去乙基胺碘酮組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括選自由去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物組成的群組的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑、介質(zhì)和/或載體，以及所述藥物組合物用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù)防，比其母體化合物具有更少的副作用。
【專利說明】去乙基胺碘酮組合物
[0001] 本發(fā)明涉及一種選自由去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物 組成的群組的化合物，以及包括所述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、介質(zhì)或載體的藥物 組合物，用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù)防。
[0002] 包括心臟性猝死和中風(fēng)的心血管疾病是工業(yè)化國(guó)家死亡率的主要原因。最嚴(yán)重的 室性心律失常--心室顫動(dòng)（VF)--每年在美國(guó)導(dǎo)致300000多人死亡。心房顫動(dòng)（AF)是 最常見的一種心律失常實(shí)體，在老年（60-65歲）人口中發(fā)病率為2-5%。此外，AF經(jīng)常引 起危險(xiǎn)的或威脅生命的包括VF的室性心律失常并且也有助于中風(fēng)的發(fā)病機(jī)理。目前，包括 AF的心律失常的藥物治療并不令人滿意，因?yàn)榭捎玫乃幬镆床荒芎芎玫乜刂菩穆墒С＃?要么引發(fā)嚴(yán)重的副作用。因此，對(duì)于安全且有效的新藥以治療AF和一般性心律失常的需求 日益上升。
[0003] 慢性（chronic)的胺碘酮（AMIO)應(yīng)用是抗?fàn)嶢F和心律失常的最有效的藥物治 療，具有比其他當(dāng)前使用的抗心律失常藥更小的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)（寒川（Shinagawa)等， 2003 ;瑞文（Ravens)，2010)。然而，AMIO--具有非常復(fù)雜的抑制心臟鈉、鈣、鉀電流和β 腎上腺素能受體的行動(dòng)模式--也產(chǎn)生如肺纖維化、肝毒性、光照性皮膚病、角膜沉積等嚴(yán) 重的心外副作用，這極大地限制了它的臨床使用（蒂斯代爾（Tisdale)等，1995)。AMIO的 緩慢消除（血漿半衰期：40-80天）導(dǎo)致藥物累積在身體的不同組織，這支持了 AMIO的毒 理作用。眾所周知，在慢性的AMIO治療期間，電生理活性胺碘酮代謝物去乙基胺碘酮（DEA) 出現(xiàn)在血楽和包括心臟的組織中（弗拉納根（Flanagan)等，1982;奈特爾（Nattel)等， 1986)。因?yàn)锳MIO和DEA都含有碘，他們很可能抑制和干擾（史（Shi)等，2008 ;范貝維倫 (van Beeren)等，1995 ;范貝維倫等，1999 ;萊瑟姆（Latham)等，1987)心臟甲狀腺受體并部 分地通過這種機(jī)制發(fā)揮其抗心律失常的作用。早先有報(bào)道稱DEA比AMIO具有更高的結(jié)合 至心臟甲狀腺受體的親和力（vanBeeren等，1995 ;萊瑟姆等，1987)。
[0004] 由先前發(fā)表的作品已知的是，DEA在單次急性應(yīng)用之后具有與AMIO相似的心臟的 電生理學(xué)作用和心室的抗心律失常作用（奈特爾等，1986;塔吉克（Talajic)等，1987;沃 爾（Varr0)等，1987 ;奈特爾等，1988)。
[0005] 明顯的是，對(duì)于心房顫動(dòng)的更安全、有效的治療具有長(zhǎng)期需求。
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)了 DEA的慢性給藥能夠被用于預(yù)防和/或廢止心 房顫動(dòng)（AF)?，F(xiàn)有技術(shù)沒有公開慢性DEA治療會(huì)被用于AF;在目前技術(shù)階段最接近的發(fā) 現(xiàn)可能被認(rèn)為是加藤（Kato) (1998)的研究，顯示了慢性DEA給藥引發(fā)了在兔子心房中相比 于其母體化合物AMIO相似的電生理活動(dòng)。然而，這一發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明沒有實(shí)際關(guān)聯(lián)，因?yàn)橥?子的心臟動(dòng)作電位與狗和人類的心臟動(dòng)作電位相比，由截然不同的跨膜離子通道控制（王 (Wang)等，1995 ;王等，1999)，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會(huì)有合理地期望成功地僅僅遵循這 些結(jié)果并得出本發(fā)明。此外，這一研究沒有報(bào)道或暗示這一相似的電生理行為將導(dǎo)致任何 顯著的包括AF的心臟心律失常的慢性作用，這是本發(fā)明的必要特征。另一方面，本領(lǐng)域技 術(shù)人員不能基于他的嘗試根據(jù)DEA的急性作用在現(xiàn)有技術(shù)之上創(chuàng)建本發(fā)明，因?yàn)樗辉谑?性心律失常而沒有在AF中被報(bào)道（周（Zhou)等，1998)。
[0007] 相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括選自由去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、溶劑合物組成的群組的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑、介質(zhì)和/或載 體。
[0008] 在進(jìn)一步的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了所述藥物組合物用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù) 防。
[0009] 顯然的是，沒有現(xiàn)有技術(shù)文件公開包括任何形式DEA的藥物組合物。相似地，也沒 有暗示它用于心房顫動(dòng)的治療。
[0010] 包德曼（Bolderman)等通過局部心外膜應(yīng)用抵制術(shù)后房性心律失常，研究了 AMIO 的作用。在這一研究中，作者聲稱胺碘酮在活性位點(diǎn)具有相對(duì)較高的濃度，例如，在心房而 不是在包括心臟心室的其他身體部分中具有相對(duì)較高的濃度。這一調(diào)整的原因是為了減少 AMIO的系統(tǒng)副作用，但結(jié)果是生成非常少（少于3個(gè)數(shù)量級(jí)）的代謝物（DEA)。這一關(guān)系 和目標(biāo)本身明顯地示出包德曼等甚至沒有考慮DEA可能/可以在心房或身體中具有作用的 可能性，因?yàn)樗谛姆亢蜕眢w中的濃度是微不足道的。因此，包德曼等的發(fā)現(xiàn)沒有預(yù)料到當(dāng) DEA或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物被慢性給藥時(shí)，可用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù) 防，并且顯然地教導(dǎo)遠(yuǎn)離本發(fā)明。
[0011] 泰爾曼（Tieleman)等研究了 AMIO在承受心房顫動(dòng)或撲動(dòng)的患者中的慢性應(yīng)用， 所述患者耐受其他傳統(tǒng)的抗心律失常藥物。沒有證據(jù)表明DEA具有對(duì)心房的抗心律失常作 用。事實(shí)上，它的作用甚至沒有被研究或被提議研究。盡管作者發(fā)表了含糊的聲明"目前的 研究表明，去乙基胺碘酮的心房顫動(dòng)血漿濃度的轉(zhuǎn)換要比母體化合物心房顫動(dòng)血漿濃度的 轉(zhuǎn)換更重要"（56頁(yè)，第二段），這沒有提供關(guān)于如下的任何細(xì)節(jié)：含有代謝物DEA的藥劑將 如何比現(xiàn)有技術(shù)的包括AMIO的那些藥劑是更有效的。
[0012] 與這一現(xiàn)有技術(shù)公開相反的是，本發(fā)明顯然是首次證實(shí)：當(dāng)DEA被系統(tǒng)給藥時(shí)，除 了顯著地更為有效外，還示出了顯著降低的副作用。事實(shí)上，與AMIO相比，一半劑量的DEA 需要被給藥以獲得同樣的臨床作用。這些作用伴隨著相似的心臟組織DEA水平，也就是說， DEA的生物利用度也是上好的。更重要的是，DEA的給藥導(dǎo)致降低的肺和肝的病理學(xué)改變， 也即，相似的抗心律失常作用伴隨更溫和的毒理作用和副作用。
[0013] 在進(jìn)一步的具體實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物口服給藥、舌下給藥、頰給藥或非腸 道給藥。
[0014] 在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物慢性給藥。
[0015] 在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物每天給藥一次。
[0016] 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種治療和預(yù)防心房顫動(dòng)的方法，包括將有效量的 藥物組合物給藥至有需求的患者，所述藥物組合物包括去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物和溶劑合物，藥學(xué)上可接受的賦形劑、介質(zhì)和/或載體。
[0017] 詳細(xì)描述
[0018] 在本發(fā)明中，我們提出了關(guān)于DEA的急性給藥和慢性給藥的這兩種作用的新穎 的、之前不可用的且未被公開的數(shù)據(jù)。
[0019] 作為首次發(fā)現(xiàn)，我們確定在離體的兔心臟心房準(zhǔn)備中，5μ M的DEA的急性應(yīng)用與 10 μ M的AMIO相比，導(dǎo)致相似的抵制AF的保護(hù)作用。盡管現(xiàn)有技術(shù)研究了 DEA的急性作 用，但沒有公開用于影響心房顫動(dòng)。
[0020] 在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的清醒大鼠中，慢性、3周口服（25mg/kg/天）DEA治療導(dǎo)致與雙倍 劑量（50mg/kg/天）的慢性AMIO治療相似的心臟組織濃度和抗心律失常作用。此外，現(xiàn)有 技術(shù)沒有教導(dǎo)DEA的慢性應(yīng)用。
[0021] 在慢性心房起搏誘發(fā)的狗AF模型中，慢性、3周口服（25mg/kg/天）DEA治療導(dǎo)致 與在以更高的50mg/kg/天口服的AMIO治療之后測(cè)量的相似的心臟組織濃度和保護(hù)性抗心 律失常作用。在這些狗中，對(duì)比于接受慢性DEA治療的動(dòng)物，慢性AMIO治療的狗的慢性DEA 的肝和肺組織濃度要高出3倍。這些結(jié)果與示出了在AMIO治療后DEA累積在人類肺泡上 皮細(xì)胞系的數(shù)據(jù)具有很好的一致性（Seki等，2008)。基于這一觀察結(jié)果可以推斷，對(duì)比于 DEA單獨(dú)治療，慢性AMIO治療將極大地提高肝和肺的毒性并發(fā)癥。
[0022] 用30mg/kg去乙基胺碘酮慢性治療的非儀器化狗（uninstrumented dogs)產(chǎn)生了 與45mg/kg慢性胺碘酮治療相似的心臟的心房和心室組織的抗心律失常的細(xì)胞電生理學(xué) 改變。在心臟的心房和心室組織中，胺碘酮的組織水平都是相似的。對(duì)肝、肺和腎組織水平 進(jìn)行了同樣的觀察，這對(duì)器官毒性問題可以非常重要。重要的是要強(qiáng)調(diào)，在慢性胺碘酮治療 期間，除了代謝物（去乙基胺碘酮）沉積，在心臟、肺、肝和腎中觀察到甚至更高的組織胺碘 酮沉積。在大鼠中，慢性28天口服DEA治療（100mg/kg/天）導(dǎo)致比200mg/kg/天AMIO治 療更低的肺和肝毒性。此外，在這一研究中，所述DEA的消除要顯著地快于AMIO的消除。
[0023] 相應(yīng)地，在上述事實(shí)和下述更多的詳情及實(shí)施例部分中的討論中，慢性DEA治療 能夠被有利地用于預(yù)防和/或廢除心房顫動(dòng)（AF)。特別地，DEA以AMIO劑量的一半劑量給 藥導(dǎo)致相似的顯著組織DEA水平并具有與其母體化合物AMIO相似的AF的保護(hù)性作用。如 果患者用代謝物--即用DEA--治療，我們能夠從不同的其他類型的組織中除去母體化 合物ΑΜΙ0。這將是有利的，因?yàn)锳MIO能夠促進(jìn)不同的器官毒性，但如果治療直接僅用DEA 執(zhí)行，則不是這一情況。根據(jù)本發(fā)明所述，DEA的消除要快于ΑΜΙ0。此外，如果AMIO不存在 于組織中，則DEA的消除更快。
[0024] 據(jù)建議，在慢性AMIO治療期間，大部分在治療上有用的作用主要是與DEA有關(guān)，并 且不同組織中的AMIO的相對(duì)高濃度的存在對(duì)于治療上有用的活動(dòng)是不必要的，只是促進(jìn) 了在慢性AMIO治療期間觀察到的嚴(yán)重的副作用。因此，通過以慢性DEA治療取代慢性AMIO 治療，獲得仍舊足夠強(qiáng)大的抗心律失常作用，并且副作用顯著減少。此外，由于AMIO治療經(jīng) 常導(dǎo)致其他藥物，如洋地黃、他汀類藥物、華法林等的交互作用，慢性DEA治療還將限制這 些可能的藥物交互作用。AMIO和DEA降解的第一步通過相同的酶系統(tǒng)發(fā)生，下一步通過不 同的酶系統(tǒng)發(fā)生，這也使DEA治療優(yōu)于它的母體化合物ΑΜΙ0。
[0025] 我們提出的新的、先前未公開的結(jié)果表明，對(duì)比于慢性AMIO治療，DEA的慢性口服 治療導(dǎo)致相似的心臟組織水平，并示出在大鼠中同等程度的抵制冠狀動(dòng)脈結(jié)扎誘發(fā)的室性 心律失常的抗心律失常作用。這是一個(gè)重要因素，因?yàn)锳F經(jīng)常啟動(dòng)包括AF在內(nèi)的室性心 律失常，這也應(yīng)該盡可能有效地被治療或預(yù)防。
[0026] 因此，簡(jiǎn)而言之，能夠預(yù)測(cè)到慢性DEA治療將會(huì)比慢性AMIO治療更有效或至少近 似有效，具有更好的藥物動(dòng)力學(xué)、和--非常重要地--更少的副作用及降低的預(yù)料之外 的藥物交互作用。
[0027] 相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種選自由根據(jù)化學(xué)式（I )所述的去乙基胺碘酮、根據(jù)化學(xué) 式（II )所述的去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物組成的群組的混 合物，用于心律失常的治療和預(yù)防。
[0028] DEA，[ (2-丁基苯并呋喃-3-基）-[4-(2-乙氨基乙氧基）-3,5-二碘苯基]甲酮； C23H25I2N03 ;CAS登錄號(hào)：83409-32-9]是胺碘酮的代謝物，具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0029]
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，包括選自由去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑 合物組成的群組的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑、介質(zhì)和/或載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù)防。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述而使用的根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物口服 給藥、舌下給藥、頰給藥或非腸道給藥。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述而使用的根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物 慢性給藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2至4任一項(xiàng)所述而使用的根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述 組合物每天給藥一次。
【文檔編號(hào)】A61K9/06GK104363906SQ201380031630
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月14日
【發(fā)明者】安德拉什·瓦羅, 彼得·馬久什, 伊什特萬(wàn)·巴澤科, 喬治·菲爾克, 諾伯特·約斯特, 伊什特萬(wàn)·萊普蘭, 安妮塔·茲特科夫-伊萬(wàn)諾夫, 拉斯洛·維萊格, 諾伯特·布札斯 申請(qǐng)人:賽格德大學(xué)