適于改善運(yùn)動(dòng)障礙治療的口服藥物配方的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于口服的藥物配方，其在具有延長釋放特性的基質(zhì)組分中包含5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，例如曲坦類如佐米曲坦，并且在具有即時(shí)釋放特性的組分中還包含5-HT1A-R激動(dòng)劑，例如丁螺環(huán)酮。該特殊配方特別地十分適合用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，其以獲得協(xié)同作用的方式組合兩種活性成分，所述協(xié)同來自組合本身和藥物配方的特殊釋放參數(shù)，使得能夠容易給藥并降低兩種活性成分中的每種成分的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說明】適于改善運(yùn)動(dòng)障礙治療的口服藥物配方
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物配方，其在具有延長釋放特性的基質(zhì)組分中包含5-HT1B、 5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，例如曲坦類如佐米曲坦，并且在 具有即時(shí)釋放特性的組分中還包含5-HT1A-R激動(dòng)劑，例如丁螺環(huán)酮。本配方特別地十分適 合用于治療運(yùn)動(dòng)障礙并適于口服。
【背景技術(shù)】
[0002] 運(yùn)動(dòng)障礙是影響產(chǎn)生和控制身體運(yùn)動(dòng)的能力的一系列疾病，并通常與神經(jīng)絮亂有 關(guān)或與神經(jīng)功能障礙有關(guān)的病狀。運(yùn)動(dòng)障礙可顯示為他們運(yùn)動(dòng)的不連貫或運(yùn)動(dòng)速度的不正 常、過多或不自主的運(yùn)動(dòng)、隨意運(yùn)動(dòng)減慢或者缺失。
[0003] 運(yùn)動(dòng)障礙經(jīng)常由于多巴胺神經(jīng)傳遞的失調(diào)導(dǎo)致。帕金森氏?。≒D)是與多巴胺神 經(jīng)傳遞失調(diào)有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙的一個(gè)例子，其由多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性退化引起。遲發(fā)性異 動(dòng)癥是與多巴胺神經(jīng)傳遞失調(diào)有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙的另一個(gè)列子。
[0004] 為了頂替缺失的多巴胺，PD目前用例如左旋多巴（L-D0PA，多巴胺的前體）治療。 不幸的是，用L-DOPA治療常引起特定類型的異動(dòng)癥，稱為L-DOPA誘導(dǎo)性異動(dòng)癥（LID)， 這是由突觸中過高的多巴胺水平導(dǎo)致的。
[0005] 多巴胺的釋放和再攝取通過多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括血清素（5-HT)來調(diào)節(jié)。血清素通 過結(jié)合多種不同的血清素受體發(fā)揮作用，其中，一些血清素受體的激動(dòng)劑和拮抗劑已被研 究用于治療運(yùn)動(dòng)障礙。
[0006] 血清素（5-HT)神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑已被證明可減輕或防止LID。其中的一個(gè)例子 是沙立左坦，一種5-HT1A激動(dòng)劑和多巴胺受體的激動(dòng)劑（Gr6goire等人：Parkinsonism RelatDisorcK《帕金森相關(guān)障礙》)· 2009 ; 15 (6) :445-52)。在2A期研究和開放性研究中， 沙立佐坦減少了LID。然而，在數(shù)個(gè)大型的2b期研究中，沙立佐坦和安慰劑相比，沒有顯示 出顯著的效果。
[0007] 5-HT1A激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮對帕金森病的作用已在小型開放性研究中被研究 (Ludwig等人：ClinNeuropharmacol.1986 ;9(4) :373-8)。人們發(fā)現(xiàn)，通常地用于治療患有 焦慮的病人的劑量（10-60mg/天）對帕金森或異動(dòng)癥病人沒有任何效果。在較大的劑量 (IOOmg/天）下，可以觀察到丁螺環(huán)酮減少異動(dòng)癥的病癥，但在傷殘等級上明顯惡化。這表 明，高劑量的丁螺環(huán)酮會(huì)使與帕金森病有關(guān)的運(yùn)動(dòng)不能（akinesia)惡化。
[0008] 最近，據(jù)顯示，5-HT1A和5-HT1B激動(dòng)劑的組合在降低動(dòng)物模型中的LID方 面提高了效力（例如Mufio/等人：Brain(《大腦》）· 2008;131:3380-94;Mufioz等 人：Experimental Neurology(實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)）219(2009)298 - 307)。
[0009] 最近還推薦使用5-HT1A和5-HT1B激動(dòng)劑的組合依托拉嗪（eltoprazine)治療 LID(W02009/156380)。依托拉嗪經(jīng)評估在激活5-HT1A和5-HT1B受體方面等效。使用該化 合物治療的長期效應(yīng)未知。
[0010]給予高劑量的5-HT1A激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致血清素綜合癥形成或形成血清素毒性；中毒 的一種形式。由于血清素綜合癥的嚴(yán)重性，因此保持5-HT1A激動(dòng)劑的低攝入是很重要的。
[0011] 本發(fā)明人之前發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在動(dòng)物模型中對LID進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，將5-HTlB、5-HTlD和 5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑（由佐米曲坦例證），與5-HT1A激動(dòng)劑（由 丁螺環(huán)酮例證）組合，具有出人意料的協(xié)同效果，有效提高了治療指數(shù)。單獨(dú)給藥時(shí)，佐米 曲坦一般來說不能抑制LID，但其在增加丁螺環(huán)酮抑制LID的效果方面證實(shí)有效-即使丁螺 環(huán)酮?jiǎng)┝糠浅５?；即單?dú)不能對LID產(chǎn)生顯著作用的丁螺環(huán)酮?jiǎng)┝浚╓02012/048710)。
[0012] 在PCT/DK2012/050190(01.06.2012提交）中以及在此處進(jìn)一步提供，本發(fā)明人研 究了在給予丁螺環(huán)酮之前單獨(dú)給予佐米曲坦，并發(fā)現(xiàn)這種連續(xù)給藥具有額外的有益效果。 在PCT/DK2012/050190中，兩種化合物均通過注射給藥以獲得此進(jìn)一步的有益效果（皮下 或腹腔注射）。但是，通常不希望重復(fù)和適時(shí)分開的注射，特別是對于長期治療，而單次注射 會(huì)使血漿濃度劑量過高，這是潛在的安全問題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0013] 本發(fā)明提供了一種口服藥物配方，其經(jīng)設(shè)計(jì)以獲得將兩種或以上的5_HT1B、D和F 受體的激動(dòng)劑（由佐米曲坦例證）與5-HT1A激動(dòng)劑（由丁螺環(huán)酮例證）組合所具有的有 益的協(xié)同作用；出人意料地，還獲得連續(xù)給予兩種活性成分的額外有益效果，從而改善功效 并降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能夠容易地給藥，不需要多次給藥（例如注射或攝?。?。
[0014] 本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種藥物配方，包含：
[0015] a.包含活性藥物成分的基質(zhì)組分，所述活性藥物成分為5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F 受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑；所述基質(zhì)組分為所述活性藥物成分提供了延長的 釋放，以及
[0016] b.包含活性藥物成分的組分，所述活性藥物成分為5-HT1A受體的激動(dòng)劑，所述組 分為所述活性藥物成分提供即時(shí)釋放。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物配方是一劑型，例如一固體劑型，例如一片劑。在一 個(gè)實(shí)施方式中，所述劑型在單獨(dú)的分隔空間或?qū)又邪M分a.和b.;例如內(nèi)核基質(zhì)和外部 包衣；或雙層片劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，每種所述組分在膠囊中一起提供，其中所述膠囊 包含作為單獨(dú)的顆?；蛲枇５慕M分a.和b.。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體 的激動(dòng)劑是曲坦，例如選自佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦、 阿維曲坦、伊莫曲坦（imotriptan)和依來曲坦。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述5-HT1A受體的激動(dòng)劑選自：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、吉吡 隆、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦（piclozotan)、奧 莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述基質(zhì)組分a.包含預(yù)定量的賦形劑，優(yōu)選控制釋放的賦形 齊U，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC)和/或微晶纖維素（MCC)，以及任選還包含滑石，任選壓 成合適的硬度，其中所述基質(zhì)組分a.提供了高于80%例如高于85%的活性藥物成分的最 大釋放。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組分b.包含賦形劑，例如成膜賦形劑，其在一個(gè)實(shí)施方 式中是羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
[0022] 本藥物配方提供了 5_HT1B、5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激 動(dòng)劑的延長釋放，伴隨其相對恒定或穩(wěn)定狀態(tài)的血漿濃度，以及提供了 5-HT1A受體的激動(dòng) 劑的即時(shí)釋放，伴隨其血漿峰濃度。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物配方包含一種或以上其它活性成分，例如L-D0PA、卡 比多巴和/或芐絲肼。
[0024] 本發(fā)明的一個(gè)方面是提供如本文所定義的藥物配方用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，包括帕金 森病、與帕金森病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，例如運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)不能和異動(dòng)癥、L-DOPA引起的異動(dòng) 癥以及遲發(fā)性異動(dòng)癥。
[0025] 定義
[0026] 本文背景下的術(shù)語"激動(dòng)劑"指的是能結(jié)合到受體并激活（一種或多種）受體的 物質(zhì)。因此，5-HT1A受體的激動(dòng)劑（5-HT1A激動(dòng)劑）能結(jié)合到5-HT1A受體并激活5-HT1A 受體。5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑（5-HT1B/D/F激動(dòng) 齊U)能夠結(jié)合并激活5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體的兩種或三種。術(shù)語"5-HT1激動(dòng)劑"、 "5-HT1受體的激動(dòng)劑"和"5-HT1受體的激動(dòng)劑"在本文中可互換使用。
[0027] 本文背景下的術(shù)語"拮抗劑"指的是能抑制受體的激動(dòng)劑作用的物質(zhì)。
[0028] 術(shù)語"多巴胺"、"DA"和"4-(2-乙胺基）苯-1，2-二酚"指的是一兒茶酚胺神經(jīng)遞 質(zhì)和荷爾蒙。多巴胺是腎上腺素（腎上腺激素）和去甲腎上腺素（去甲腎上腺激素）的前 體，并且激活五種多巴胺受體-Dl、D2、D3、D4和D5-以及它們的變體。
[0029] "L-D0PA"或"3, 4-二羥基苯丙氨酸"是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素（去甲腎 上腺激素）和腎上腺素（腎上腺激素）的前體。L-DOPA能穿過血腦屏障，并且通過芳香族 L-氨基酸脫羧酶（AADC)，也稱為DOPA脫羧酶（DDC)轉(zhuǎn)化成多巴胺。L-DOPA被用于帕金森 病的治療。
[0030] 術(shù)語"帕金森病"、"帕金森"和"ro"指的是一神經(jīng)綜合癥，其特征在于，由于黑質(zhì) 的基底神經(jīng)節(jié)中的退化變化、血管性變化或炎癥性的變化，導(dǎo)致多巴胺缺乏。這個(gè)術(shù)語還 指類似于帕金森病的綜合癥，但可能由或不由帕金森病導(dǎo)致，例如由某些抗精神病藥導(dǎo)致 的類帕金森病副作用。帕金森病還指的是震顫性麻搏（paralysisagitans)和震顫麻搏 (shakingpalsy)〇
[0031] 術(shù)語"突觸"指的是神經(jīng)元的一區(qū)域，該區(qū)域能夠使所述神經(jīng)元將電信號或化學(xué)信 號傳遞到另一個(gè)細(xì)胞。在突觸中，傳遞信號的神經(jīng)元（突觸前神經(jīng)元）的質(zhì)膜與目標(biāo)（突 觸后）細(xì)胞的細(xì)胞膜緊密并列。
[0032] 在本文背景下，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的衍生物"包括藥學(xué)上可接受的鹽，表明該鹽 對病人無害。這類鹽包括藥學(xué)上可接受的堿或酸加成鹽，以及藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨鹽 和烷基銨鹽。藥學(xué)上可接受的衍生物進(jìn)一步包括酯和前藥，或其它化合物的前體，所述前體 可經(jīng)過生物代謝形成活性化合物或化合物的晶體形式。
[0033] 術(shù)語"血清素"、"5-羥色氨酸"和"5-HT"指的是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血清素神經(jīng)元 和胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞中，通過將色氨酸羥基化和脫羧產(chǎn)生的酚胺神經(jīng)遞質(zhì)。血清素是褪 黑素的前體。
[0034] 此處使用的術(shù)語化合物的"治療有效量"指的是既定疾病或障礙及其并發(fā)癥的治 愈、緩解、防止、降低風(fēng)險(xiǎn)或部分地控制臨床癥狀的足夠的量。
[0035] 此處使用的術(shù)語"治療"和"處理"指的是為對抗一種狀況、疾病或障礙而對病人 的管理和護(hù)理。該術(shù)語旨在包括對病人患有的既定狀況的全方位治療，例如活性化合物的 給藥，為了 ：緩解或減輕癥狀或并發(fā)癥；延遲病癥、疾病或障礙的進(jìn)展；治愈或消除病癥、疾 病或障礙；和/或防止病癥、疾病或障礙，其中，"防止（preventing) "、"預(yù)防（prevention) " 應(yīng)理解為為阻止病癥、疾病或障礙的發(fā)展而對病人的管理和護(hù)理，并包括給予活性化合物 以防止癥狀或并發(fā)癥發(fā)作或降低其風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選地，待治療的病人是哺乳動(dòng)物，特別是人。
[0036] 在本文背景下，"曲坦"是一化合物，是基于色胺的藥物家族的一部分，這類藥物在 偏頭痛和叢集性頭痛的治療中，用作頓挫用藥（abortivemedication)。曲坦是數(shù)種血清素 受體（例如兩種或多種）的激動(dòng)劑，對于不同的5-HT1受體亞型（主要是5-HTlB、5-HTlD、 5-HT1E和/或5-HT1F受體）具有不同的效力。
[0037] 在本文背景下，"部分激動(dòng)劑"是能夠結(jié)合并激活既定受體的化合物，但相對于"完 全激動(dòng)劑"，對受體僅具有部分的效力。當(dāng)與完全激動(dòng)劑競爭占用受體時(shí)，部分激動(dòng)劑可充 當(dāng)拮抗劑，并且與觀察到的單獨(dú)的完全激動(dòng)劑的作用或激活相比，部分激動(dòng)劑產(chǎn)生凈減的 受體激活。
[0038] 術(shù)語"延長的釋放"（ER)、"持續(xù)釋放"（SR)和"受控釋放"（CR)具有同樣的意思并 在本文中互換使用。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0039]圖1:丁螺環(huán)酮和佐米曲坦的組合對大鼠L-DOPA引起的異常不自主運(yùn)動(dòng)(AMs) 的作用。星號（**)表示與媒介相比具有P〈〇. 01的作用。給予L-DOPA前35分鐘給予佐米 曲坦，給予L-DOPA前30分鐘給予丁螺環(huán)酮。棱形表示大鼠僅給予媒介，實(shí)心方塊表示大鼠 給予0. 5mg/kg的丁螺環(huán)酮，三角形表示大鼠給予3mg/kg的佐米曲坦和0. 5mg/kg的丁螺環(huán) 酮組合，實(shí)心圓形表示大鼠給予l〇mg/kg的佐米曲坦和0. 5mg/kg的丁螺環(huán)酮組合，以及空 心方塊表示大鼠給予l〇mg/kg的佐米曲坦和lmg/kg的丁螺環(huán)酮組合。曲線表示不同的處 理：丁螺環(huán)酮（〇.5mg/kg) ;丁螺環(huán)酮（0.5mg/kg) +佐米曲坦（3mg/kg) ;丁螺環(huán)酮（0.5mg/ kg) +佐米曲坦（10mg/kg)以及丁螺環(huán)酮（lmg/kg) +佐米曲坦（10mg/kg)。細(xì)節(jié)在實(shí)施例I 中。
[0040]圖2:坦度螺酮及坦度螺酮和佐米曲坦的纟目合對L-DOPA引起的AMs(Lim+Ax+0I) 的作用的時(shí)間過程。*林：P〈〇. 001，# :P〈〇. 01，* :P〈〇. 05,與媒介對照在每一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行比 對，先使用兩因素方差分析（twowayAN0VA)，然后使用Bonferroni事后檢驗(yàn)。細(xì)節(jié)在實(shí)施 例II中。
[0041]圖3:丁螺環(huán)酮和佐米曲坦的組合對大鼠L-DOPA引起的異常不自主運(yùn)動(dòng)(AIMs) 的作用。A)治療后總△頂8仏〇，1^41，01)加和（所有時(shí)間點(diǎn)）。在4頂8評級前通過8.〇.注 射在llmin、2hr或5hr給予佐米曲坦。L_D0PA(8mg/kg)和節(jié)絲肼（15mg/kg)的混合物在 AMs評級前IOmin給予。N=6-7。B) L-DOPA注射后70min的總AIMs。OL-D0PA注射后 90min的總AIMs。數(shù)據(jù)表示為平均值土SEM，*#p〈0. 001，#p〈0. 01，*p〈0. 05相對于媒介 組，##ρ〈〇· 01，#ρ〈〇· 05,相對于Bus(丁螺環(huán)酮）0· 2mg/kg，單因素方差分析，Newman-Keuls 檢驗(yàn)，η=6-7。該圖顯示，丁螺環(huán)酮和佐米曲坦的組合具有優(yōu)于單獨(dú)的丁螺環(huán)酮的作用，當(dāng) 在給予丁螺環(huán)酮之前給予佐米曲坦時(shí)，該作用得到改善。細(xì)節(jié)在實(shí)施例III中。
[0042]圖4:對比歸納的結(jié)果:A)通過注射相繼給予佐米曲坦和丁螺環(huán)酮對LID(6_0HDA， 描述于實(shí)施例I-III中）動(dòng)物模型中佐米曲坦和丁螺環(huán)酮的血漿濃度水平；在L-DOPA干 預(yù)前2或5小時(shí)給予佐米曲坦，在L-DOPA干預(yù)前不久給予丁螺環(huán)酮（見例如圖3和實(shí)施例 III);以及B)組合配方中活性成分的模擬釋放，釋放性質(zhì)如權(quán)利要求1所描述，為一天給藥 方案，從而在口服組合配方中獲得通過注射顯示的相繼給予佐米曲坦和丁螺環(huán)酮的有益效 果。獲得了佐米曲坦的穩(wěn)定狀態(tài)水平，丁螺環(huán)酮具有單次峰劑量。
[0043] 用作對比的目前市面上的僅包含佐米曲坦（"始發(fā)劑"）的片劑的溶出曲線， 以及產(chǎn)生的參數(shù)不同的佐米曲坦顆粒和片劑的溶出曲線。數(shù)字（例如0533/2012)是指內(nèi) 部批號（見實(shí)施例9)。溶解率％是指在溶解試驗(yàn)中釋放的活性藥物成分的量。
[0044] 用作對比的目前市面上的僅包含佐米曲坦（"始發(fā)劑"）的片劑的溶出曲線， 以及生產(chǎn)的壓成相似硬度（56N-65N)的佐米曲坦片劑（包含MethocelEM4,帶有或沒有安 慰劑包衣，或包含不帶有包衣的MethocelK100)的溶出曲線。數(shù)字（例如0554/2012)是 指內(nèi)部批號（見實(shí)施例IX)。溶解率％是指在溶解試驗(yàn)中釋放的活性藥物成分的量。該圖 顯示，佐米曲坦的延長釋放性質(zhì)可經(jīng)設(shè)計(jì)以匹配佐米曲坦的最佳（平）藥物動(dòng)力學(xué)特征。
[0045]圖7 :帶有MethocelEM4和丁螺環(huán)酮包衣（60N)的佐米曲坦（批號0614/2012)的 溶出曲線，顯示了每種活性成分的釋放模式（溶解率）；與目前市面上的僅包含佐米曲坦的 片劑（"始發(fā)劑"）和帶有安慰劑包衣的佐米曲坦片劑進(jìn)行比較。溶解率％是指在溶解試驗(yàn) 中釋放的活性藥物成分的量。該圖表明，當(dāng)合并在同一片劑（批號0614/2012)中時(shí)，佐米 曲坦和丁螺環(huán)酮獲得不同的溶解模式。見實(shí)施例X。
[0046]圖8 :根據(jù)本發(fā)明的固定劑量的臨床前原型組合產(chǎn)品(佐米曲坦ImgCR內(nèi)核基質(zhì) 片劑，帶有丁螺環(huán)酮IOmgIR外衣；0614/2012)的制造過程。見實(shí)施例XI。CR=受控釋放； IR=即時(shí)釋放。
[0047] 凰^組合配方的藥代動(dòng)力學(xué)分析?？诜}酸丁螺環(huán)酮（IR)/佐米曲坦 (CR)10mg/lmg組合產(chǎn)品（批號0612/2012)后，丁螺環(huán)酮和佐米曲坦在食蟹猴中的血漿濃 度-時(shí)間曲線（平均值土sem(n= 4))。見實(shí)施例XII。CR=受控釋放；IR=即時(shí)釋放。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 本發(fā)明涉及血清素受體的激動(dòng)劑（5-HTIA激動(dòng)劑和血清素5-HTID、5-HTIB、 5-HT1F激動(dòng)劑；即"曲坦"）的組合用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的用途，其中血清素受體的激動(dòng)劑選 自：5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F或"曲坦"和血清素5-HT1A受體的激動(dòng)劑以特別的順序釋放 或給予，以獲得最佳添加或協(xié)同作用的方式優(yōu)化單獨(dú)成分的效果。這會(huì)進(jìn)一步提高效力或 減少不良作用（即提高治療指數(shù)）。通過以一方式給予"曲坦"，將獲得有益效果，所述方式 能夠使"曲坦"在5-HT1A受體的激動(dòng)劑影響其分子靶標(biāo)過程中和/或前和/或后在相關(guān)腦 區(qū)域影響其分子靶標(biāo)。延長釋放過程將能夠使"曲坦"在5-HT1A激動(dòng)劑影響其分子靶標(biāo)前 和/或過程中影響相關(guān)腦區(qū)域。通過連續(xù)調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)域，可以通過使用較低劑量的兩種 化合物，提高效力和減少不良作用。
[0049] 在本文背景中，對于本發(fā)明的目的，為獲得在釋放或給予5-HT1A受體的激動(dòng)劑之 前和/或過程中給予5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑的 效果，5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑在5-HT1A激動(dòng)劑即 時(shí)釋放過程中通過延長釋放被釋放。
[0050] 本發(fā)明提供了一種特殊的藥物配方，其經(jīng)設(shè)計(jì)以獲得將5_HT1B、D和F受體中的兩 種或以上的受體的激動(dòng)劑（由佐米曲坦例證）與5-HT1A激動(dòng)劑（由丁螺環(huán)酮例證）組合 所具有的有益的協(xié)同作用；此外，出人意料地，還獲得相繼給予兩種活性成分的額外有益效 果，從而改善效力并降低不良作用的風(fēng)險(xiǎn)，提高了治療指數(shù)。
[0051] 意圖使用所確定的藥物的有利組合治療的運(yùn)動(dòng)障礙主要是慢性病癥，其需要長期 管理，并因此常為終身治療。因此，為了確?；颊咦罴训呐浜闲?，開發(fā)出一種口服藥物配方 是十分有利的，例如固體劑型或片劑，這能夠使給藥容易-整體不需要注射，并特別地避免 了時(shí)間上分開的注射（或吞食片劑）（例如在給予丁螺環(huán)酮前2-5小時(shí)給予佐米曲坦，并且 兩者均每天給予）。同樣，佐米曲坦的峰劑量通過此特殊的配方得到避免，從而消除了潛在 的安全問題，而丁螺環(huán)酮的峰劑量由于被佐米曲坦增效而保持較低，從而降低了發(fā)生血清 素綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0052] 血清素綜合癥是由5-HT1A和5-HT2A受體的激活增加導(dǎo)致的。血清素綜合癥 的定義是，出現(xiàn)精神變化（mentalchange)、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失常以及神經(jīng)肌肉疾病 (neuromuscularcomplaint)的一系列癥狀。病人可能出現(xiàn)困惑、焦慮不安、腹瀉、出汗、寒 戰(zhàn)、高血壓、高熱、白細(xì)胞數(shù)增加、動(dòng)作失調(diào)、反射顯著增加、肌肉抽搐、震顫、極度僵直、癲癇 甚至昏迷。變化的嚴(yán)重程度可從溫和到致命。
[0053] 藥物配方
[0054] 本發(fā)明公開的藥物配方配制用于腸內(nèi)給藥，更特別地，口服給藥。
[0055] 本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種藥物配方，包含：
[0056]a.包含活性藥物成分的基質(zhì)組分，所述活性藥物成分為5_HT1B、5-HT1D和5-HT1F 受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑；所述基質(zhì)組分為所述活性藥物成分提供了延長的 釋放，以及
[0057]b.包含活性藥物成分的組分，所述活性藥物成分為5-HT1A受體的激動(dòng)劑，所述組 分為所述活性藥物成分提供即時(shí)釋放。
[0058] 本發(fā)明藥物配方因此包含兩種組分；組分a.和組分b.，每種組分包含活性藥物成 分；其中組分a.包含i) 5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑， 而組分b.包含ii) 5-HT1A受體的激動(dòng)劑。
[0059] 本發(fā)明的藥物配方因此經(jīng)設(shè)計(jì)以不同地釋放兩種活性成分；基質(zhì)組分a.為成分 i)5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑提供了延長釋放，而組 分b.為成分ii)5-HTlA受體的激動(dòng)劑提供即時(shí)釋放（作為基質(zhì)或包衣）。
[0060] 時(shí)間-或受控釋放技術(shù)（延長或持續(xù)釋放）是用于藥丸藥片或膠囊以隨時(shí)間緩慢 溶解和釋放藥物的一種機(jī)制。延長釋放片劑或膠囊的優(yōu)勢在于，比起即時(shí)釋放配方，它們可 以沒那么頻繁地服用，以及它們保持藥物在血流中水平較穩(wěn)定。
[0061] 可配制受控釋放藥物，使得活性成分包埋于不溶物質(zhì)的基質(zhì)中，使得溶解中的藥 物必須通過基質(zhì)中的孔出去。有些藥物被包圍在基于聚合物的片劑內(nèi)，片劑一側(cè)具有激光 鉆出的孔，另一側(cè)具有多孔膜。胃酸推動(dòng)通過多孔膜，從而將藥物推出激光鉆的孔。隨時(shí)間 推移，全部藥物劑量釋放入系統(tǒng)中，同時(shí)聚合物容器保持完整，以稍后通過正常消化排出。 在一些配方中，藥物溶解到基質(zhì)中，基質(zhì)物理膨脹以形成膠，使藥物可以通過膠的外表面出 去。微囊化也產(chǎn)生復(fù)雜的溶解曲線；通過圍繞內(nèi)核包覆活性藥物成分，并用不溶物質(zhì)使其分 層以形成微球，獲得一致性和重現(xiàn)性更好的溶解速度-以一種方便的形式，可與其它即時(shí) 釋放藥物成分混合成例如任何兩件式明膠膠囊。
[0062] 劑型是活性藥物成分和非藥物成分的混合物。本發(fā)明藥物配方可以是一劑型，例 如口服劑型。在一特定實(shí)施方式中，所述劑型是固體劑型，例如片劑。
[0063]固體劑型（或固體形式制品）包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性 顆粒。
[0064] 根據(jù)本發(fā)明，在同一固體劑型中，兩種活性成分可在一個(gè)實(shí)施方式中組合以提供 一種活性成分的受控釋放以及另一活性成分的即時(shí)釋放。
[0065] 片劑是包含活性物質(zhì)和賦形劑的混合物的藥物劑型，壓成或壓實(shí)成固體劑量。片 劑使用簡單方便。其以便攜包裝的方式提供了精確測定劑量的活性成分。制造過程和技術(shù) 可為片劑提供特殊的性質(zhì)，例如延長釋放或快速溶解配方。
[0066] 在一種實(shí)施方式中，分別包含本發(fā)明的活性成分（i)和（ii)的兩組分a.和b.以 固體劑型或片劑提供，其中所述活性成分提供在片劑內(nèi)分隔的空間或?qū)印Ｋ龇指舻目臻g 或?qū)涌梢允潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員能想到的任何設(shè)計(jì)，例如內(nèi)層是組分a.或b.，外層是組分b.或 a.;或任何能夠想到的雙層形式，例如一層是組分a.或b.，另一層是組分b.或a.。
[0067] 在一種實(shí)施方式中，所述藥物組合物是雙層固體劑型或雙層片劑。
[0068] 然后在一種實(shí)施方式中，提供了一種固體劑型，其包含：
[0069] a.提供5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑的延長 釋放的基質(zhì)組分，以及
[0070] b.提供5-HT1A受體的激動(dòng)劑的即時(shí)釋放的組分，
[0071] 其中所述劑型在分隔的空間或?qū)又邪|(zhì)組分a.和組分b.。
[0072] 在一個(gè)特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物配方包含：
[0073] a.提供5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑的延長 釋放的內(nèi)核基質(zhì)，以及
[0074] b.提供5-HT1A受體的激動(dòng)劑的即時(shí)釋放的外部包衣。
[0075] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物配方的組分a.和b.在一膠囊中一起提供。所述 膠囊可包含組分a.和b.作為分開的顆粒或丸粒。
[0076] 因此，本發(fā)明提供了經(jīng)設(shè)計(jì)以通過延長（或延遲、持續(xù)）釋放過程緩慢釋放化 合物并通過即時(shí)釋放過程釋放5-HT1A受體的激動(dòng)劑的配方（例如片劑），所述化合物是 5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑（或曲坦）。
[0077] -種實(shí)施方式中的內(nèi)核基質(zhì)和外部包衣還包含一種或以上的賦形劑，如本文其它 地方詳細(xì)描述的。
[0078] 在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，成分i)是曲坦，成分ii)是5-HT1A激動(dòng)劑。在一優(yōu)選的 實(shí)施方式中，成分i)是曲坦，其選自：佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、 夫羅曲坦、依來曲坦、阿維曲坦、伊莫曲坦，成分ii)是5-HT1A激動(dòng)劑，其選自：丁螺環(huán)酮、坦 度螺酮、吉吡隆、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧莫 佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦。在一個(gè)特定實(shí)施方式中，成分i)是佐米曲坦，成分 ii)是丁螺環(huán)酮。
[0079] 包含成分i)的基質(zhì)組分a.經(jīng)配制以通過受控的釋放速度隨時(shí)間釋放活性成分 (延長釋放），從而獲得成分i)的緩慢恒定釋放，從而獲得穩(wěn)定狀態(tài)的情形，成分i)具有恒 定的血漿濃度。延長釋放配方提供了化合物的穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度和更平坦的血漿濃度曲 線，避免高的血漿峰濃度，與即時(shí)釋放相比，提供了延長的暴露。
[0080] 包含成分ii)的組分b.經(jīng)配制以通過即時(shí)釋放過程釋放活性成分，從而獲得成分 ii)的血漿峰濃度。5-HT1A激動(dòng)劑的即時(shí)釋放過程可模擬單次給藥，即以單次較大劑量的 形式給予物質(zhì)。這提供了 5-HT1A激動(dòng)劑的峰劑量。
[0081] 組分b.在一種實(shí)施方式中可配制成位于內(nèi)核基質(zhì)上或在內(nèi)核基質(zhì)外側(cè)的外部包 衣，基本上覆蓋內(nèi)核基質(zhì)。
[0082] 在一種實(shí)施方式中，組分a.和b.每種可配制成雙層片劑中的分開的層。
[0083] 本發(fā)明藥物配方設(shè)計(jì)，劑型或片劑使組分i)以低連續(xù)血漿水平存在，從而不斷地 在相關(guān)腦區(qū)域中影響其分子靶標(biāo)，從而組分i)存在并準(zhǔn)備好在組分ii)5-HTlA激動(dòng)劑釋 放時(shí)增加后者的作用以獲得其血漿峰水平，所述組分i)是5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體 中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑。因此，治療比通過使用較低劑量的兩種化合物的每種 (協(xié)同）以及避免成分i)的峰暴露而優(yōu)化。
[0084] 首次給予本發(fā)明的片劑（圖4B中的"劑量1"）將提供成分ii)5_HTlA激動(dòng)劑的 血漿峰濃度，而成分i) 5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑的 血漿水平更緩慢地升到血漿中低的穩(wěn)定狀態(tài)水平。因此，通過"模擬"連續(xù)給予成分i)和 ii)，提供多個(gè)劑量會(huì)獲得兩種活性成分的最佳協(xié)同作用。
[0085] 因此，在成分ii)5-HTlA激動(dòng)劑即時(shí)釋放過程中和/或之后，成分i)5-HTlB、 5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑通過延長釋放而釋放。
[0086] 術(shù)語"即時(shí)釋放"是指藥物配方（例如片劑或膠囊）能夠在短時(shí)間內(nèi)（通常在小 于30分鐘內(nèi)）釋放活性成分。
[0087] 術(shù)語"延長釋放"是指片劑或膠囊在一段時(shí)間上以持續(xù)受控的釋放速度釋放活性 成分。通常，延長釋放片劑和膠囊在4小時(shí)，例如8小時(shí)，例如12小時(shí)，例如16小時(shí)，例如 24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)釋放它們的全部或大部分活性成分。
[0088] 活件成分
[0089] 本發(fā)明藥物配方包含兩種活性成分i)5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或 兩種以上受體的激動(dòng)劑，以及ii)5-HTlA激動(dòng)劑。
[0090] 成分i)
[0091] 在一種實(shí)施方式中，成分i) 5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受 體的激動(dòng)劑是選自5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體的兩種或三種血清素受體的激動(dòng)劑。因 此，成分i)可以是5-HT1B受體和5-HT1D受體的組合的激動(dòng)劑，或5-HT1B受體和5-HT1F受 體的組合的激動(dòng)劑，或5-HT1D受體和5-HT1F受體的組合的激動(dòng)劑，或5-HT1B受體、5-HT1D 受體和5-HT1F受體的組合的激動(dòng)劑。在一種實(shí)施方式中，所述成分i)還是5-HT1A受體的 激動(dòng)劑（全部或部分）。
[0092] 確定為成分i)的激動(dòng)劑對于兩種或以上的血清素受體中的每種受體具有不同 的親和力和/或受體激活效力，其中親和力指的是配體及其受體之間的分子間作用力的 數(shù)量和大小，以及配體在其受體的結(jié)合位點(diǎn)上的停留時(shí)間，而受體激活效力指的是化合物 結(jié)合到目標(biāo)受體時(shí)，產(chǎn)生的生物反應(yīng)的能力以及這種反應(yīng)的量級。這種親和力及受體激 活效力的不同可以通過本【技術(shù)領(lǐng)域】常規(guī)的受體結(jié)合/激活研究進(jìn)行確定，例如，通過刺激 [35S]-GTPγS結(jié)合到細(xì)胞表達(dá)的一個(gè)或數(shù)個(gè)類型的如本文所述的5-HT1受體，或結(jié)合到組 織表達(dá)的不同類型的5-HT受體，得到EC5tl和Emax值。相對于具有較低親和力的化合物，高 親和力表示需要較低的化合物濃度就能結(jié)合50 %的受體；相對于具有較低親和力和/或受 體激活效力（較高的EC5tl值）的化合物，高受體激活效力表示需要較低的化合物濃度就能 獲得50%的受體激活反應(yīng)（低EC5tl值）。本發(fā)明的5-HT1受體的激動(dòng)劑化合物的受體激活 效力還可以P(A5tl)值來測量，其為確定激動(dòng)劑的受體激活效力的常規(guī)方法。
[0093] 在一種實(shí)施方式中，5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或三種受體的組合的 激動(dòng)劑，對5-HT1D受體比對5-HT1B受體具有更高的親和力和/或受體活化效力，或者該組 合對5-HT1D受體比對5-HT1B受體和5-HT1F受體具有更高的親和力和/或受體活化效力。
[0094] 已經(jīng)開發(fā)出某些混合的5-HT1B/5-HT1D受體的激動(dòng)劑，并且5-HT1B/5-HT1D受體 的激動(dòng)劑的一亞群（subgroup)共同地被稱為"曲坦"。已經(jīng)開發(fā)出曲坦類用作治療偏頭痛 的藥物，并且被使用用于治療超過十年。除了它們對5-HT1B和5-HT1D受體的作用，一些 "曲坦"結(jié)合并激活5-HT1F受體和其它5-HT受體。
[0095] 成分i)5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑可選 自：佐米曲坦（(S)-4-({3[2-(二甲基氨基）乙基]-IH-吲哚-5-基}甲基）-1,3-惡唑 烷-2-酮）、利扎曲坦（N，N-二甲基-2- [5- (1H-1，2, 4-三唑-1-基甲基）-IH-吲哚-3-基] 乙胺）、舒馬曲坦（1-[3-(2_二甲氨基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-N-甲基-甲磺酰胺）、那拉曲 坦（N-甲基-2-[3 (1-甲基哌啶-4-基）-IH-吲哚-5-基]乙磺酰胺）、阿莫曲坦（N，N-二甲 基-2- [5-(吡咯烷-1-基磺?；谆?IH-吲哚-3-基]-乙胺）、夫羅曲坦（(+) - (R) -3-甲 氨基-6-甲酰胺基-1，2, 3, 4-四氫咔唑）以及依來曲坦（(R)-3-[(-1-甲基吡咯烷-2-基） 甲基]-5-(2-苯基磺酰基）-1Η-吲哚）或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0096] 因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，成分i)5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種 或兩種以上受體的激動(dòng)劑是一"曲坦"。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲坦選自：佐米曲坦、利扎 曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦、阿維曲坦、伊莫曲坦和依來曲坦，以及它們 的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0097] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述曲坦是佐米曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、依來曲坦 或那拉曲坦。
[0098] 佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、依來曲坦是5-HT1D、B和A的完全激動(dòng)劑以及 5-HT1B的部分激動(dòng)劑。
[00"]成分ii)
[0100]成分ii)5-HTlA激動(dòng)劑可選自：丁螺環(huán)酮（8[4-(4_嘧啶-2-基哌嗪-1-基）丁 基]-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-7, 9-二酮）、坦度螺酮（(IR, 2R，6S，7S) -4- {4 [4-(嘧啶-2-基） 哌嗪-1-基]丁基}_4_氮雜三環(huán)[5.2. 1.02, 6]癸烷-3, 5-二酮）、吉吡?。?, 4-二甲 基-l-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基）丁基]哌啶-2,6-二酮）、阿奈螺酮（(+)-4-二 氫-2H-色烯-3-基]-丙氨基]丁基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮）、比螺酮 (8 [2- (2, 3-二氫-1，4-苯并二惡燒_2_基甲基氨基）乙基]_8_氮雜螺[4. 5]癸燒-7, 9-二 酮）、伊沙匹隆（9, 9-二氧代-8 [4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基）丁基]-9λ6硫雜-8-氮 雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮）、哌羅匹隆（(3&1?，7 &5)-2-{4[4-(1，2-苯并異噻 唑-3-基）哌嗪-1-基]丁基}-六氫-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮）、貝非拉醇（F-13640) (3-氯-4-氟苯基-[4-氟-4-([(5-甲基吡啶-2-基）甲基氨基]甲基）哌啶-1-基]甲 酮、瑞品坦（(R) - (_) -2-[4-[(苯并二氫吡喃-2-基甲基）-氨基]-丁基]-1，1-二氧代-苯 并[d]異噻唑酮）、吡氯佐坦（3-氯-4-[4-[4-(2-吡啶基）-1，2,3,6_四氫吡啶-1-基] 丁基]-1，4-苯并氧氮雜-5 (4H)-酮）、奧莫佐坦（5 (3- [((2S) -1，4-苯并二惡烷-2-基甲 基）氨基]丙氧基）_1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯）、氟辛克生（4-氟-N-[2-[4-[(3S)-3_(輕 甲基）-2, 3-二氫-1，4-苯并二惡烷-8-基]哌嗪-1-基]乙基]苯甲酰胺）、氟班色林 (1-(2-{4-[3-(三氟甲基）苯基]哌嗪-1-基}乙基）-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮） 和沙立佐坦出1?-128，130)(1-[(210-3,4-二氫-2!1-色烯-2-基]-^([5(4-氟苯基）吡 啶-3-基]甲基）甲胺），或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0101] 因此，在一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方式中，成分ii)5-HTlA激動(dòng)劑選自：丁螺環(huán)酮、坦度螺 酮、吉吡隆、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧莫佐 坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦，以及它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0102] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述5-HT1A激動(dòng)劑是丁螺環(huán)酮、坦度螺酮或吉吡隆。 在另一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述5-HT1A激動(dòng)劑是丁螺環(huán)酮或坦度螺酮。在另一個(gè)特定的 實(shí)施方式中，所述5-HT1A激動(dòng)劑是丁螺環(huán)酮。
[0103] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受 體的激動(dòng)劑是佐米曲坦，5-HT1A激動(dòng)劑是丁螺環(huán)酮。
[0104] 給藥和劑量
[0105] 本發(fā)明藥物配方包括組合的協(xié)同作用，其能夠以較低劑量的5-HT1激動(dòng)劑治療運(yùn) 動(dòng)障礙，降低了用高劑量5-HT1激動(dòng)劑治療的不良作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0106] 根據(jù)本發(fā)明，在需要治療時(shí)，給個(gè)體施用藥物學(xué)上有效劑量的5-HT1激動(dòng)劑。本發(fā) 明化合物的治療有效量指的是針對既定疾病或運(yùn)動(dòng)障礙及其并發(fā)癥的足夠治愈、防止、降 低風(fēng)險(xiǎn)、緩解或部分地控制臨床癥狀的劑量。對特定治療目的有效的量取決于運(yùn)動(dòng)障礙的 嚴(yán)重程度和類型，以及患者的重量和總體狀態(tài)。
[0107] 本發(fā)明特殊配方片劑可每天給予一或數(shù)次，例如每天1-8次，例如每天1-6次，例 如每天1-5次，例如每天1-4次，例如每天1-3次，例如每天1-2次，例如每天2-4次，例如 每天2-3次。在一特定實(shí)施方式中，該配方或片劑每天給予一次，例如一天兩次，例如一天 3次，例如一天4次，例如一天5次，例如一天6次。
[0108] 給藥可在有限時(shí)間內(nèi)發(fā)生，例如1或2天至7天，例如7天至14天，例如14天至 一個(gè)月，例如一個(gè)與至數(shù)個(gè)月（2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個(gè)月）；或者給藥可以是是長期 的，治療從診斷開始可以是長期的，例如貫穿個(gè)體一生，或長至個(gè)體能從中受益，即存在運(yùn) 動(dòng)障礙或發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)提高時(shí)，例如在用L-DOPA或其它藥物例如抗精神病藥物、抗 抑郁藥、抗嘔吐藥進(jìn)行治療的過程中，或在停用某些導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的藥物過程中。
[0109] 在一種實(shí)施方式中，給予該藥物配方，直至出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，或直至運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生的 風(fēng)險(xiǎn)提商。
[0110] 本發(fā)明藥物配方的給藥可對個(gè)體在治療的不同時(shí)間點(diǎn)給予。治療可在一個(gè)連續(xù)的 時(shí)間段完成，或中間帶有間隔的時(shí)間段內(nèi)完成，其中給藥被暫停、減少或改變。這個(gè)治療時(shí) 間段或不治療時(shí)間段長度可以不同，并可從1天到60天，例如1-3天、3-6天、6-8天、8-14 天、14-21 天、21-30 天、30-42 天、42-49 天或 49-60 天。
[0111] 優(yōu)化本發(fā)明藥物配方中每種活性成分（即成分i)5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體 中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑和成分ii) 5-HT1A激動(dòng)劑）的濃度以獲得每種藥物的合 適劑量。
[0112] 在本發(fā)明的藥物組合物中，該組合物在一個(gè)實(shí)施方式中包含成分i)5_HTlB、 5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，其量為0.Ol-IOOmg每劑量；例 如大約 〇· 01，〇· 05,0· 1，0· 5,1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10,15,20, 25, 50 或IOOmg活性成分每劑 量。類似地，所述藥物組合物總是還包含成分ii) 5-HT1A激動(dòng)劑，在一個(gè)實(shí)施方式中其量 為 0·Ol-IOOmg每劑量；例如大約 0· 01，0· 05,0· 5,1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10,15, 20, 25, 50 或 IOOmg活性成分每劑量。劑量可指劑型、片劑或膠囊。
[0113] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，成分i)5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種 以上受體的激動(dòng)劑和成分ii)5-HTlA激動(dòng)劑存在于配方中，每種的量為0. 01-0. 05mg，例 如 0· 05-0.Img,例如 0· 1-0. 5mg，例如 0· 5-lmg，例如l_2mg，例如 2_3mg，例如 3_4mg，例 如 4_5mg，例如 5-7. 5mg，例如 7. 5-10mg，例如 10_15mg，例如 15_20mg，例如 20_30mg，例如 30-40mg活性成分每劑量。
[0114] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，藥物組合物中成分i)的量為大約lmg，藥物組合物中 成分ii)的量為大約l〇mg，其中成分i)是曲坦例如佐米曲坦，成分ii)是5-HT1A激動(dòng)劑例 如丁螺環(huán)酮。
[0115] 成分i)和成分ii)的每種期望的劑量在0. 001-100mg/kg體重范圍內(nèi)，例如 0· 001-0. 005mg/kg，例如0· 005to 0· 01mg/kg，例如0· 01-0. 05mg/kg，例如0· 05-0. lmg/kg， 例如0· 1-0. 5mg/kg，例如0· 5-1. 0mg/kg，例如l-2mg/kg，例如2-5mg/kg，例如5-10mg/kg，例 如l〇-15mg/kg，例如15_20mg/kg，例如20_30mg/kg，例如30_40mg/kg，例如50_75mg/kg，例 如75-100mg/kg體重。
[0116] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，成分i) 5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種 以上受體的激動(dòng)劑的劑量為〇·〇〇l-l〇mg/kg體重，例如0· 001-5mg/kg體重，例如0· Ol-Img/ kg體重。
[0117] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，成分ii)5_HTlA激動(dòng)劑的劑量為0.01-10mg/kg體重， 例如0· 01-5mg/kg體重，例如0· 1-lmg/kg體重。
[0118] 藥物配方-賦形劑
[0119] 本發(fā)明藥物配方或固定劑量組合產(chǎn)品包含本文其它地方詳細(xì)說明的活性藥物成 分（API)，以及一種或多種賦形劑。
[0120] 賦形劑通常是與藥物的活性成分（API)配制的無藥理活性物質(zhì)。賦形劑常用以使 包含有效活性成分的配方體積增大（因此常稱為"膨脹劑"、"填料"或"稀釋劑"），以在產(chǎn) 生一劑型時(shí)方便準(zhǔn)確地配制藥物物質(zhì)。
[0121] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物配方包含一種或多種賦形劑。所述一種或多種賦 形劑可充當(dāng)固體媒介、稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、助流劑、懸浮劑、粘合劑、填料、防腐 齊IJ、抗粘著劑、潤濕劑、片劑崩解劑、吸附劑，和/或包囊/包衣材料。
[0122] 本發(fā)明藥物配方包含至少一種賦形劑以獲得合適的配方例如分別具有期望的 ER(延長釋放）和IR(即時(shí)釋放）特征的口服劑型。
[0123] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物配方包含至少一種類型的羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，也稱為羥丙甲纖維素。HPMC在口服片劑和膠囊配方中用作賦形劑，其中，按照等級， 其用作受控釋放劑或控制釋放的賦形劑，以延遲藥用化合物釋放到消化道內(nèi)。其還用作粘 合劑和片劑包衣的組分。
[0124] 如其它地方詳細(xì)說明的，本發(fā)明藥物配方或片劑包含基質(zhì)組分a.，其包含 5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，例如曲坦，例如佐米曲 坦，以及包含組分b.，其包含5-HT1A激動(dòng)劑，例如丁螺環(huán)酮。
[0125] 基質(zhì)組分a.經(jīng)配制通過受控釋放過程或速度，即通過延長釋放而釋放活性成分 (成分i))，而組分b.經(jīng)配制用于即時(shí)釋放活性成分（成分ii))。
[0126] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.是內(nèi)核基質(zhì)，組分b.是外包衣。
[0127] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.是雙層劑型或片劑的成分或基質(zhì)，組分b.是同一 雙層劑型或片劑的另一成分或基質(zhì)。
[0128] 基質(zhì)組分a.
[0129] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.包含5_HT1B、5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或 兩種以上受體的激動(dòng)劑以及一種或多種控制釋放的賦形劑，以及可選的一種或多種其它的 賦形劑例如填料、粘合劑和潤滑劑。
[0130] 控制釋放的賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何控制釋放的賦形劑。在一 個(gè)實(shí)施方式中，控制釋放的賦形劑（或試劑）可選自：羥丙基甲基纖維素（HPMC)、甲基纖維 素、羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素 乙酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、甘油棕櫚酸酯、山崳酸甘油酯、氫化植物油、瓜爾 膠、聚乙烯醇、藻酸鹽、黃原膠、巴西棕櫚蠟、黃蠟、白蠟、玉米醇溶蛋白、角叉菜膠、卡波姆和 瓊脂。
[0131] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.還包含填料，例如選自以下的填料：碳酸鈣、磷酸 鈣、硫酸鈣、纖維素、醋酸纖維素、可壓縮糖、葡聚糖結(jié)合劑（dextrate)、糊精、右旋糖、乙基 纖維素、果糖、異麥芽酮糖、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、微晶纖維 素（MCC)、聚右旋糖、藻酸鈉、山梨糖醇、滑石和木糖醇。
[0132] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.還包含粘結(jié)劑，例如選自以下的粘結(jié)劑：阿拉伯 膠、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、殼聚糖、共聚維 酮、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚氧化 乙烯、聚維酮、藻酸鈉、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉和麥芽糖糊精。
[0133] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.還包含潤滑劑，例如選自以下的潤滑劑：硬脂酸 鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、月桂 基硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈甘油三酯、棕櫚酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、滑石粉、 二氧化硅、硬脂酸和硬脂酸鋅。
[0134] 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適用于本發(fā)明目的的任何其它賦形劑被視為包含在本發(fā) 明中。
[0135] 不同等級的HPMC在例如粘度方面具有不同的特征。因此，不同的HPMC對包埋的 API的釋放速度具有不同的影響。同樣，配方中HPMC的量、配方壓成片劑的硬度或程度，以 及任何可能的包衣，都會(huì)潛在地影響API的釋放率。釋放率可通過評估產(chǎn)生的顆粒或批次 的溶出曲線而確定。通過體外-體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC)，由溶解測試試驗(yàn)產(chǎn)生的體外藥物溶解 數(shù)據(jù)可與體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)。存在數(shù)種溶解裝置。
[0136] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.包含一種或多種賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，基 質(zhì)組分a.包含賦形劑羥丙基甲基纖維素（HPMC)和微晶纖維素（MCC)中的一種或兩種。
[0137] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.包含一種或多種（例如2或3)類型的 HPMC。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述HPMC選自MethocelKlOO和MethocelE4M，優(yōu)選包含 MethocelE4M(MethocelE4MPremium)。基質(zhì)組分a.因此可包含MethocelKlOO和 /或 MethocelE4M。
[0138] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.的控制釋放的賦形劑例如HPMC以20-50%的量存 在，例如 20-50%，例如 25-30%，例如 30-35%，例如 35-40%，例如 40-45%，例如 45-50% (僅相對于基質(zhì)組分a.的總含量-不包括包衣）。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，控制釋放的 賦形劑例如HPMC以20-40%的量存在，例如25-35%，例如大約30%。
[0139] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，包含組分a.的基質(zhì)包含兩種控制釋放的賦形劑。在一 個(gè)特定的實(shí)施方式中，HPMC與微晶纖維素（MCC)混合以獲得MCC/HPMC基質(zhì)。MCC在一個(gè)特 定的實(shí)施方式中是AvicelPH101。在一個(gè)實(shí)施方式中，第二賦形劑例如MCC以50-80%的 量存在，例如50-60 %，例如60-65 %，例如65-70 %，例如70-80 % (僅相對于基質(zhì)組分a.的 總含量-不包括包衣）。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，MCC的量為大約65%，例如65%減去構(gòu) 成API例如佐米曲坦的百分?jǐn)?shù)。
[0140] 此外，在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.包含滑石粉；一種由水合硅酸鎂構(gòu)成的礦 物，化學(xué)式為H2Mg3(SiO3)4或Mg3Si4Oltl(OH)2。滑石粉在基質(zhì)組分a.中的量為1-10%，例 如1-2 %，例如2-3 %，例如3-4 %，例如4-5 %，例如5-6 %，例如6-7 %，例如7-8 %，例如 8-9%,例如9-10% (僅相對于內(nèi)核基質(zhì)的總含量-不包括包衣）。優(yōu)選地,滑石粉占基質(zhì) 組分a.的大約5%。
[0141] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分a.壓成片劑，硬度是40-80N，例如40-45N，例如 45-50N，例如 50-55N，例如 55-60N，例如 60-65N，例如 65-70N，例如 70-75N，例如 75-80N。在 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，片劑硬度是大約60N。
[0142] 對于本發(fā)明的目的，配制基質(zhì)組分a.的組成，以優(yōu)化藥物釋放速度（不太慢也不 太快）并獲得高于70 %的API最大釋放，優(yōu)選高于80 %或高于85 %，例如80-85 %，例如 85-90%，例如大約90%。
[0143] 優(yōu)選地，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述內(nèi)核基質(zhì)提供了 5_HT1B、5-HT1D和5-HT1F受體 中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑在12小時(shí)后至少80-90%的釋放。
[0144]組成b.
[0145] 在一個(gè)實(shí)施方式中，組成b.包含5-HT1A激動(dòng)劑和一種或多種賦形劑，例如一種或 多種成膜賦形劑、粘合劑、填料、崩解劑或潤滑劑。
[0146] 成膜賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何成膜賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中， 成膜賦形劑（或試劑）可選自：羥丙基甲基纖維素（HPMC)，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥 丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，殼聚糖，共聚 維酮，乙基纖維素，明膠，醋酸纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯醇和藻酸鹽。
[0147] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分b.還包含填料，例如選自以下的填料：碳酸鈣、磷 酸鈣、硫酸鈣、纖維素、醋酸纖維素、可壓縮糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、 果糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、微晶纖維素 (MCC)、聚右旋糖、藻酸鈉、山梨糖醇、滑石和木糖醇。
[0148] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分b.還包含粘結(jié)劑，例如選自以下的粘結(jié)劑：阿拉伯 膠、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、殼聚 糖、共聚維酮、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙 基甲基纖維素、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基淀粉、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚 葡萄糖、聚氧化乙烯、聚維酮、藻酸鈉、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、麥芽糖糊精和合成聚合物例 如PVP(聚乙烯比咯烷酮）和PEG(聚乙二醇）。
[0149] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分b.還包含崩解劑，例如選自以下的崩解劑：藻酸，藻 酸鈣，藻酸鈉，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聚維酮，瓜爾膠， 羥丙基纖維素，硅酸鎂鋁，甲基纖維素，微晶纖維素（MCC)，波拉克林鉀，聚維酮，淀粉鈉，羥 乙酸淀粉或預(yù)膠化淀粉。
[0150] 在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組分b.還包含潤滑劑，例如選自以下的潤滑劑：硬脂酸 隹丐、膠體二氧化娃（cooloidalsilicondioxide)、單硬脂酸甘油酯、山箭酸甘油酯、硬脂酸 棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈甘油三酯、棕櫚酸、 聚乙二醇、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
[0151] 在一個(gè)實(shí)施方式中，組成b.包含HPMC和5H1A激動(dòng)劑，例如丁螺環(huán)酮。在一個(gè)特 定的實(shí)施方式中，HPMC是Pharmacoat603。在一個(gè)實(shí)施方式中，施加HPMC以占劑型（組 分a.和b.)總含量的大約3%，例如0. 1-10%，例如0. 1-1%，例如1-2%，例如2-3%，例如 3-4%，例如4-5%，例如5-6%，例如6-7%，例如7-8%，例如8-9%，例如9-10%。
[0152] 在一個(gè)實(shí)施方式中，組分b.的賦形劑，例如HPMC，占組分b.總含量的20-50%，例 如 20-30 %、30-40 %、40-50 %。
[0153] 在一個(gè)實(shí)施方式中，組分b.是包衣，例如組分a.的內(nèi)核基質(zhì)上的包衣。所述包衣 可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何類型的涂覆或噴涂施加。
[0154] 在一個(gè)實(shí)施方式中，組分b.還可以是基質(zhì)形式，例如具有即時(shí)釋放特性的固體基 質(zhì)。這些配方對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是已知的。
[0155] 藥物配方-鉬成
[0156] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了 一種藥物配方，包含：
[0157]a.提供活性藥物成分延長釋放特性的基質(zhì)組分，所述活性藥物成分為5-HT1B、 5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，
[0158] 其中所述基質(zhì)包含至少一種控制釋放的賦形劑以及5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受 體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，或由其構(gòu)成。
[0159]b.帶有活性藥物成分即時(shí)釋放特性的組分，所述活性藥物成分為5-HT1A受體的 激動(dòng)劑，
[0160] 其中所述組分包含至少一種賦形劑例如成膜賦形劑以及5-HT1A受體的激動(dòng)劑， 或由其構(gòu)成。
[0161] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了 一種藥物配方，包含：
[0162]a.提供活性藥物成分延長釋放特性的基質(zhì)組分，所述活性藥物成分為5-HT1B、 5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，
[0163] 其中所述基質(zhì)包含至少一種HPMC例如MethocelE4M和/或MethocelK100、一種 或多種MCC例如AvicelPH101、滑石粉和5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種 以上受體的激動(dòng)劑，或由其構(gòu)成。
[0164]b.帶有活性藥物成分即時(shí)釋放特性的組成，所述活性藥物成分為5-HT1A受體的 激動(dòng)劑，
[0165] 其中所述組分包含至少一種HPMC例如Pharmacoat603以及5-HT1A受體的激動(dòng) 齊U，或由其構(gòu)成。
[0166] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述基質(zhì)組分a.的形式是內(nèi)核，所述組分b.的形式是 外包衣。
[0167] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，包含組分a.和b.的本發(fā)明藥物配方包含或由以下構(gòu) 成：
[0168]a. 20-40%HPMC，例如MethocelE4M和 / 或MethocelK100，
[0169]b. 50-70%MCC，例如AvicelPH101，
[0170]c. 1-10 %滑石粉，
[0171]d. 0. 1-10% 5-HTlB，5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或以上受體的激動(dòng)劑，優(yōu)選 選自以下的曲坦：佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦、和依來曲 坦，
[0172]e. 1-20% 5-HT1A受體的激動(dòng)劑，優(yōu)選選自：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、吉吡隆、阿奈螺 酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧莫佐坦、氟辛克生、氟班色 林和沙立佐坦，
[0173]f. 0· 1-10%HPMC，例如Pharmacoat603，
[0174] 其中組成a.，b.，c.和d.包含在基質(zhì)組分a.中，組成e.和f.包含在組分b.中。
[0175] 在這方面，構(gòu)成是指基本構(gòu)成。
[0176] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含組分a.和b.的本發(fā)明藥物配方包含或由以下構(gòu)成：
[0177]a. 25-35%HPMC，例如MethocelE4M和 / 或MethocelKlOO
[0178]b. 55-65%MCC，例如AvicelPH101
[0179]c. 4-6 % 滑石粉，
[0180]d. 0. 5-1% 5-HT1B，5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或以上受體的激動(dòng)劑，優(yōu)選選 自以下的曲坦：佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦、和依來曲 坦，
[0181]e. 5-10% 5-HT1A受體的激動(dòng)劑，優(yōu)選選自：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、吉吡隆、阿奈螺 酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧莫佐坦、氟辛克生、氟班色 林和沙立佐坦，
[0182]f. 1-5%HPMC，例如Pharmacoat603,
[0183] 其中成分a.，b.，c.和d.包含在基質(zhì)組分a.中，成分e.和f.包含在組分b.中。
[0184] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，包含組分a.和b.的本發(fā)明藥物配方基本上或?qū)嵸|(zhì)上 包含或由以下構(gòu)成：
[0185]a. 27. 24%HPMC，例如MethocelE4M
[0186]b. 58. 42%MCC，例如AvicelPH101
[0187]c. 4. 54 % 滑石粉
[0188]d. 0.61%佐米曲坦
[0189]e. 6. 12 % 丁螺環(huán)酮
[0190]f. 3. 06%HPMC，例如Pharmacoat603。
[0191] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，包含組分a.和b.的本發(fā)明藥物配方具有大約 165. 69mg的重量,并基本上或?qū)嵸|(zhì)上包含或由以下構(gòu)成：
[0192]a. 45. 14mg的HPMC，例如MethocelE4M
[0193]b.96.80mg的MCC，例如AvicelPH101
[0194]c.7.52mg滑石粉
[0195]d.Img佐米曲坦
[0196]e. 10. 15mg丁螺環(huán)麗
[0197]f. 5. 07mg的HPMC，例如Pharmacoat603。
[0198] 在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物配方的基質(zhì)組分a.包含或由以下構(gòu)成：
[0199]a. 10-50 %，例如 20-40 % 的 HPMC，例如MethocelE4M和 / 或MethocelKlOO
[0200] b. 40-80%，例如 55-75%的 MCC，例如AvicelPH 101
[0201] c. 1-10%，例如2-8 %的滑石粉
[0202] g.0. 1-5%，例如0. 5-2%的5-肌18、5-!11'10和5-!11'卟受體中的兩種或兩種以上受 體的激動(dòng)劑，優(yōu)選選自以下的曲坦：佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫 羅曲坦和依來曲坦。
[0203] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，藥物配方的基質(zhì)組分a.包含或基本或本質(zhì)上由以下 構(gòu)成：
[0204]a. 30%HPMC，例如MethocelE4M和 / 或MethocelKlOO
[0205]b. 64. 33%MCC，例如AvicelPH101
[0206]c. 5 % 滑石粉
[0207]dO. 67 %佐米曲坦
[0208] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，藥物配方的基質(zhì)組分a.具有150mg的總重量，并包含 或基本或本質(zhì)上由以下構(gòu)成：
[0209]a. 45mg的HPMC，例如MethocelE4M和 / 或MethocelKlOO
[0210] b.96.5mg的MCC，例如AvicelPH101
[0211]c. 7. 5mg滑石粉
[0212] d.Img佐米曲坦
[0213] 在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物配方的組分b.包含或由以下構(gòu)成：
[0214]a. 25-40% 的HPMC，例如Pharmacoat603
[0215]b. 60-75%的5-HT1A受體的激動(dòng)劑，優(yōu)選選自：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、吉吡隆、阿奈 螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧莫佐坦、氟辛克生、氟班 色林和沙立佐坦。
[0216] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，藥物配方的基質(zhì)組分b.包含或基本或本質(zhì)上由以下 構(gòu)成：
[0217] a. 5mg的HPMC，例如Pharmacoat 603
[0218]b.IOmg丁螺環(huán)酮。
[0219] 制各方法
[0220] 本發(fā)明提供了制備此處定義的藥物組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明藥 物配方包含內(nèi)核基質(zhì)和外部包衣，并通過包含以下步驟的方法制備：
[0221] 1)通過混合（MCC和HPMC)和（HPMC和5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或 兩種以上受體的激動(dòng)劑，如佐米曲坦）制備顆粒，
[0222] 2)將步驟1)的顆粒與滑石粉共混，
[0223] 3)將步驟2)的滑石粉顆粒壓成基質(zhì)片劑，
[0224] 4)用（HPMC和5-HT1A受體的激動(dòng)劑例如丁螺環(huán)酮）的溶液涂覆步驟3)的基質(zhì)片 齊U，以及
[0225] 5)干燥步驟4)中的經(jīng)涂覆的基質(zhì)片劑。
[0226] 圖8可見具體為內(nèi)核ER(延長釋放）基質(zhì)和外部包衣IR(即時(shí)釋放）的配方的制 造過程。
[0227] 制造包含組分a.和b.的顆?；蛲枇５哪z囊對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
[0228] 其它活件成分
[0229] 本發(fā)明的配方或片劑可結(jié)合或包括一種或兩種其它活性成分，其被理解為其它治 療化合物（活性藥物成分）或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0230] 根據(jù)本發(fā)明，其它活性成分可以是一種或多種選自以下的試劑：增加突觸間隙中 多巴胺濃度的試劑、多巴胺、L-DOPA(例如左旋多巴）或多巴胺受體激動(dòng)劑，或它們的衍生 物。因此,根據(jù)本發(fā)明,其它活性成分包括多巴胺受體激動(dòng)劑,例如溴隱亭、培高利特、普拉 克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、卡麥角林、阿撲嗎啡、麥角乙脲和它們的衍生物。
[0231] 其它活性成分還可選自以下化合物：緩解ro癥狀或用于治療ro的化合物，例如 L-DOPA(或其它多巴胺前藥）轉(zhuǎn)換成多巴胺的周圍抑制劑，例如羧酶抑制劑如卡比多巴 或芐絲肼，或NMDA拮抗劑如金剛烷胺（Symmetrel)，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT)抑制 劑如托卡朋和恩他卡朋，MAO-B抑制劑如司來吉蘭和雷沙吉蘭，血清素受體調(diào)節(jié)劑，kapa 阿片受體激動(dòng)劑如TRK-820 ((E) -N-[17-環(huán)丙基甲基）-4, 5α-環(huán)氧-3, 14-二羥基嗎 啡-6β-基]-3-(呋喃-3-基）-N-甲基-2-丙烯酰胺單鹽酸鹽），GABA調(diào)節(jié)劑，神經(jīng)細(xì)胞 鉀離子通道的調(diào)節(jié)劑如氟吡汀和瑞替加濱，以及谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。
[0232] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方式中，其它活性成分是多巴胺前藥，例如L-DOPA或其藥 學(xué)上可接受的衍生物。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，L-DOPA與片劑一起使用，所述片劑 包含成分i)和ii)，例如佐米曲坦和丁螺環(huán)酮。
[0233] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，化合物或藥物組合物可與兩種或以上其它活性成分 組合。這樣的兩種其它活性成分可以是L-DOPA與羧酶抑制劑組合。因此，在本發(fā)明的一實(shí) 施方式中，所述兩種或以上其它活性成分包括L-DOPA和卡比多巴，或L-DOPA和芐絲肼。
[0234] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，這樣的兩種其它活性成分是L-DOPA與COMT抑制劑組合，其 中，所述COMT抑制劑可以是托卡朋或恩他卡朋。
[0235] 根據(jù)本發(fā)明所述的其它活性成分，還可包括在相同的配方如L-DOPA/芐絲肼配方 息寧、parcopa、美多巴，或L-D0PA/C0MT抑制劑配方例如斯達(dá)力沃（stalevo)。
[0236] 在一個(gè)特定實(shí)施方式中，包含其它活性成分的本發(fā)明藥物配方經(jīng)設(shè)計(jì)通過延長 釋放過程緩慢釋放"曲坦"，而5-HT1A激動(dòng)劑在相同時(shí)間釋放或在第二活性成分（例如 L-D0PA)釋放前釋放。
[0237] 在一個(gè)實(shí)施方式中，其它活性成分可存在于還包含5-HT1A激動(dòng)劑的即時(shí)釋放成 分（組分b.)中，或可以在單獨(dú)的組件或?qū)又?，例如額外的包衣。在另一個(gè)實(shí)施方式中，其 它活性成分存在于藥物配方的延長釋放成分（基質(zhì)組分a.)中。
[0238] 在一個(gè)特定實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物配方與單獨(dú)的L-DOPA或L-DOPA/芐絲肼制備 物同時(shí)或相繼給藥。在一個(gè)特定實(shí)施方式中，所述藥物配方在用單獨(dú)的L-DOPA或L-DOPA/ 芐絲肼制備物治療之前或同時(shí)給藥。
[0239]成套用品
[0240] 本發(fā)明還提供對此處描述的運(yùn)動(dòng)障礙的治療有用的成套用品。
[0241] 根據(jù)本發(fā)明的成套用品包括如此處定義的所述藥物配方，用于治療、預(yù)防或緩解 運(yùn)動(dòng)障礙。根據(jù)本發(fā)明的成套用品能夠使此處描述的特殊配方和一種或多種額外活性成分 同時(shí)、相繼或分開地給藥。
[0242] 本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方式中，由本發(fā)明提供的成套用品中的額外活性成分是多巴 胺前藥，例如L-DOPA。
[0243] 運(yùn)動(dòng)瞳礙
[0244] 本發(fā)明涉及能夠用于改善運(yùn)動(dòng)障礙的治療的藥物配方，所述運(yùn)動(dòng)障礙例如與改變 的或受損的突觸多巴胺水平有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0245] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的運(yùn)動(dòng)障礙選自：帕金森病，與帕金森病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障 石尋，如運(yùn)動(dòng)遲緩，運(yùn)動(dòng)不能和異動(dòng)癥，L-D0PA弓丨起的異動(dòng)癥，遲發(fā)性異動(dòng)癥，共濟(jì)失調(diào)，靜坐 不能，肌張力障礙，特發(fā)性震顫，亨廷頓氏病，肌陣攣，Rett綜合癥，抽動(dòng)穢語綜合征，威爾遜 氏病，異動(dòng)癥，舞蹈病，馬查多-約瑟夫病，不寧腿綜合癥，痙攣性斜頸，geniospasm或相關(guān) 的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0246] 根據(jù)本發(fā)明，所述運(yùn)動(dòng)障礙還與精神病藥物的使用、特發(fā)性疾病、遺傳功能障礙、 感染或其它導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)功能失調(diào)和/或?qū)е峦挥|多巴胺水平改變的病癥相關(guān)。
[0247] 帕金森病與肌肉強(qiáng)直、震顫、姿勢異常、步態(tài)異常、身體運(yùn)動(dòng)的減慢（動(dòng)作遲緩）以 及在極端的例子中身體運(yùn)動(dòng)的喪失（運(yùn)動(dòng)不能）相關(guān)。ro是由于黑質(zhì)致密部中多巴胺能神 經(jīng)元的退化和死亡導(dǎo)致的，并且引起多巴胺神經(jīng)傳遞的功能失調(diào)。
[0248] 在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方式中，運(yùn)動(dòng)障礙是帕金森病或相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙運(yùn)動(dòng)不 能、異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)遲緩，或與帕金森病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙例如L-DOPA引起的異動(dòng)癥。在本發(fā) 明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是遲發(fā)性異動(dòng)癥。
[0249] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是由以下藥物治療引起或與以下藥物 治療相關(guān)的：抗精神病藥如氟哌啶醇、氟哌利多、匹莫齊特、三氟拉嗪、阿米舒必利、利培酮、 阿立哌唑、阿塞那平和珠氯噻醇，抗抑郁劑如氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛和曲唑酮，止吐藥 如多巴胺阻斷劑，例如甲氧氯普胺（胃復(fù)安）和普魯氯哌嗪（康帕嗪）。
[0250] 本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述運(yùn)動(dòng)障礙由于停止使用阿片類、巴比妥類、可卡 因、苯二氮卓類、酒精或安非他命引起的，或與它們相關(guān)。
[0251] 本發(fā)明的一個(gè)方面是提供如本文定義的藥物配方，用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法中。
[0252] 本發(fā)明的一個(gè)方面是提供如本文定義的藥物配方，用于制備治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥 物。
[0253] 在一個(gè)實(shí)施方式中，如本文所定義的用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法中的藥物配方對需 要其的個(gè)體給藥。
[0254] 此處提到需要的"個(gè)體"是可得益于根據(jù)本發(fā)明的化合物或藥物組合物的給藥的 個(gè)體。這種個(gè)體可能患有運(yùn)動(dòng)障礙或具有患運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。所述個(gè)體可以是任何人，男 性或女性、嬰幼兒、中年或老年人。個(gè)體中待治療或防止的運(yùn)動(dòng)障礙可能與個(gè)體的年齡、個(gè) 體的健康狀況、用于治療個(gè)體而使用的藥物，以及個(gè)體是否具有患有個(gè)體運(yùn)動(dòng)障礙或誘導(dǎo) 運(yùn)動(dòng)障礙的疾病或障礙的病史有關(guān)。
[0255] 實(shí)施例
[0256] 實(shí)施例I
[0257] 以下描述的6-0HDA大鼠模型用于評估5-HT1激動(dòng)劑對帕金森病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙 和LID的治療。6-0HDA大鼠模型用在W02012/048710中以表明關(guān)節(jié)內(nèi)佐米曲坦和丁螺環(huán)酮 的協(xié)同作用，以及用在PCT/DK2012/050190中以進(jìn)一步表明在給予丁螺環(huán)酮前給予佐米曲 坦的額外積極效果。
[0258] 現(xiàn)在的實(shí)施例1被納入以表明在給予丁螺環(huán)酮之前通過注射相繼給予佐米曲坦 的額外積極效果。
[0259] 6-0HDA大鼠樽型
[0260] 6-0HDA(6-羥基多巴胺）是一種神經(jīng)毒素，其選擇性地殺死多巴胺能神經(jīng)元和去 甲腎上腺素能神經(jīng)元，并引起腦中多巴胺水平的降低。將L-DOPA給藥到6-0HDA單側(cè)損毀 大鼠誘導(dǎo)異常的不自主運(yùn)動(dòng)（AMs)。這些是軸向的，肢體和口腔的運(yùn)動(dòng)，僅發(fā)生在損毀同側(cè) 的身體側(cè)上。AIM大鼠模型被證明是有用的，因?yàn)樗鼈儗υS多被證明能抑制人的異動(dòng)癥（包 括ro)的藥物有反應(yīng)。
[0261] 測試過程：
[0262] 動(dòng)物：90只實(shí)驗(yàn)正常的、雄性Sprague-Dawley大鼠，體重200_250g，來自上海 SLAC有限公司，在行為測試前至少1周到達(dá)實(shí)驗(yàn)室。大鼠被分組放置，η=2只/籠。動(dòng)物可 以自由采食標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物飼料和水。動(dòng)物的放置室和測試室保持在受控環(huán)境條件下，并且 相互距離很近。動(dòng)物放置室執(zhí)行12小時(shí)明暗周期，6:00AM開燈，并維持在70° F/21°C(范 圍：68-72° F/20-22°C)，濕度范圍是20-40%。測試室保持在68-72 °F，濕度范圍20-40%。
[0263] 通過在上升（asending)黑質(zhì)紋狀體通路中單側(cè)注射6-0HDA來進(jìn)行多巴胺去神 經(jīng)損毀（DA-denervatinglesions)。使用40mg/kg(i.p.)戊巴比妥鈉麻醉大鼠，并放置在 立體定位框架中。在以下相對于前囪和硬腦膜表面的坐標(biāo)系（_為單位）中，6-0HDA注 射到右邊的上升多巴胺束中：（1)門齒板（toothbar)位置-2. 3,A= -4. 4,L= 1. 2,V= 7.8(7.54 8 6-0冊六），（2)門齒板位置+3.4，六=-4.0，1^ = 0.8，￥ = 8.0臟(6486-0冊八）。 以1μΙ/min的速度進(jìn)行神經(jīng)毒素注射，并且注射管隨后多留在位置上2-3分鐘。術(shù)后兩周， 通過安非他命誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)來挑選幾乎完全（>90%)損毀的大鼠。腹腔注射2. 5mg/kg 硫酸右苯丙胺后，將動(dòng)物放在塑料的Perspex碗（直徑30cm)中，通過自動(dòng)旋轉(zhuǎn)流量計(jì)記錄 90分鐘的旋轉(zhuǎn)行為（360°旋轉(zhuǎn)），向DA缺乏一側(cè)展示56個(gè)全身旋轉(zhuǎn)/分鐘的動(dòng)物納入本 研究中。隨后，動(dòng)物被分配到兩個(gè)良好配對的分組中（依據(jù)安非他命旋轉(zhuǎn)），并接受如下所 述的每日治療。
[0264] 藥物及治療方案
[0265] 藥物治療：
[0266] 給予6mg/kg劑量的L-DOPA甲酯（Sigma-Aldrich，德國）和15mg/kg的節(jié)絲肼 HCl(Sigma-Aldrich，德國）。使用這個(gè)劑量的L-DOPA和芐絲肼對所有得到良好的損毀的大 鼠進(jìn)行3周長期治療，以誘導(dǎo)類似異動(dòng)癥的運(yùn)動(dòng)逐漸發(fā)展。隨后，沒有發(fā)展出異動(dòng)癥的大鼠 被排除在本研究外，而在五個(gè)測試任務(wù)（在軸向、肢體和口舌的每個(gè)分?jǐn)?shù)中，異動(dòng)癥嚴(yán)重程 度> 2級）中，累積AIM得分> 28分的大鼠繼續(xù)保持每周至少兩次注射L-DOPA/芐絲肼的 藥物治療方案，以保持穩(wěn)定的AIM得分。將挑選出來的大鼠分組，每組9-12只，相對于它們 的AM嚴(yán)重程度平衡。然后，這些動(dòng)物使用以下所述的藥物和藥物組合物進(jìn)行處理。
[0267]預(yù)防：
[0268]在預(yù)防研究中，使用L-DOPA甲酯（6mg/kgi.p.，加節(jié)絲肼15mg/kg)與丁螺環(huán)酮 (0· 5-10mg/kg)及佐米曲坦（0· 5mg/kg到20mg/kg，i.P.)組合處理大鼠3周。該處理結(jié)束 時(shí)（處理期1)，動(dòng)物接受一低劑量阿撲嗎啡（0.02mg/kg，皮下注射），并測試阿撲嗎啡誘導(dǎo) 的AMs，以研究DA受體的敏化狀態(tài)。然后繼續(xù)處理，動(dòng)物僅用L-DOPA額外處理兩周（處理 期2)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期1和2中，每天給動(dòng)物注射，并每兩天測試L-DOPA誘導(dǎo)的異動(dòng)癥，然后 處死，用于DA、血清素和代謝物的HPLC分析。
[0269] 為了確定丁螺環(huán)酮和佐米曲坦的組合的具體劑量效果，使用以下組別設(shè)置：
[0270]媒介：（鹽水，i. P.，L-DOPA給予前30min，η = 6)
[0271]丁螺環(huán)酮（0·5mg/kg，腹腔注射（i.ρ· )，η= 6)
[0272] 丁螺環(huán)酮（0· 5mg/kgi.ρ· ) + 佐米曲坦（來自0&1]1&8^36七&，〇&1:.1^〇.13?76106]^〇1:· No.T4903TSP76106, 3mg/kgi.p.)
[0273] 丁螺環(huán)酮（0· 5mg/kg i.ρ· ) +佐米曲坦（10mg/kg i.ρ·)
[0274] 丁螺環(huán)酮（lmg/kg i.ρ· ) +佐米曲坦（10mg/kg i.ρ·)
[0275] 給予L-DOPA前35分鐘給予佐米曲坦，而丁螺環(huán)酮在給予L-DOPA前30分鐘給予。
[0276] L-DOPA誘導(dǎo)的A頂s和藥物篩詵測試
[0277] 研究者進(jìn)行AIMs的評級，他對每只大鼠給予的藥物治療完全不知道（盲法試驗(yàn)）。 為了量化AMs的嚴(yán)重程度，在注射I-DOPA后，在20-180分鐘內(nèi)每第20分鐘單獨(dú)地觀察在 其標(biāo)準(zhǔn)籠中的大鼠。AIM分為四種子類：
[0278] (A)軸向AIMs，即軀干和頸部朝向損毀部位的對側(cè)的扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙或舞蹈病 樣。在輕度病例中為：朝向損毀部位的對側(cè)的頸部的側(cè)向彎曲或上部軀干的扭轉(zhuǎn)性運(yùn)動(dòng)。 重復(fù)注射L-D0PA，這種運(yùn)動(dòng)可發(fā)展到顯著的并持續(xù)的類似肌張力障礙的軸向扭曲。
[0279] (B)肢體AMs，S卩，前肢的急動(dòng)性和/或張力障礙性運(yùn)動(dòng)發(fā)生在損毀的對側(cè)。在輕 度病例中：前肢的多動(dòng)性、急動(dòng)性踏步運(yùn)動(dòng)發(fā)生在損毀的對側(cè)，或前肢向或從口鼻部進(jìn)行小 圓圈運(yùn)動(dòng)。隨著運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度的增加（通常伴隨著L-DOPA的重復(fù)注射而發(fā)生），異常 運(yùn)動(dòng)的幅度增加，并且呈現(xiàn)肌張力障礙和多動(dòng)性特征的混合。肌張力障礙運(yùn)動(dòng)是由于激動(dòng) 劑/拮抗劑肌肉的持續(xù)同步收縮引起的；它們很慢并且促使身體部分進(jìn)入不自然的位置。 多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)是快速的并且速度和方向不規(guī)則。有時(shí)，前肢不會(huì)顯示急動(dòng)性運(yùn)動(dòng)，但參與連續(xù) 的肌張力障礙姿勢，在其出現(xiàn)期間，也根據(jù)時(shí)間進(jìn)行計(jì)分。
[0280] (C) 口舌AMs，S卩，口面部的肌肉抽搐，以及爆發(fā)性的空咀嚼運(yùn)動(dòng)，伴隨著舌頭的 突出，朝向損毀部位對側(cè)。這種形式的異動(dòng)癥影響到面部、舌頭以及咀嚼的肌肉。爆發(fā)性的 空咀嚼運(yùn)動(dòng)是可辨認(rèn)的，其伴隨著不同程度的下頜張開、下頜橫向易位、面部肌肉抽搐以及 舌頭突出，朝向損毀部位的對側(cè)。在其極端嚴(yán)重時(shí)，這種子類型的異動(dòng)癥涉及以上所有的肌 肉群，且具有相當(dāng)?shù)膹?qiáng)度，并且通過自傷性的咬在損毀部位對側(cè)的前肢皮膚上，還可能變得 復(fù)雜，（通過皮膚的圓點(diǎn)變得全無皮發(fā)的事實(shí)很容易地辨認(rèn)出來）。
[0281] (D)運(yùn)動(dòng)AMs，S卩，向?qū)?cè)偏轉(zhuǎn)增加的運(yùn)動(dòng)。后者的AIM子類型遵照大鼠AM分級 的最初描述進(jìn)行記錄，雖然是后來建立，運(yùn)動(dòng)AIMs沒有提供異動(dòng)癥的具體測定，但是提供 了單側(cè)6-0HDA損毀與嚙齒動(dòng)物對側(cè)旋轉(zhuǎn)行為的關(guān)聯(lián)。
[0282] 根據(jù)嚴(yán)重性分級，四個(gè)子類型的每個(gè)按0-4分計(jì)分，其中0 =未出現(xiàn)，1 =出現(xiàn)小于 觀察的一半時(shí)間，2 =出現(xiàn)大于觀察的一半時(shí)間，3 =-直存在但通過外部刺激可抑制，4 = 一直存在并且不可被外部刺激抑制。發(fā)現(xiàn)所有測試物質(zhì)以類似的方式調(diào)節(jié)軸向、肢體和口 舌AIMs。
[0283] 測試大鼠的AMs，將每個(gè)測試部分的運(yùn)動(dòng)（LO)、軸向（AX)、肢體（LI)和口舌 (OL)AIM分?jǐn)?shù)求和用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。圖2示出了藥物篩選測試的結(jié)果，并且顯示丁螺環(huán)酮 (0· 5mg/kg，i.P.)與佐米曲坦（3mg/kgi.P.或 10mg/kg，i.P.)組合或丁螺環(huán)酮（I.Omg/ kg,i.p.)與佐米曲坦（10mg/kg，i.p.)組合顯著地降低L-DOPA誘導(dǎo)的異動(dòng)癥。當(dāng)單獨(dú)給 予丁螺環(huán)酮（〇· 5mg/kg，i.P.)時(shí)僅部分減少AIM。
[0284] 實(shí)施例II
[0285] 本研究描述在6-0HDA大鼠模型中評價(jià)佐米曲坦和丁螺環(huán)酮。
[0286] 動(dòng)物：67只9周齡的Sprague-Dawley雄性大鼠（在房間內(nèi)喂養(yǎng)，最初來自SLAC實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物有限公司），體重200-250g，來自上海SLAC有限公司，在行為測試前至少1周到達(dá)實(shí) 驗(yàn)室。大鼠被分組放置，η= 2只/籠。動(dòng)物可以自由采食標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物飼料和水。動(dòng)物的 放置室和測試室保持在受控環(huán)境條件下，并彼此距離很近。動(dòng)物放置室執(zhí)行12小時(shí)明暗周 期，6:00AM開燈，并維持在 70。F/21°C(范圍：68-72。F/20-22°C)，濕度范圍是 20-40%。 測試室保持在68-72 °F，濕度范圍20-40%。
[0287] 6-0HDA損毀手術(shù)：如實(shí)施例I所詳細(xì)描述的，通過在上升黑質(zhì)紋狀體通路中單 側(cè)注射6-0HDA來進(jìn)行多巴胺（DA)去神經(jīng)損毀。從手術(shù)中恢復(fù)后，通過阿樸嗎啡誘導(dǎo)的 旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)來挑選幾乎完全（>90%)損毀的大鼠。I.p.注射溶于鹽水的0. 5mg/kg阿樸嗎 啡·HCl(Sigma)引起對側(cè)轉(zhuǎn)動(dòng)，這被視為損毀側(cè)DA受體去神經(jīng)超敏反應(yīng)的結(jié)果。對DA激 動(dòng)劑反應(yīng)的旋轉(zhuǎn)行為與損毀的嚴(yán)重程度極其相關(guān)。大鼠旋轉(zhuǎn)反應(yīng)的量化通過在30分鐘內(nèi) 計(jì)數(shù)轉(zhuǎn)數(shù)來完成。旋轉(zhuǎn)分?jǐn)?shù)>6轉(zhuǎn)/分鐘的大鼠被挑選出來進(jìn)行下一個(gè)測試。隨后，動(dòng)物被 分配到兩個(gè)良好配對的分組中（依據(jù)安非他命旋轉(zhuǎn)），并接受如下所述的每日治療。
[0288] 藥物及治療方案：如實(shí)施例I中詳細(xì)描述的給予L-DOPA甲酯和芐絲肼HCl。
[0289] L-DOPA誘導(dǎo)的A頂s和藥物篩詵測試
[0290] 如上面實(shí)施例I中描述的測試大鼠的AMs。為確定坦度螺酮和佐米曲坦組合的具 體劑量，使用以下分組設(shè)置：
[0291] 1丄-〇(^^611^/1^(測試前2〇111；[11);媒介：（10 (%吐溫80，;[.口.，測試前30111；[11，11 = 8)
[0292]2. L-DOPA 6mg/kg(測試前 20min);坦度螺酮（lmg/kg，i.ρ·，測試前 30min，n= 8)
[0293] 3. L-DOPA 6mg/kg(測試前 20min);坦度螺酮（2mg/kg，i.ρ·,測試前 30min，n= 8)
[0294] 4. L-DOPA 6mg/kg(測試前 20min);坦度螺酮（lmg/kg,i.ρ·,測試前 30min，η= 8) + 佐米曲坦（10mg/kg，i.ρ·，測試前 30min，η= 8)
[0295]5.L-DOPA6mg/kg(測試前 20min);坦度螺酮（2mg/kg,i.ρ·，測試前 30min，η= 8) + 佐米曲坦（10mg/kg，i.ρ·，測試前 30min，η= 8)
[0296] 將大鼠隨機(jī)分成5組，與它們來自預(yù)篩測試的總AIM分?jǐn)?shù)平衡。
[0297] 圖3顯示了藥物篩選測試的結(jié)果，并顯示，坦度螺酮（lmg/kgi.p.和2mg/kg i.p.)部分或短暫減少了AIMs,而坦度螺酮（lmg/kgi.p.和2mg/kgi.p.)與佐米曲坦 (10mg/kgi.p.)之間的組合顯著降低L-DOPA引起的異動(dòng)癥,動(dòng)作持續(xù)時(shí)間延長。
[0298] 實(shí)施例III
[0299] 本研究描述在6-0HDA大鼠模型中評價(jià)同時(shí)或相繼給予佐米曲坦和丁螺環(huán)酮。
[0300] 動(dòng)物：體重390_535g的45只Sprague-Dawley雄性大鼠（飼養(yǎng)于房間中，最初來 自SLACLaboratoryAnimal有限公司）以η= 2只/籠的分組放置。動(dòng)物可以自由采食哨 齒動(dòng)物飼料和水。
[0301] 定量過程由未參與AMs評級的指定科學(xué)家進(jìn)行。在AMs評級前l(fā)lmin、2h和5h 通過S.c.注射根據(jù)組別設(shè)定單獨(dú)給予佐米曲坦。丁螺環(huán)酮通過S.c.注射在AMs評級前 Ilmin給予。L-DOPA(8mg/kg)和節(jié)絲肼（15mg/kg)的混合物在AIMs評級前IOmin給予。在 大鼠背部兩側(cè)進(jìn)行s.c.注射。
[0302] 如實(shí)施例I詳細(xì)描述的進(jìn)行AIM評級。對于每只大鼠，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)對每個(gè)AIMs 子類（Lo,Li,Ax和01)進(jìn)行打分。將每個(gè)時(shí)間點(diǎn)Li、Ax和01的分?jǐn)?shù)加和得到總AIMs。 總AMs的加和通過將所有時(shí)間點(diǎn)的總AMs加起來得到。數(shù)據(jù)表示為平均值土SEM，先使 用單因素ANOVA分析，然后進(jìn)行事后Newman-Keuls檢驗(yàn)或非配對t檢驗(yàn)。分析數(shù)據(jù)，并用 GraphPadPrism5 作圖。
[0303] 實(shí)施例IV
[0304] 如實(shí)施例I&II中描述，本研究描述在6-0HDA大鼠模型中評價(jià)佐米曲坦和丁螺環(huán) 酮。
[0305] L-DOPA誘導(dǎo)的A頂s和藥物篩詵測試
[0306] 如上面實(shí)施例I中描述的測試大鼠的AMs。為確定坦度螺酮和佐米曲坦組合給藥 時(shí)間的效果，使用以下分組設(shè)置：
[0307] 1丄-〇(^^(611^/1^8.(3.，測試前2〇111；[11);媒介 ：（10(%吐溫80，;[4.，測試前30111；[11， η= 8)
[0308]2.L_D0PA(6mg/kgs.c.，測試前 20min);坦度螺酮（2mg/kg，i.ρ·，測試前 25min， η= 8) + 佐米曲坦（10mg/kg，i.ρ·，測試前 60min，η= 8)。
[0309]3·L-DOPA(6mg/kgs.c.，測試前 20min);坦度螺酮（2mg/kg，i.ρ·，測試前 25min， η= 8) + 佐米曲坦（3mg/kg，i.ρ·,測試前 60min，η= 8)。
[0310]4.L-DOPA(6mg/kgs.c.，測試前 20min);坦度螺酮（2mg/kg，i.ρ·，測試前 25min， η= 8) + 佐米曲坦（3mg/kg，i.ρ·，測試前 25min，η= 8)。
[0311] 將大鼠隨機(jī)分成4組，與它們來自預(yù)篩測試的總AIM分?jǐn)?shù)平衡。
[0312] 藥物篩選測試的結(jié)果顯示，坦度螺酮（2mg/kgi.p.)與佐米曲坦（10mg/kgi.p.) 的組合顯著降低了L-DOPA引起的異動(dòng)癥，特別是在給予坦度螺酮前加入佐米曲坦。
[0313] 實(shí)施例V
[0314] 如實(shí)施例I&II中描述，本研究描述在6-0HDA大鼠模型中評價(jià)佐米曲坦和丁螺環(huán) 酮。
[0315] L-DOPA誘導(dǎo)的A頂s和藥物篩詵測試
[0316] 如上面實(shí)施例I中描述的測試大鼠的AMs。為確定丁螺環(huán)酮和佐米曲坦組合給藥 時(shí)間的效果，使用以下分組設(shè)置：
[0317] 1丄-0<^^(611^/1^，8.(3.，測試前20111；[11);媒介 ：（10(%吐溫80,8.(3.，測試前25111；[11， η= 6)
[0318] 2.L_D0PA(6mg/kg，s.c.,測試前 20min) ; 丁 螺環(huán)酮（0· 5mg/kg，s.c.,測試前 25min,η= 6) + 佐米曲坦（3mg/kg,s.c.，測試前 45min,η= 6)。
[0319] 3.L_D0PA(6mg/kg，s.c.,測試前 20min) ; 丁 螺環(huán)酮（0· 5mg/kg,s.c.,測試前 25min,η= 6) + 佐米曲坦（3mg/kg,s.c.，測試前 60min,η= 6)。
[0320] 4.L_D0PA(6mg/kg，s.c.,測試前 20min) ; 丁 螺環(huán)酮（0· 5mg/kg，s.c.,測試前 25min,η= 6) + 佐米曲坦（3mg/kg,s.c.，測試前 25min,η= 6)。
[0321] 將大鼠隨機(jī)分成4組，與它們來自預(yù)篩測試的總AIM分?jǐn)?shù)平衡。
[0322] 藥物篩選測試的結(jié)果顯示，坦度螺酮（0. 5mg/kgs.c.)與佐米曲坦（3mg/kgi.p.) 的組合顯著降低了L-DOPA引起的異動(dòng)癥，特別是在給予坦度螺酮前加入佐米曲坦。
[0323] 實(shí)施例VI
[0324] 如實(shí)施例I中描述，本研究描述在6-0HDA大鼠模型中評價(jià)佐米曲坦與丁螺環(huán)酮或 坦度螺酮的持續(xù)釋放。
[0325] 為確定佐米曲坦與丁螺環(huán)酮或坦度螺酮組合的持續(xù)或連續(xù)釋放，實(shí)施以下處理：
[0326] 將大鼠隨機(jī)分成5組，與它們來自預(yù)篩測試的總AIM分?jǐn)?shù)平衡。
[0327] 成年大鼠通過放在頸中皮下的Alzet?微型泵連續(xù)注入佐米曲坦。按照制造商的說 明書用佐米曲坦或媒介填充該泵，使得10-50mg/kg的藥物連續(xù)流動(dòng)14天。如實(shí)施例XX中 描述的測試釋放效果，具體如下：
[0328] 1丄-00卩六(611^/1^8.(3.，測試前20111；[11);媒介 ：（10(%吐溫80,8.(3.，測試前25111；[11， η= 6)。
[0329] 2.L-DOPA(6mg/kg，s.c.,測試前 20min) ; 丁 螺環(huán)酮（0· 25mg/kg，s.c.,測試前 25min,η= 6) 〇
[0330] 3.L-DOPA(6mg/kg,s.c.,測試前 20min) ; 丁 螺環(huán)酮（0· 5mg/kg,s.c.,測試前 25min,η= 6) 〇
[0331] 4·L-DOPA(6mg/kg,s.c.，測試前 20min);坦度螺酮（lmg/kg,i.ρ·，測試前 25min, η= 6)
[0332] 5·L-DOPA(6mg/kg，s.c.,測試前 20min);坦度螺酮（2mg/kg，i.ρ·,測試前 25min， η= 6)。
[0333] 藥物篩選測試的結(jié)果表明，上述劑量的丁螺環(huán)酮和坦度螺酮均顯著降低L-DOPA 引起的異動(dòng)癥，動(dòng)物中通過皮下放置的微型泵穩(wěn)定注入佐米曲坦的效果在降低AIMs方面 具有較大的益處。
[0334] 實(shí)施例VII
[0335] 如實(shí)施例I&II中描述，本研究描述在6-0HDA大鼠模型中評價(jià)利扎曲坦和丁螺環(huán) 酮。
[0336] L-DOPA引起的A頂s和藥物篩詵測試
[0337] 如上面實(shí)施例I描述的測試大鼠的AIMs。
[0338] 為了確定丁螺環(huán)酮和利扎曲坦組合的給藥時(shí)間的效果，使用以下組別設(shè)置：
[0339] L在測試前IOmins.c.L-DOPA6mg/kg+15mg/kg節(jié)絲餅；
[0340] 2. 丁螺環(huán)酮 0· 35mg/kg，s.c;L_D0PA6mg/kg+15mg/kg節(jié)絲肼，sc;所有化合物在 測試前IOmin給予。
[0341] 3. 丁螺環(huán)麗 0· 35mg/kg，s.c. + 利扎曲坦 10mg/kg，s.c;L_D0PA6mg/kg+15mg/kg 節(jié)絲肼，sc;所有化合物在測試前IOmin給予。
[0342] 4.利扎曲坦 3mg/kg，s.c.，測試前 2hr+ 丁螺環(huán)酮 0· 35mg/kg，s.c.，測試前IOmin; L_D0PA6mg/kg+15mg/kg節(jié)絲餅，s.c.;測試前l(fā)Omin。
[0343] 將大鼠隨機(jī)分成4組，用來自它們預(yù)篩測試的總AIM分?jǐn)?shù)平衡。
[0344] 藥物篩選測試的結(jié)果表明，利扎曲坦與丁螺環(huán)酮的組合降低了L-DOPA引起的異 動(dòng)癥，在給予丁螺環(huán)酮之前給予利扎曲坦降低了AIMs。
[0345] 實(shí)施例VIII
[0346] 可測試5HT1B、5-HT1D和/或5-HT1F受體的激動(dòng)劑的延長釋放和5-HT1A受體激 動(dòng)劑的即時(shí)釋放的組合配方。
[0347] 為確定本發(fā)明劑量方案的潛力，對運(yùn)動(dòng)障礙臨床前模型例如L-DOPA引起的異動(dòng) 癥的大鼠給予配方。其中一個(gè)模型是6-0HDA引起的大鼠帕金森病模型，其中異動(dòng)癥通過測 量異常不自主運(yùn)動(dòng)（AM)確定。
[0348] 評價(jià)5HT1B、5_HT1D和/或5-HT1F受體的激動(dòng)劑的延長釋放配方潛力的一種方法 是在給予5-HT1A激動(dòng)劑（例如丁螺環(huán)酮）之前早早（例如2-5hrs)給予激動(dòng)劑（例如佐 米曲坦），使得例如佐米曲坦的消除曲線的"尾部"模擬延長釋放配方的平坦和低劑量釋放。
[0349] 確定這種劑量方案的潛力的另一種方法是在L-DOPA引起的異動(dòng)癥的6-0HDA大鼠 模型中經(jīng)由放置在大鼠頸內(nèi)皮下的泵（例如Alzet?微型泵）連續(xù)給予5HTIB、5-HTID和/或 5-HT1F受體的激動(dòng)劑（例如佐米曲坦）。按照制造商的說明書用5-HT1B/D/F激動(dòng)劑（例 如佐米曲坦）填充該泵，使得0. 5-50mg/kg/天的藥物連續(xù)流動(dòng)14天。通過例如iv、po或 sc給予5-HT1A而加入該化合物，測試組合的效果（即對AMs的作用）。
[0350] 兩種藥物的血漿濃度可容易地通過常規(guī)技術(shù)測量。
[0351] 對于5HT1B、5-HT1D和/或5-HT1F受體的激動(dòng)劑的延長釋放和5-HT1A受體激動(dòng) 劑的即時(shí)釋放的組合配方，可確定，5HT1B、5-HT1D和/或5-HT1F受體的激動(dòng)劑的濃度處于 相對穩(wěn)定狀態(tài)和相對低，以及5-HT1A受體激動(dòng)劑的濃度為單次或峰值。
[0352] 實(shí)施例IX
[0353] 可通過藥代動(dòng)力學(xué)研究確定給予本發(fā)明藥物后作為時(shí)間函數(shù)的血漿濃度。
[0354] 在到達(dá)后，適應(yīng)環(huán)境5天后，使用雄性Sprague-Dawley大鼠（200_300g)進(jìn)行藥代 動(dòng)力學(xué)研究。
[0355] 丁螺環(huán)酮（0. 04mg/mL)和佐米曲坦（2.Omg/mL)溶解在獨(dú)立的配方中，所述配方由 水性的pH6的10%輕基丙基β環(huán)糊精構(gòu)成。佐米曲坦（10mg/kg)在Omin時(shí)s.c.給予到 大鼠中，隨后，丁螺環(huán)酮（〇.2mg/kg)在30mins.c.給藥。
[0356] 從手術(shù)植入大鼠頸動(dòng)脈的導(dǎo)管中抽取一系列的血樣，確定丁螺環(huán)酮和佐米曲坦的 血漿濃度-時(shí)間曲線。給予佐米曲坦后，在10、20、30、45、60、120、180、240、360min從每只 大鼠依次抽取9個(gè)的血樣（?200μL)。
[0357] 血樣收集在EDTA涂覆的管中，4°C離心lOmin，然后將血漿轉(zhuǎn)移到新鮮的小瓶中并 儲(chǔ)存于_80°C。
[0358] 丁螺環(huán)酮和佐米曲坦的定量用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS)進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)曲線由 用于定量的LC-MS/MS方法的8個(gè)校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（分別是，丁螺環(huán)酮l-500ng/ml，佐米曲坦 l_3000ng/ml)構(gòu)成。
[0359] 實(shí)施例X-固定劑量組合產(chǎn)品的開發(fā)和評價(jià)
[0360] 本工作的目標(biāo)在于開發(fā)固定劑量的組合產(chǎn)品，受控釋放（CR)包含Img佐米曲坦的 核基質(zhì)片劑（藥物釋放曲線長達(dá)12小時(shí)）以及片劑膜包衣中包含即時(shí)釋放（IR)的IOmg 丁螺環(huán)酮?jiǎng)┝?。CR佐米曲坦造粒和壓片的開發(fā)與丁螺環(huán)酮IR包衣的開發(fā)平行進(jìn)行。
[0361] 制造過程包括帶有中間產(chǎn)品的數(shù)個(gè)制造步驟（造粒、共混、壓片和包衣），每種產(chǎn) 品具有如表1所述的批號以及表2 (未包覆的佐米曲坦片劑）和表3 (經(jīng)包覆的佐米曲坦片 齊U)列出的組合物：
[0362]
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物配方，其包含： a. 包含活性藥物成分的基質(zhì)組分，所述活性藥物成分為5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受 體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，所述基質(zhì)組分為所述活性藥物成分提供了延長的釋 放，以及 b. 包含活性藥物成分的組分，所述活性藥物成分為5-HT1A受體的激動(dòng)劑，所述組分為 所述活性藥物成分提供即時(shí)釋放。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物配方，其中所述5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種 或兩種以上受體的激動(dòng)劑是一曲坦。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物配方，其中所述曲坦選自：佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲 坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦、阿維曲坦、伊莫曲坦和依來曲坦，以及它們的藥學(xué)上可 接受的衍生物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物配方，其中所述曲坦是佐米曲坦。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物配方，其中所述5-HT1A受體的激動(dòng)劑選自：丁螺環(huán)酮、 坦度螺酮、吉吡隆、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧 莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦，以及它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物配方，其中所述5-HT1A受體的激動(dòng)劑是丁螺環(huán)酮。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方是固體劑型，例如片劑。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方在分隔的空間或?qū)又邪?含基質(zhì)組分a.和組分b.，基質(zhì)組分a.為5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以 上受體的激動(dòng)劑提供延長釋放，而組分b.為5-HT1A受體的激動(dòng)劑提供即時(shí)釋放。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方包含： a. 為5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑提供延長釋放 的內(nèi)核基質(zhì)，以及 b. 為5-HT1A受體的激動(dòng)劑提供即時(shí)釋放的外部包衣。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方是雙層片劑，其包含： a. 為5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑提供延長釋放 的一層，以及 b. 為5-HT1A受體的激動(dòng)劑提供即時(shí)釋放的另一層， 其中每層存在于同一片劑內(nèi)。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述組分a.和b.的每一種在膠 囊中一起提供，其中所述膠囊包含組分a.和b.作為單獨(dú)的顆?；蛲枇?。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中每種所述基質(zhì)組分a.和基質(zhì)組 分b.包含一種或多種賦形劑。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述基質(zhì)組分a.包含一種或多 種賦形劑，例如一種或多種控制釋放的賦形劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12-13所述的藥物配方，其中所述基質(zhì)組分a.包含賦形劑羥丙基甲 基纖維素（HPMC)和/或微晶纖維素（MCC)。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物配方，其中所述HPMC賦形劑是Methocel E4M和/或 Methocel K100。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14-15中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述HPMC賦形劑以20-50%， 例如20-25%，例如25-30%，例如30-35%，例如35-40%，例如40-45%，例如45-50%的量 存在。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述MCC賦形劑是Avicel PH101。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述MCC賦形劑以50-80%， 例如60-70 %的量存在。
19. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述基質(zhì)組分a.還包含滑石 粉。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的藥物配方，其中所述滑石粉以1-10%，例如大約5%的量存在。
21. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述基質(zhì)組分a.壓成50-70N的 硬度。
22. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述基質(zhì)組分a.在12小時(shí)后提 供5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑的至少80%的釋放。
23. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方包含所述5-HT1B、 5-HT1D和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑，其量為0. l-10mg，例如0. 5-5mg， 例如大約lmg。
24. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述基質(zhì)組分a.由一種或以上 的HPMC、一種或以上的MCC、滑石粉和5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種以上 受體的激動(dòng)劑構(gòu)成。
25. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述基質(zhì)組分a.包含或基本由 以下構(gòu)成： &.10-50%，例如 20-40%的即]\?：，例如]^七11〇〇61￡4]\1和/或116七11〇〇611(100 b. 40-80%，例如 55-75% 的 MCC，例如 Avicel PH 101 c. 1-10%，例如2-8 %的滑石粉 h. 0. 1-5%，例如0.玨^^的玨-^^比^-^^比和玨-^^卟受體中的兩種或兩種以上受體的 激動(dòng)劑，優(yōu)選選自以下的曲坦：佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲 坦和依來曲坦。
26. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方包含所述5-HT1A受體 的激動(dòng)劑，其量為l_20mg，例如5-15mg，例如大約10mg。
27. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述組分b.包含賦形劑。
28. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述組分b.包含成膜賦形劑。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27-28中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述組分b.賦形劑是羥丙基 甲基纖維素（HPMC)。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物配方，其中所述HPMC是Pharmacoat 603。
31. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述組分b.包含至少一種HPMC 以及5-HT1A受體的激動(dòng)劑，或由其構(gòu)成。
32. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述組分b.包含或由以下構(gòu) 成： a. 25-40% 的 HPMC，例如 Pharmacoat 603 b. 60-75%的5-HT1A受體的激動(dòng)劑，優(yōu)選選自：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、吉吡隆、阿奈螺 酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧莫佐坦、氟辛克生、氟班色 林和沙立佐坦。
33. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中由基質(zhì)組分a.和b.構(gòu)成的配方 包含或基本由以下構(gòu)成： &.20-40%即]\?：，例如]^七11〇。61￡4]\1和/或116七11〇。611(100 b. 50-70% MCC，例如 Avicel PH 101 c. 1-10 %滑石粉 d. 0. 1-10%的曲坦，所述曲坦選自：佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、阿莫曲 坦、夫羅曲坦和依來曲坦， e. 1-20%的5-HT1A受體的激動(dòng)劑，所述激動(dòng)劑選自：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、吉吡隆、阿 奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌羅匹隆、貝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦、奧莫佐坦、氟辛克生、氟 班色林和沙立佐坦， f. 0? 1-10% HPMC，例如 Pharmacoat 603 其中成分a.，b.，c.和d.包含在基質(zhì)組分a.中，成分e.和f.包含在組分b.中。
34. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方包含一種或多種其它 活性成分。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物配方，其中所述其它活性成分選自：多巴胺；多巴胺 前藥例如L-D0PA或左旋多巴；羧化酶抑制劑如卡比多巴或芐絲肼；多巴胺受體激動(dòng)劑如溴 隱亭，培高利特，普拉克索，羅匹尼羅，吡貝地爾，卡麥角林，阿樸嗎啡，麥角乙脲；NMDA拮抗 劑例如金剛燒胺（amatidine);兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶；C0MT抑制劑如托卡朋和恩他卡朋； MA0-B抑制劑如司來吉蘭和雷沙吉蘭；五羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；k阿片受體激動(dòng)劑如TRK-820 ; GABA調(diào)節(jié)劑；神經(jīng)元鉀離子通道調(diào)節(jié)劑，如氟吡汀和瑞替加濱；以及谷氨酸鹽受體調(diào)節(jié)劑。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物配方，其中所述其它活性成分是多巴胺前藥例如 L-D0PA。
37. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方用于口服。
38. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方用于治療運(yùn)動(dòng)障礙。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥物配方，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙選自：帕金森病、與帕金森 病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，如運(yùn)動(dòng)遲緩，運(yùn)動(dòng)不能和異動(dòng)癥，L-D0PA引起的異動(dòng)癥，遲發(fā)性異動(dòng) 癥，共濟(jì)失調(diào)，靜坐不能，肌張力障礙，特發(fā)性震顫，亨廷頓氏病，肌陣攣，Rett綜合癥，抽動(dòng) 穢語綜合征，威爾遜氏病，異動(dòng)癥，舞蹈病，馬查多-約瑟夫病，不寧腿綜合癥，痙攣性斜頸， geniospasm或相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，與藥物使用相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，所述藥物例如神經(jīng)安定藥，抗 精神病藥，抗抑郁藥和止吐藥，與特發(fā)性疾病，遺傳功能障礙，感染或引起基底神經(jīng)節(jié)功能 異常和/或?qū)е峦挥|多巴胺水平改變的其他病癥以及停用藥物相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
40. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述5-HTlB、5-HTlD和 5-HT1F受體中的兩種或兩種以上受體的激動(dòng)劑的給藥劑量為0. 001-10mg/kg體重，例如 0? 001_5mg/kg 體重，例如 0? 01-lmg/kg 體重。
41. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述5-HT1A激動(dòng)劑的給藥劑量 為 0? 01-10mg/kg 體重，例如 0? 01-5mg/kg 體重，例如 0? 1-lmg/kg 體重。
42. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方每天給藥一次。
43. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方與獨(dú)立的多巴胺前藥 例如L-D0PA相繼或同時(shí)組合給藥。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物配方，其中所述藥物配方在給予多巴胺前藥例如 L-D0PA之前或同時(shí)給藥。
45. 根據(jù)權(quán)利要求43和44任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述獨(dú)立的多巴胺前藥例如 L-D0PA與芐絲肼組合給藥。
46. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中只要存在運(yùn)動(dòng)障礙或發(fā)生運(yùn)動(dòng) 障礙的風(fēng)險(xiǎn)提高時(shí)均給予所述配方。
47. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物配方，其中所述配方通過以下制造： 1) 通過混合（MCC和HPMC)和（HPMC和5-HTlB、5-HTlD和5-HT1F受體中的兩種或兩種 以上受體的激動(dòng)劑，例如佐米曲坦）制備顆粒， 2) 將步驟1)的顆粒與滑石粉共混， 3) 將步驟2)的滑石粉顆粒壓成基質(zhì)片劑， 4) 用（HPMC和5-HT1A受體的激動(dòng)劑例如丁螺環(huán)酮）的溶液涂覆步驟3)的基質(zhì)片劑， 以及 5) 干燥步驟4)中的經(jīng)涂覆的基質(zhì)片劑。
【文檔編號】A61K31/422GK104411301SQ201380031301
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月18日
【發(fā)明者】J·B·漢森, M·S·湯姆森, J·D·米克爾森, P·G·尼爾森, M·克瑞爾加德 申請人:康特拉醫(yī)藥公司