)域的重鏈的抗體。
[0129] 本文的"天然抗體"是指具有不同結(jié)構(gòu)的天然生成的免疫球蛋白分子。例如，天然 IgG抗體為約150, 000道爾頓的異源四聚體糖蛋白，其由被二硫鍵連接的兩個(gè)相同的輕鏈 和兩個(gè)相同的重鏈構(gòu)成。從N端至C端，每一重鏈具有可變區(qū)（VH)，也稱為可變重鏈結(jié)構(gòu)域 或重鏈可變結(jié)構(gòu)域，重鏈之后為三個(gè)恒定結(jié)構(gòu)域（CH1、CH2和CH3)，也稱為重鏈恒定區(qū)。類 似地，從N端至C端，每一輕鏈具有可變區(qū)（VL)，也稱為可變輕鏈結(jié)構(gòu)域或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域， 輕鏈之后為恒定輕鏈結(jié)構(gòu)域（CL)，也稱為輕鏈恒定區(qū)?；诳贵w恒定結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列， 抗體的輕鏈可指定為兩種類型（稱為κ和λ)中的一種。
[0130] 本文中的"抗體片段"是指不同于完整抗體的分子，所述分子包含結(jié)合抗原 的完整抗體的一部分，所述抗原與完整抗體結(jié)合?？贵w片段的實(shí)例包括但不限于： Fv,Fab,Fab'，F(xiàn)ab' -SH,F(ab'）2，雙體抗體，線性抗體，單鏈抗體分子（例如，scFv)，單 結(jié)構(gòu)域抗體和由抗體片段形成的多特異性抗體。關(guān)于一些抗體片段的綜述請(qǐng)參見，Hudson 等人，NatMed9,129-134(2003)。關(guān)于scFv片段的綜述請(qǐng)參見例如，Pliickthun,in ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,vol. 113,Rosenburg和Moore編 輯，Springer-Verlag,NewYork,pp. 269-315(1994);以及TO93/16185;和美國專利第 5, 571，894號(hào)和第5, 587, 458號(hào)。關(guān)于含有挽救受體結(jié)合表位殘基且具有提高的體內(nèi)半 衰期的Fab和F(ab'）2片段的討論，請(qǐng)參見美國專利第5, 869, 046號(hào)。雙體抗體為可 為二價(jià)的或雙特異性的具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體片段。請(qǐng)參見例如，EP404, 097; W01993/01161;Hudson等人，NatMed9,129-134(2003);和Hollinger等人，ProcNatl AcadSciUSA90,6444-6448(1993)。三體抗體和四體抗體也在Hudson等人，NatMed 9,129-134(2003)中描述。單結(jié)構(gòu)域抗體為含有抗體的所有或一部分重鏈可變結(jié)構(gòu)域或者 含有抗體的所有或一部分輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體片段。在一些實(shí)施方式中，單結(jié)構(gòu)域抗體 為人單結(jié)構(gòu)域抗體（Domantis,Inc.，Waltham,MA;參見例如，美國專利No. 6, 248, 516B1)。 抗體片段可通過各種不同的技術(shù)制備，所述技術(shù)包括但不限于：如本文描述的，完整抗體的 蛋白水解消化以及通過重組宿主細(xì)胞（例如，大腸桿菌或噬菌體）生成。
[0131] 本文中的"抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域"是指包含與抗原的全部或一部分特異性結(jié)合且互補(bǔ) 的區(qū)域的抗體的一部分?？乖Y(jié)合結(jié)構(gòu)域可通過例如，一個(gè)或一個(gè)以上抗體可變結(jié)構(gòu)域 (也稱為抗體可變區(qū)）來提供。具體而言，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含抗體輕鏈可變區(qū)（VL)和抗 體重鏈可變區(qū)（VH)。
[0132] 本文中的"可變區(qū)"或"可變結(jié)構(gòu)域"是指涉及使抗體與抗原結(jié)合的抗體重鏈結(jié)構(gòu) 域或輕鏈結(jié)構(gòu)域。天然抗體的重鏈和輕鏈的可變結(jié)構(gòu)域（分別為VH和VL)通常具有類似的 結(jié)構(gòu)，其中，每一結(jié)構(gòu)域包含四個(gè)保守的框架區(qū)（FR)和三個(gè)高變區(qū)（HVR)。參見例如，Kindt 等人，KubyImmunology,第六版，W.H.FreemanandCo.，第 91 頁（2007)。單個(gè)VH或VL 結(jié)構(gòu)域可足以帶來抗原結(jié)合特異性。
[0133] 本文中的"高變區(qū)"或"HVR"是指序列高度可變和/或形成結(jié)構(gòu)限定的環(huán)（"高變 環(huán)"）的抗體可變結(jié)構(gòu)域的各個(gè)區(qū)域。一般而言，天然四鏈抗體包含六個(gè)HVR，三個(gè)在VH(H1、 H2、H3)中，三個(gè)在VL(LI、L2、L3)中。HVR通常包含來自高變環(huán)的氨基酸殘基和/或來自 互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)的氨基酸殘基，后者具有最高的序列可變性和/或涉及抗原識(shí)別。除了 VH中的⑶R1，⑶R通常包含形成高變環(huán)的氨基酸殘基。高變區(qū)（HVR)也被稱為"互補(bǔ)決定 區(qū)（CDR) "并且與形成抗原結(jié)合區(qū)的可變區(qū)部分有關(guān)的這些術(shù)語在本文中互換使用。該特定 區(qū)域已由Kabat等人，U.S.Dept,ofHealthandHumanServices,SequencesofProteins ofImmunologicalInterest(1983)和Chothia等人，JMolBiol196:901-917(1987)描 述，其中，當(dāng)彼此比較時(shí)，定義包括氨基酸殘基的重疊或子集。然而，關(guān)于抗體的CDR或其變 體的任何定義的應(yīng)用意在本文定義的和本文使用的術(shù)語的范圍內(nèi)。包含特定CDR的確切的 殘基數(shù)目隨CDR的序列和尺寸的不同而不同。在給出抗體的可變區(qū)氨基酸序列的條件下， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可常規(guī)確定哪些殘基包含特定⑶R。
[0134] 本發(fā)明的抗體可為嵌合抗體、人源化抗體、人抗體或抗體融合蛋白。
[0135] 本文中的"嵌合抗體"是指包含抗體重鏈和輕鏈這兩者的可變結(jié)構(gòu)域的重組蛋白 質(zhì)，所述可變結(jié)構(gòu)域包括來源于一個(gè)物種的抗體（優(yōu)選地為嚙齒動(dòng)物抗體，更優(yōu)選地為鼠 科動(dòng)物抗體）的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)，而抗體分子的恒定結(jié)構(gòu)域來源于人抗體的恒定結(jié)構(gòu)域。 對(duì)于獸醫(yī)應(yīng)用而言，嵌合抗體的恒定結(jié)構(gòu)域可來源于其它物種的恒定結(jié)構(gòu)域，所述其它物 種例如，類人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物、貓或狗。
[0136] 本文中的"人源化抗體"是指如下重組蛋白：在該重組蛋白中，來自于一個(gè)物種的 抗體（例如，嚙齒動(dòng)物抗體）的CDR從嚙齒動(dòng)物抗體的可變重鏈和可變輕鏈轉(zhuǎn)移至人重鏈 可變結(jié)構(gòu)域和人輕鏈可變結(jié)構(gòu)域中。抗體分子的恒定結(jié)構(gòu)域來源于人抗體的恒定結(jié)構(gòu)域。 在一些實(shí)施方式中，人源化抗體的框架區(qū)的特定殘基，尤其是接觸或靠近CDR序列的那些 特定殘基，可被修飾，例如可被來自于原始嚙齒動(dòng)物、類人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的相應(yīng)殘基或其他 抗體代替。
[0137] 本文中的"人抗體"是指例如從轉(zhuǎn)基因小鼠中獲得的抗體，所述轉(zhuǎn)基因小鼠已 被"改造"為響應(yīng)抗原刺激生成特定的人抗體。在該技術(shù)中，人重鏈基因座和人輕鏈基因 座的元件被引入來源于胚胎干細(xì)胞系的小鼠品系中，所述胚胎干細(xì)胞系包含內(nèi)源性重鏈 基因座和輕鏈基因座的靶向斷裂。轉(zhuǎn)基因小鼠可合成對(duì)人抗原具有特異性的人抗體，并 且小鼠可用于生成分泌人抗體的雜交瘤。從轉(zhuǎn)基因小鼠中獲得人抗體的方法由Green等 人，NatureGenet. 7:13 (1994)，Lonberg等人，Nature368:856 (1994)，Taylor等人，Int. Immun. 6:579(1994)描述。完全人抗體還可通過基因轉(zhuǎn)染法或染色體轉(zhuǎn)染法以及噬菌體 展示技術(shù)來構(gòu)建，所有這些方法為本領(lǐng)域已知的。請(qǐng)參見例如，McCafferty等人，Nature 348:552-553 (1990)，其中描述了通過來自于未免疫的供體的免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域基因 譜系體外生成人抗體及其片段。在該技術(shù)中，抗體可變結(jié)構(gòu)域基因框內(nèi)克隆至絲狀噬菌體 的主要或次要外殼蛋白基因中，并且在噬菌體顆粒的表面上展示為功能抗體片段。因?yàn)榻z 狀顆粒包含噬菌體基因組的單鏈DNA拷貝，基于抗體的功能性質(zhì)的選擇還導(dǎo)致對(duì)編碼表現(xiàn) 出那些性質(zhì)的抗體的基因的選擇。通過該方式，噬菌體模仿B細(xì)胞的一些性質(zhì)。噬菌體展 示可以多種形式進(jìn)行，關(guān)于噬菌體展示的綜述請(qǐng)參見例如，Johnson和Chiswell,Current OpinioninStructuralBiology3:5564-571(1993)。人抗體還可通過體外活化B細(xì)胞產(chǎn) 生。請(qǐng)參見美國專利第5, 567, 610號(hào)和第5, 229, 275號(hào)，該美國專利的全部?jī)?nèi)容通過引用 并入本文。
[0138] 本文中的"抗體融合蛋白"是指通過重組產(chǎn)生的抗原結(jié)合分子，其中，連接相同或 不同的天然抗體、具有相同或不同特異性的單鏈抗體或抗體片段中的兩個(gè)或兩個(gè)以上。融 合蛋白包含至少一個(gè)特異性結(jié)合位點(diǎn)。融合蛋白的化合價(jià)表示融合蛋白具有的與抗原或表 位結(jié)合的結(jié)合臂或結(jié)合位點(diǎn)的總數(shù)，即，單價(jià)的、二價(jià)的、三價(jià)的或多價(jià)的。多價(jià)的抗體融合 蛋白是指該抗體融合蛋白可利用多種與抗原結(jié)合的相互作用，因此增加與抗原或不同抗原 結(jié)合的親合力。特異性表示抗體融合蛋白能夠與多少種不同類型的抗原或表位結(jié)合，即，單 特異性、雙特異性、三特異性、多特異性。使用這些定義，天然抗體（例如，IgG)為二價(jià)的， 因?yàn)槠渚哂袃蓚€(gè)結(jié)合臂，但是其為單特異性的，因?yàn)槠浣Y(jié)合一種類型的抗原或表位。單特異 性多價(jià)融合蛋白具有一個(gè)以上用于相同抗原或表位的結(jié)合位點(diǎn)。例如，單特異性雙體抗體 為具有兩個(gè)與相同的抗原反應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)的融合蛋白。融合蛋白可包含不同抗體成分的多 價(jià)或多特異性組合或同一抗體成分的多個(gè)拷貝。融合蛋白還可包含治療劑。
[0139] 在一些實(shí)施方式中，祀向部分為抗體或抗體片段，該祀向部分基于其對(duì)抗原的特 異性進(jìn)行選擇，所述抗原在目標(biāo)靶細(xì)胞或靶點(diǎn)上表達(dá)。已識(shí)別出多種不同的腫瘤特異性抗 原或其他疾病特異性抗原，并且那些抗原的抗體已用于或計(jì)劃用于治療這些腫瘤或其他疾 病。本領(lǐng)域已知的抗體可用于本發(fā)明的化合物，尤其用于治療與靶抗原有關(guān)的疾病?？杀?本發(fā)明的抗體-連接體-藥物偶聯(lián)物靶定的目標(biāo)抗原（及其相關(guān)疾病）的實(shí)例包括：CD2 ，CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79,CD137， 4-1BB, 5T4,AGS-5,AGS-16,血管生成素 2,B7. 1，B7. 2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BT LA,CAIX,癌胚抗原，CTLA4,Cripto,ED-B,ErbBl,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA 2，EphA3，EphB2，F(xiàn)AP，纖連蛋白，葉酸鹽受體，神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,⑶2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的 腫瘤壞死因子受體（6幾幻4?10〇4?六33,6?匪氏10)5，16?11?，整聯(lián)蛋白〇^整聯(lián)蛋白 〇乂3，1(11?，1^6-3，1^￥18￥，間皮素，(3-]\^1'，麗碳酸酐酶1父，]\^(：1，]\^(：16，粘連蛋白-4，疆 ⑶2,NOTCH, 0X40, 0X40L,PD-1,PDLl,PSCA,PSMA,RANKL,R0R1,R0R2,SLC44A4,多配體蛋白聚 糖-I,TACI,TAG-72,腱生蛋白，--Μ3,TRAILRl,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3。
[0140] 在一些實(shí)施方式中，抗體選自：美羅華（利妥昔單抗）、赫賽汀（曲妥珠單抗）、愛 必妥（西妥昔單抗）、維克替比（帕尼單抗）、Arzerra(Ofatumumab)、Benlysta(貝利木單 抗）、Yervoy(伊匹單抗）、Perjeta(帕妥珠單抗）、Tremelimumab、Nivolumab、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、Lambrolizumab和Blinatumomab0
[0141] 美羅華（利妥昔單抗）為用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗體。其作用于 表達(dá)⑶20抗原的B細(xì)胞表面，⑶20抗原在90%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤上表達(dá)。美羅華 與⑶20結(jié)合，從而誘導(dǎo)B細(xì)胞通過⑶C和ADCC溶解并且敏化對(duì)一些細(xì)胞毒性化療具有耐 藥性的人淋巴細(xì)胞。
[0142] 赫賽汀（曲妥珠單抗）為作用于Her2人表皮生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人源 化單克隆抗體,Her2在25%至30%的乳腺癌中表達(dá)。曲妥珠單抗被認(rèn)為具有通過以下三方 面的抗腫瘤作用：（1)下調(diào)Her2受體，抑制Her2細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡； (2)使抗體依賴性ADCC和CDC與殺傷腫瘤細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的免疫機(jī)制；（3)提高化療效果。
[0143] 愛必妥（西妥昔單抗）為作用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)的嵌合抗體。愛必妥 結(jié)合EGFR，從而抑制EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，以及血管生成。對(duì) EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制可提高化療藥物的療效和放療的療效。
[0144] 阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗榘卸ㄑ軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)的人源化單克隆抗體。阿 瓦斯汀與VEGFR的結(jié)合抑制VEGF和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制了腫瘤血管生成。
[0145]目前正在研發(fā)的其他抗體也可用作靶向部分。例如，正在研發(fā)用于治療腫瘤的針 對(duì)下列靶標(biāo)的治療性單克隆抗體：⑶2,⑶19,⑶20,⑶22,⑶27,⑶33,⑶37,⑶38,⑶40,⑶44 ，⑶47,⑶52,⑶56,⑶70,⑶79,⑶137。并且也正在研發(fā)用于治療腫瘤的針對(duì)下列靶標(biāo)的治 療性單克隆抗體：4-1ΒΒ, 5T4,AGS-5,AGS-16,血管生成素2,B7. 1，B7. 2,B7DC,B7H1,B7H2,B 7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原，CTLA4,Cripto,ED-B,ErbBl,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7 ，EpCAM，EphA2,EphA3,EphB2,FAP，纖連蛋白，葉酸鹽受體，神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,⑶2,糖皮質(zhì)激 素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（6幾幻，8?100,8?433,6?匪氏10)5，16?11?，整聯(lián)蛋白〇〃，整 聯(lián)蛋白αVβ，KIR，LAG-3，Lewis，間皮素，c-MET，MN碳酸酐酶IX，MUCl，MUC16，粘連蛋白-4,NKGD2,NOTCH, 0X40, 0X40L,PD-1,PDLl,PSCA,PSMA,RANKL,R0R1,R0R2,SLC44A4,多配體蛋 白聚糖-1，TACI,TAG-72,腱生蛋白，TIM3,TRAILRl,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3， 以及它們的變體。（ScottAM,WolchokJD,OldLJ.AntibodyTherapyofCancer.NatRev Cancer. 2012Mar22 ; 12 (4) :278-87)。
[0146] 在一些實(shí)施方式中，祀向部分包含F(xiàn)ab,Fab'，F(xiàn)(ab'）2,單結(jié)構(gòu)域抗體，T和Abs 二聚物，F(xiàn)v，scFv，dsFv，ds-scFv，F(xiàn)d,線性抗體，微小抗體、雙體抗體、雙特異性抗體片段、 bibody、tribody、sc-雙體抗體、κ(λ)body，BiTE，DVD-Ig，SIP，SMIP，DART，或者含有一個(gè) 或一個(gè)以上⑶R的抗體類似物。
[0147] 下表顯示正在研究的各種不同的抗體結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)：
[0148]表 1
[0149]
【權(quán)利要求】
1. 一種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物： TM-Ln-AM ⑴， 其中，TM為靶向部分，AM為能夠活化人樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞或者它們的組合 的活化部分，Ln為連接體，n為選自0和1的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述人樹突細(xì)胞為漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述人樹突細(xì)胞為髓樣樹突細(xì)胞。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，AM能夠特異性結(jié)合人TLR7或人TLR8。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，AM能夠特異性結(jié)合人TLR7和人TLR8。
6. -種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物： TM-Ln-AM ⑴， 其中，TM為靶向部分，AM為能夠特異性結(jié)合人TLR7和/或人TLR8的活化部分，Ln為 連接體，n為選自0和1的整數(shù)。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，AM能夠特異性結(jié)合人TLR7和人TLR8這兩者。
8. 如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其中，當(dāng)TM包含抗體時(shí)，AM不包含CpG寡 核苷酸。
9. 如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述靶向部分能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì) 胞或相對(duì)于非腫瘤細(xì)胞優(yōu)先結(jié)合腫瘤細(xì)胞。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其中，所述腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞、肉瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì) 胞、骨髓瘤細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥細(xì)胞。
11. 如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述靶向部分能夠特異性結(jié)合腫瘤 抗原或者相對(duì)于非腫瘤抗原優(yōu)先結(jié)合腫瘤抗原。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述腫瘤抗原選自：⑶2,⑶19,⑶20,⑶22,⑶2 7, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79 和 CD137。
13. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述腫瘤抗原選自：4_1BB, 5T4， AGS-5，AGS-16,血管生成素 2，B7.1，B7.2，B7DC，B7H1，B7H2，B7H3，BT-062，BTLA，CAI X，癌胚抗原，CTLA4, Cripto, ED-B, ErbBl, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, Ep hA3，EphB2，F(xiàn)AP，纖連蛋白，葉酸鹽受體，神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,⑶2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫 瘤壞死因子受體（GITR)，gpl00，gpA33，GPNMB，IC0S，IGFlR，整聯(lián)蛋白a V，整聯(lián)蛋白 〇乂3，1(11?，1^6-3，1^￥18￥，間皮素，(3-]\^1'，麗碳酸酐酶1父，]\^(：1，]\^(：16，粘連蛋白-4，疆6 D2, NOTCH, 0X40, 0X40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, R0R1, R0R2, SLC44A4,多配體蛋白聚 糖-1, TACI, TAG-72,腱生蛋白，TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 和它們 的變體。
14. 如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述靶向部分包含免疫球蛋白、 蛋白質(zhì)、肽、小分子、納米顆?；蚝怂?。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含抗體或其功能片段。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物，所述抗體選自：美羅華（利妥昔單抗）、赫賽汀 (曲妥珠單抗）、愛必妥（西妥昔單抗）、維克替比（帕尼單抗）、Arzerra(Ofatumumab)、 Benlysta(貝利木單抗）、Yervoy (伊匹單抗）、Perjeta(帕妥珠單抗）、Tremelimumab、 Nivolumab、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、Lambrolizumab 和 Blinatumomab。
17. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其中，所述靶向部分包含F(xiàn)ab、Fab'、F(ab'）2、單結(jié) 構(gòu)域抗體、T和Abs二聚物、？￥、80?￥、(18?￥、(18-8〇?￥、？(1、線性抗體、微小抗體、雙體抗體、雙 特異性抗體片段、bibody、tribody、sc-雙體抗體、k ( X ) body、BiTE、DVD-Ig、SIP、SMIP、 DART或者含有一個(gè)或一個(gè)以上⑶R的抗體類似物。
18. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含VEGFR的ATWLPPR多肽、血 小板反應(yīng)蛋白-1模擬物、⑶CRGDCFCG(環(huán)狀）多肽、SCH221153片段、NCNGRC(環(huán)狀）多肽、 CTTHWGFTLC多肽、CGNKRTRGC多肽（LyP-1)、奧曲肽、伐普肽、蘭樂肽、C-3940多肽、達(dá)必佳、 利普安、諾雷德或西曲瑞克。
19. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含葉酸或其衍生物。
20. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD)或?- 1，CTLA4, BTLA，KIR，TM3, 4-1BB，LAG3的可溶形式、全長(zhǎng)的部分表面配體雙調(diào)蛋白、0動(dòng)物 纖維素、EGF、肝配蛋白、印igen、上皮調(diào)節(jié)蛋白、IGF、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、TGF、TRAIL或VEGF。
21. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含納米顆粒。
22. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含適體。
23. 如權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述活化部分包含：(a)單鏈 尺隱（881?隱），優(yōu)選地為（《冊(cè)2、(《冊(cè)6、88?〇17卬）、881?隱40、881?隱41、881?隱-01?或？〇17((11') ;或者（b)受體配體類似物，優(yōu)選地為CL075、CL097、CL264、CL307、Gardiquimod、洛索立賓、 咪喹莫特或瑞喹莫德。
24. 如權(quán)利要求23所述的化合物，其中，AM包含瑞喹莫德（R848)。
25. 如權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述連接體選自：肼基團(tuán)、多肽、二 硫化物基團(tuán)和硫釀基團(tuán)。
26. 如權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述連接體為酶可裂解的。
27. 如權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述連接體不為酶可裂解的。
28. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體。
29. 如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含第二化療劑。
30. 如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中，所述化療劑選自：它莫西芬（tamoxifen), 雷洛昔芬（raloxifene),阿那曲唑（anastrozole),依西美坦（exemestane),來曲唑 (letrozole)，imatanib,紫杉醇，環(huán)磷酰胺，洛伐他?。╨ovastatin)，minosine,吉西他濱 (gemcitabine),阿糖胞苷（cytarabine),5_氟尿啼陡，甲氨蝶呤，多西他賽（docetaxel), 戈舍瑞林（goserelin),長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，噻氨酯咕唑（nocodazole),替尼泊苷 (teniposide),依托泊苷（etoposide),吉西他濱，埃博霉素，長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine), 喜樹堿，道諾霉素（daunorubicin),放線菌素D,米托蒽醌，n丫陡，阿霉素，表柔比星， 或去甲氧基柔紅霉素。
31. -種治療需要這種治療的受治者體內(nèi)的疾病病癥的方法，所述方法包括將藥物組 合物給藥于所述受治者，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)所述的 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述疾病病癥為腫瘤。
33. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述疾病病癥包括異常細(xì)胞增殖。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述異常細(xì)胞增殖包括癌前病變。
35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述異常增殖的細(xì)胞為癌細(xì)胞。
36. 如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述癌癥選自：乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、濾泡性淋巴瘤、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑 色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎細(xì)胞癌。
37. -種具有通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物： TM-Ln-AM ⑴， 其中，TM為靶向部分，AM為活化部分，Ln為連接體，n為選自0和1的整數(shù)，條件是當(dāng) TM包含抗體時(shí)，AM不包含CpG寡核苷酸或治療劑。
38. 如權(quán)利要求37所述的化合物，其中，所述活化部分包含TLR配體（TLRL)、Nod樣受 體配體、RIG樣受體配體、CLR配體、⑶S配體或炎性體誘導(dǎo)物。
39. 如權(quán)利要求38所述的化合物，其中，所述活化部分包含一種或一種以上選自下列 的 TLR 的配體：TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR7/TLR8, TLR9 和 TLR10。
40. 如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，所述活化部分包含： ⑴TLR2的配體，其選自：（a)熱殺死的細(xì)菌產(chǎn)物，優(yōu)選地為HKAL，HKEB，HKHP，HKLM，HKL P, HKLR, HKMF, HKPA, HKPG,或 HKSA, HKSP，和（b)細(xì)胞壁成分產(chǎn)物，優(yōu)選地為 LAM, LM, LPS, LT A, LTA, PGN, FSL, Pam2CSK4, Pam3CSK4,或酵母聚糖； (^)1'1^3的配體，其選自屮〇17(1:〇和卩〇1 7仏:仍； (iii) TLR4的配體，其選自：LPS和MPLA ; (iv) TLR5的配體，其選自：FLA和鞭毛蛋白； (v) TLR7/8 的配體，其選自：0RN02, 0RN06, ssPoly(U), ssRNA40, ssRNA41，ssRNA-DR, Po ly (dT), CL075, CL097, CL264, CL307, Gardiquimod,洛索立賓，咪喹莫特，和瑞喹莫德； (vi) TLR9 的配體，其選自：0DN1585, 0DN1668, 0DN1826, 0DN2006, 0DN2007, 0DN2216, 0D N2336, 0DN2395,和 ODN M362 ; (vii) TLRlO 的配體； (viii) 核苷酸-寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD)樣配體，其選自：N0D1激動(dòng)齊[J (C12-iE-DAP，iE-DAP，Tri-DAP)、N0D2 激動(dòng)劑（L18-MDP，MDP，M-TriLYS，M-TriLYS-D-ASN， 莫拉丁酯（Murabutide)，N-羥乙酰基-MDP)和 N0D1/N0D2 激動(dòng)劑（M-TriDAP, PGN); (ix) -種或一種以上RIG-I樣受體（RLR)的配體，其選自：5'ppp-dsRNA，Poly(dA:dT) ，Poly(dG:dC),和 Poly(I:C); (x) -種或一種以上C型植物凝集素受體（CLR)的配體，其選自：凝膠多糖AL，HKCA， HKSC，WGP，酵母聚糖和海藻糖-6, 6-二山崳酸鹽； (xi) -種或一種以上細(xì)胞溶質(zhì)DNA傳感器（⑶S)的配體，其選自：C-GMP，c-G-AMP，c-G -GMP，c-A-AMP，c-di-AMP，c-di-MP，c-di-GMP，c-di-UMP，HSV-60, ISD，pCpG，Poly (dA: dT)， Poly(dG:dC)，Poly(dA),和 VACV-70 ;或 (xii) 炎性體誘導(dǎo)物，其選自：(a)NLRP3炎性體蛋白質(zhì)復(fù)合物，優(yōu)選地為明礬晶體， ATP，CPPD 晶體，Hermozoin，MSU 晶體，納米 Si02,尼日利亞菌素（Nigericin)，以及（b)AIM2 炎性體蛋白質(zhì)復(fù)合物，優(yōu)選地為P〇ly(dA:dT)。
41. 如權(quán)利要求37所述的化合物，其中，所述活化部分包含頂02134、M0205、 MGN-1703、MGN-1704、Agatolimod、SD-101、QAX-935、DMS0150、Pollinex Quattro、0M-174、 Eritoran、TAK-242、NI-0101、I 型干擾素、II 型干擾素、III 型干擾素、IL-12、IL-23、IL-18、 IL-7 或 IL-15。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104411329SQ201380033552
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2013年7月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月18日
【發(fā)明者】李立新 申請(qǐng)人:上海博笛生物科技有限公司